CN102284059A - 一种光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种光敏剂及其制备方法和应用，所述光敏剂是由酞菁锌配合物组成的脂质体制剂。该脂质体制剂可以在水溶液中均匀分散且较长时间稳定存在，因而可以方便的作为注射药物使用，且具有较高的靶向性，能更好的发挥药效。同时，该制剂对各类细菌具有广泛的灭杀和抑制作用，对各种癌细胞具有很强的杀伤作用，形态均一，包封率高，渗透率低，符合药典对脂质体制剂的各项要求。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药领域，更具体涉及由酞菁锌配合物组成的光敏剂。
背景技术
脂质体是由类脂分子层形成的，内部为水相的闭合囊泡，粒径从几十纳米到几十微米。脂质体具有类似细胞结构，有生物膜的特性和功能，它可以包裹水溶性和脂溶性药物，水溶性药物包裹于内部水相中，脂溶性药物***于脂质双分子层，脂质体作为药物载体可以控制药物的释放，提高药物的靶向性，降低药物毒副作用、提高生物利用度、并具有长效缓释作用。1998年第一个脂质体制剂，即含益康唑的脂质体凝胶“Pevary Lipogel”在瑞士CILAG制药公司注册，并在瑞士、意大利、比利时和挪威等国上市销售，脂质体与生物膜亲和力强，能提高药物的粘膜透过性，如将青霉素脂质体制成眼用制剂时，局部透过角膜的能力是单纯药物的4倍，实验证明，只用原剂量的1/10即可具有角膜透过能力。此外，还有研究表明，脂质体能与细菌膜融合，直接使药物进入细胞浆，从而显著增加药物的抗菌能力。某些特殊的细胞如绿脓假单胞菌能产生磷脂酶，促使脂质体在细菌的感染部位释放高浓度药物。近年来脂质体局部给药的研究开展广泛，脂质体对创伤或病变皮肤、粘膜起治疗和保护作用，既有利于药物与患处接触，在局部发挥药效，又可避免因全身吸收而产生的不良反应。
α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌（简称：F7）已获得中国专利，专利号为200810070879.1，结构如图1所示。
F7表现出很高的光动力活性，其对胃癌BGC-823细胞、肝癌BEL7402细胞和肝癌HepG2细胞的半致死浓度IC50(细胞死亡50％的浓度)分别为 0.02、0.024、0.08mmol/L，且F7对这几种肿瘤细胞的暗毒性很低。在光照时，其光灭活癌细胞能力很强，这是作为理想光敏剂必备的条件。F7对正常HELF细胞无论是光毒性和暗毒性都很低，而且都低于其对癌细胞相应的毒性。理想光敏剂应该对癌细胞具有高的光毒性和低的暗毒性，且对正常细胞具有较低的光毒性和暗毒性，这样才能在充分发挥光敏剂的光动力活性的同时又不损伤正常细胞，减少毒副作用。因此，以上研究结果表明F7是性能优良的光敏剂，有望开发成为光动力治疗用光敏剂。BEL7402癌细胞对F7的摄取率明显高于正常细胞。
F7的水溶性极差，几乎不溶于水。这就给给药途径带来了极大困难，特别是静脉注射给药，该缺陷大大限制了F7在抗癌方面的使用范围。
发明内容
为了克服以上问题，本发明提供了一种光敏剂及其制备方法和应用，该光敏剂是由酞菁锌配合物组成的脂质体制剂，能在水溶液中均匀分散且稳定存在，因而可以方便的作为注射药物使用。
本发明是通过如下技术方案实施的：
一种光敏剂是由酞菁锌配合物组成的脂质体制剂。
所述光敏剂的原料包括酞菁锌配合物、磷脂、亲脂性化合物、稳定剂、有机溶剂和水。
所述酞菁锌配合物的摩尔浓度为1.48-104.00mmol/L，磷脂的浓度为0.1-10g/L，磷脂与亲脂性化合物质量比为10:1-1:2，稳定剂的质量浓度为0.01%-2%，有机溶剂体积与水的体积比为1:20-10:1。
所述酞菁锌配合物选自α-（8-喹啉氧基）单取代酞菁锌、α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌、β-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌、双α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌、α-喹啉-低聚乙二醇酞菁锌和β-喹啉-低聚乙二醇酞菁锌和二-α-喹啉-低聚乙二醇酞菁锌。
所述磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂胆酰、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、卵磷脂、大豆磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、2,2-二羟甲基丙酸、磷脂酰甘油、叠氮磷酸二苯酯、饱和卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、氢化大豆卵磷脂、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。
所述的亲脂性化合物选自C12-C18直连饱和或不饱和脂肪酸、单甘脂、生育酚和胆固醇。
所述稳定剂选自甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇、泊洛沙姆、吐温、司盘和右旋糖苷。
所述有机溶剂选自THF、乙醇、***、氯仿和三氯甲烷。
所述制备方法包括以下步骤：按所述比例将磷脂，胆固醇，酞菁锌配合物和稳定剂用有机溶剂溶解后，将所得溶液注入到蒸馏水中，其有机溶剂与蒸馏水体积比为1:20-10:1，边加边搅拌，加完后在温度10-70℃条件下减压蒸发除去有机溶剂，得到单取代酞箐锌脂质体制剂，即所述的光敏剂。
