CN102285911B

CN102285911B - 非洛地平的制备方法

Info

Publication number: CN102285911B
Application number: CN201110193403.9A
Authority: CN
Inventors: 邓莉平; 王玮; 付陈平
Original assignee: University of Shaoxing
Current assignee: University of Shaoxing
Priority date: 2011-07-12
Filing date: 2011-07-12
Publication date: 2015-06-17
Anticipated expiration: 2031-07-12
Also published as: CN102285911A

Abstract

本发明公开了一种非洛地平的制备方法，属于非洛地平合成技术领域，其特征在于：以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，经过Knoevenagel反应缩合得到2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯经过Michael反应环合得到非洛地平。本发明具有制备路线简短可靠，制备周期短，操作简便、安全性高，环境污染小，药物的毒性残留低，后处理工艺高效的优点。

Description

非洛地平的制备方法

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种非洛地平的制备方法。

背景技术：

非洛地平，化学名：2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，CAS：[72509-76-3]，化学结构式如下：

非洛地平是一种1,4-二氢吡啶类降压药物中的代表性药物。在所有类别的抗高血压药物中，二氢吡啶类钙拮抗剂疗效最显著。作为二氢吡啶类抗高血压药物重要代表的非洛地平不仅降压效果明显，且不良反应少，是一理想抗高血压药物。

目前共有4种非洛地平的制备方法见国内外诸文献报道。

1：World Pharmacy,1996,17(6)中报道用2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯制得苄叉，苄叉和3-氨基巴豆酸(2-氰基乙基)酯成环，之后氰基乙基酯发生水解成羧基，最后羧基再甲基化得到非洛地平，总收率20%； 2：美国专利US4264611以大量浓硫酸为催化剂,2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯为原料，采用“一锅煮”的方式得到非洛地平，总收率40%； 3：欧洲专利EP007293中用2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯经Knoevenagel-Michael缩合反应制备苄叉，苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯经过Michael反应环合得到非洛地平，总收率50%； 4：国内陈芬儿等对EP007293进行改进，用无水氯化锌经Knoevenagel-Doebner缩合制得苄叉，用阳离子树脂催化生成非洛地平的环合Michael反应，总收率76.5%。

以上的这些制备方法中，World Pharmacy方法合成路线繁琐，制备周期长，总收率低；US4264611中采用大量浓硫酸做催化剂造成严重酸污染，没有中间体提纯步骤，导致终产品中杂质非常高，难于精制；EP007293中采用苯做分水剂，苯作为一类溶剂对药品有毒性残留隐患，对操作者有危害，同时在药品残留中是严格禁止的；陈芬儿等的方法所选试剂无水氯化锌极易吸收水，对操作要求较高，且反应后形成大量无机盐废渣无法有效循环利用。

有基于此，申请人作出本发明。

发明内容：

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种制备路线简短可靠，制备周期短，操作简便、安全性高，环境污染小，药物的毒性残留低，后处理工艺高效的非洛地平的制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下，一种非洛地平的制备方法，以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，经过Knoevenagel缩合得到2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯（以下简称苄叉），苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯经过Michael反应环合得到非洛地平。

进一步地：

本发明的一种非洛地平的制备方法，包括以下步骤：

第一步、以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料，溶于分水剂，在中性催化剂催化下，加热回流分水，水洗干燥，制备得苄叉粗品；

第二步、苄叉的结晶纯化：将步骤二制备的苄叉粗品在醇溶剂中低温结晶，真空干燥后得苄叉精品；

第三步、将纯化后的苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯在醇溶剂中加热发生环合反应，冷却后加稀酸析出，水洗得非洛地平粗品；

第四步、将非洛地平粗品经重结晶，真空干燥后得非洛地平成品。

更进一步的设置在于：

所述的第一步中：

2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯投料摩尔比为1:1.2～1.8

所述的第一步中：

回流温度可为55～65℃，回流时间为10～15小时。

所述的第一步中：

分水剂优选甲基叔丁基醚或甲基环己烷

所述的第一步中：

中性催化剂优选吡啶-冰醋酸盐

所述的第一步中：

水洗至中性条件，干燥剂为无水硫酸钠或无水氯化钙。

所述的第二步中：

醇溶剂优选异丙醇或叔丁醇

所述的第二步中：

优选0～10℃温度下搅拌析出苄叉晶体

所述的第二步中：

真空干燥条件：干燥温度为50～60℃，干燥时间为5～8小时。

所述的第三步中：

纯化后的苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯的投料摩尔比为1:1～1.5

所述的第三步中：

醇溶剂优选甲醇或无水乙醇

所述的第三步中：

加热环合过程采用水浴升温至40～50℃，搅拌反应3～5个小时

所述的第三步中：

稀酸优选稀盐酸、稀硫酸，优选0～10℃搅拌下析出

所述的第四步中：

非洛地平粗品重结晶中采用溶剂为95%的乙醇，活性炭为吸附剂。

所述的第四步中：

非洛地平成品真空干燥条件：干燥温度为80～85℃，干燥时间为8～12小时。

本发明涉及的合成路线如下式所示：

式中：通式I为非洛地平，通式II为2,3-二氯苯甲醛，通式III为乙酰乙酸甲酯，通式IV为2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯（苄叉），通式V为3-氨基巴豆酸乙酯。

本发明的有益效果如下：

1、本发明制备方法使用的起始原料是目前市场上已经工业化成熟的化工医药中间体，价廉易得，制备路线步骤简短有效，制备周期短，易操作。

2、选用环保型试剂，采用甲基叔丁基醚、甲基环己烷作分水剂，采用吡啶-冰醋酸为中性催化剂。解决了原有技术药物毒性残留过高问题，同时也大大降低了对环境的污染。后处理工艺有效去除了杂质，提高了药物含量。

以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。

附图说明：

图1为本发明实施例制备的非洛地平的红外谱图；

图2为本发明实施例制备的非洛地平的紫外谱图；

图3为本发明实施例制备的非洛地平的氢谱图；

图4为本发明实施例制备的非洛地平的碳谱图。

具体实施方式：

以下结合实施例对本发明做进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。

实施例1：2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备。

在500ml反应瓶中加入甲基叔丁基醚108ml，室温搅拌条件下依次加入20g（0.11mol）2,3-二氯苯甲醛（通式II），0.65g哌啶，0.5g冰乙酸，20g（0.17mol）乙酰乙酸甲酯（通式III）。升温加热至60～62℃回流，开始分水。从回流开始计时反应10小时后停止加热，冷却至室温。水洗至PH为7，无水硫酸钠干燥后将滤液减压蒸出甲基叔丁基醚（回收），残留物降至室温后加异丙醇25ml搅拌，于0℃冰水浴中搅拌充分析出。过滤，滤饼用少量异丙醇漂洗后真空干燥得淡黄色固体物质苄叉（通式IV）27.2g (0.10mol)，收率90.6%。

实施例2：2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备。

在500ml反应瓶中加入甲基叔丁基醚108ml，室温搅拌条件下依次加入25g（0.14mol）2,3-二氯苯甲醛（通式II），0.65g哌啶，0.5g冰乙酸，20g（0.17mol）乙酰乙酸甲酯（通式III）。升温加热至60～62℃回流，开始分水。从回流开始计时反应10小时后停止加热，冷却至室温。水洗至PH为6，无水氯化钙干燥后将滤液减压蒸出甲基叔丁基醚（回收），残留物降至室温后加异丙醇32ml搅拌，于5℃冰水浴中搅拌充分析出。过滤，滤饼用少量异丙醇漂洗后真空干燥得淡黄色固体物质苄叉（通式IV）33.2g (0.12mol)，收率86.9%。

实施例3：2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备。

在500ml反应瓶中加入甲基环己烷117ml，室温搅拌条件下依次加入20g（0.11mol）2,3-二氯苯甲醛（通式II），0.65g哌啶，0.5g冰乙酸，25g（0.22mol）乙酰乙酸甲酯（通式III）。升温加热至105～107℃回流，开始分水。从回流开始计时反应15小时后停止加热，冷却至室温。水洗至PH为6，无水硫酸钠干燥后将滤液减压蒸出甲基环己烷（回收），残留物降至室温后加异丙醇25ml搅拌，于2℃冰水浴中搅拌充分析出。过滤，滤饼用少量异丙醇漂洗后真空干燥得淡黄色固体物质苄叉（通式IV）25.4g (0.09mol)，收率84.6%。

实施例4：2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯的制备。

在100ml反应瓶中加30ml无水乙醇，搅拌下加入20g（0.07mol）苄叉（通式IV），升温至44～46℃，加入12g（0.09mol）3-氨基巴豆酸乙酯（通式V），恒温搅拌5小时，冷却至室温, 加稀盐酸12g, 于0℃冰水浴中搅拌充分析出。过滤后将滤饼水洗干燥。取100ml的反应瓶，依次投入95%乙醇40ml，滤饼，升温重结晶后于0℃冰水浴中搅拌充分析出，过滤，真空干燥得淡黄色结晶性粉末非洛地平（通式I）22.3g（0.06mol），含量98.9%, 收率83.0%。

实施例5：2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯的制备。

在100ml反应瓶中加35ml无水乙醇，搅拌下加入25g（0.09mol）苄叉（通式IV），升温至40～42℃，加入13g（0.10mol）3-氨基巴豆酸乙酯（通式V），恒温搅拌3小时，冷却至室温, 加稀盐酸13g, 于5℃冰水浴中搅拌充分析出。过滤后将滤饼水洗干燥。取100ml的反应瓶，依次投入95%乙醇65ml，滤饼，升温重结晶后于5℃冰水浴中搅拌充分析出，过滤，真空干燥得淡黄色结晶性粉末非洛地平（通式I）27.5g（0.07mol），含量98.8%, 收率79.6%。

实施例6：2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯的制备。

在:100ml反应瓶中加35ml无水乙醇，搅拌下加入25g（0.09mol）苄叉（通式IV），升温至48～50℃，加入12g（0.09mol）3-氨基巴豆酸乙酯（通式V），恒温搅拌6小时，冷却至室温, 加稀盐酸12g, 于2℃冰水浴中搅拌充分析出。过滤后将滤饼水洗干燥。取100ml的反应瓶，依次投入95%乙醇50ml，滤饼，升温重结晶反应后于2℃冰水浴中搅拌充分析出，过滤，真空干燥得淡黄色结晶性粉末非洛地平（通式I）26.8g（0.07mol），含量98.6%, 收率77.5%。

产品检测：

将上述制备的2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯（非洛地平）成品，分别进行红外光谱、紫外光谱、氢谱、碳谱分析，如图1-图4所示。

Claims

1.一种非洛地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)：2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备；

在500ml反应瓶中加入甲基叔丁基醚108ml，室温搅拌条件下依次加入20g即0.11mol2，3-二氯苯甲醛，0.65g哌啶，0.5g冰乙酸，20g乙酰乙酸甲酯；升温加热至60～62℃回流，开始分水；从回流开始计时反应10小时后停止加热，冷却至室温；水洗至pH为7，无水硫酸钠干燥后将滤液减压蒸出甲基叔丁基醚，残留物降至室温后加异丙醇25ml搅拌，于0℃冰水浴中搅拌充分析出；过滤，滤饼用少量异丙醇漂洗后真空干燥得淡黄色固体物质苄叉27.2g即0.10mol，收率90.6％；

(2)：2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯的制备；

在100ml反应瓶中加30ml无水乙醇，搅拌下加入20g即0.07mol苄叉，升温至44～46℃，加入12g即0.09mol3-氨基巴豆酸乙酯，恒温搅拌5小时，冷却至室温，加稀盐酸12g，于0℃冰水浴中搅拌充分析出；过滤后将滤饼水洗干燥；取100ml的反应瓶，依次投入95％乙醇40ml，滤饼，升温重结晶后于0℃冰水浴中搅拌充分析出，过滤，真空干燥得淡黄色结晶性粉末非洛地平22.3g即0.06mol，含量98.9％，收率83.0％。

2.一种非洛地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)：2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备；

在100ml反应瓶中加35ml无水乙醇，搅拌下加入25g即0.09mol苄叉，升温至40～42℃，加入13g即0.10mol3-氨基巴豆酸乙酯，恒温搅拌3小时，冷却至室温，加稀盐酸13g，于5℃冰水浴中搅拌充分析出；过滤后将滤饼水洗干燥；取100ml的反应瓶，依次投入95％乙醇65ml，滤饼，升温重结晶后于5℃冰水浴中搅拌充分析出，过滤，真空干燥得淡黄色结晶性粉末非洛地平27.5g即0.07mol，含量98.8％，收率79.6％。

3.一种非洛地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)：2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备；

在100ml反应瓶中加35ml无水乙醇，搅拌下加入25g即0.09mol苄叉，升温至48～50℃，加入12g即0.09mol3-氨基巴豆酸乙酯，恒温搅拌6小时，冷却至室温，加稀盐酸12g，于2℃冰水浴中搅拌充分析出；过滤后将滤饼水洗干燥；取100ml的反应瓶，依次投入95％乙醇50ml，滤饼，升温重结晶反应后于2℃冰水浴中搅拌充分析出，过滤，真空干燥得淡黄色结晶性粉末非洛地平26.8g即0.07mol，含量98.6％，收率77.5％。