该制备方法得到的脂质体的粒径为50nm-5微米。
所述应用是该光敏剂作为一种光动力治疗药物使用。
本发明的脂质体制剂的制备方法选自薄膜法、逆向蒸发法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂法、复乳法和钙融合法。但优选注入法，即本发明所述的方法。
由α-（8-喹啉氧基）单取代酞箐锌组成的脂质体，简称：W7。
本发明的优点为：
1）本发明制备的酞菁锌配合物组成的脂质体制剂是一种第三代光敏剂，因此其可以在水溶液中均匀分散且较长时间稳定存在，且具有较高的靶向性，能更好的发挥药效，因而可以方便的作为注射药物使用，更好的发挥药效。
2）本发明制备的脂质体制剂，可作为临床治疗的药物制剂，用于抗癌及杀菌的治疗。该制剂使用方便，疗效显著，安全可靠，对各类细菌具有广泛的灭杀和抑制作用，对各种癌细胞具有很强的杀伤作用。
3）本发明制备的脂质体制剂的质量安全可靠，根据中华人民共和国药典2005年版二部，对脂质体的质量进行检查。结果表明，该方法制备的脂质体平均粒径为50nm-5微米，分散系数为0.01-0.60。形态均一，包封率高，渗透率低，符合药典对脂质体制剂的各项要求。
附图说明
图1为α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌的分子结构式；
图2为α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌；
图3为β-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌；
图4为双α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌；
图5为α-喹啉-低聚乙二醇酞菁锌，其中n=2、3、4、5、6、8、9、28；
图6为β-喹啉-低聚乙二醇酞菁锌，其中n=2、3、4、5、6、8、9、28；
图7为二-α-喹啉-低聚乙二醇酞菁锌，其中n=2、3、4、5、6、8、9、28；
图8为W7的UV-Vis光谱图；
图9为W7对胃癌BGC823细胞的光毒暗毒性测试；
图10为W7对肝癌HepG2细胞的光毒暗毒性测试；
图11为W7对正常细胞HepG2细胞的光毒暗毒性。
具体实施方式
一种光敏剂的原料包括酞菁锌配合物、磷脂、亲脂性化合物、稳定剂和水。
所述酞菁锌配合物的摩尔浓度为1.48-104.00微mol/L，磷脂的浓度为0.1-10g/L，磷脂与亲脂性化合物质量比为10:1-1:2，稳定剂的质量浓度为0.01%-2%，有机溶剂体积与水的体积比为1:20-10:1。
所述磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂胆酰、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、卵磷脂、大豆磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、2,2-二羟甲基丙酸、磷脂酰甘油、叠氮磷酸二苯酯、饱和卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、氢化大豆卵磷脂、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。
所述的亲脂性化合物选自C12-C18直连饱和或不饱和脂肪酸、单甘脂、生育酚和胆固醇。
所述稳定剂选自甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇、泊洛沙姆、吐温、司盘和右旋糖苷。
所述有机溶剂选自THF、乙醇、***、氯仿和三氯甲烷。
所述制备方法包括以下步骤：按所述比例将磷脂，胆固醇，酞菁锌配合物和稳定剂用有机溶剂溶解后，将所得溶液注入到蒸馏水中，其有机溶剂与蒸馏水体积比为1:20-10:1，边加边搅拌，加完后在温度10-70℃条件下减压蒸发除去THF，得到酞菁锌配合物脂质体制剂，即所述的光敏剂。
该制备方法得到的脂质体的粒径为50nm-5微米。
所述应用是该光敏剂作为一种光动力治疗药物使用。
实施例1
一种光敏剂的原料包括α-（8-喹啉氧基）单取代酞菁锌、磷脂、亲脂性化合物、稳定剂、有机溶剂和水。
所述α-（8-喹啉氧基）单取代酞箐锌的摩尔浓度为1.48微mol/L，磷脂的浓度为0.1g/L，磷脂与亲脂性化合物质量比为10:1，稳定剂的质量浓度为0.01%，有机溶剂体积与水的体积比为1:20-10:1。
所述磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂胆酰。
所述的亲脂性化合物选自生育酚和胆固醇。
所述稳定剂选自司盘和右旋糖苷。
所述有机溶剂选自THF。
所述制备方法包括以下步骤：按所述比例将磷脂，胆固醇，α-（8-喹啉氧基）单取代酞箐锌和稳定剂用有机溶剂溶解后，将所得溶液注入到蒸馏水中，其有机溶剂与蒸馏水体积比为1:20，边加边搅拌，加完后在温度10-70℃条件下减压蒸发除去有机溶剂，得到α-（8-喹啉氧基）单取代酞箐锌脂质体制剂，即所述的第三代光敏剂。
实施例2
一种第三代光敏剂的原料包括α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌、磷脂、亲脂性化合物、稳定剂、有机溶剂和水，有机溶剂体积与水的体积比为10:1。
所述α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌的摩尔浓度为104.00微mol/L，磷脂的浓度为10g/L，磷脂与亲脂性化合物质量比为1:2，稳定剂的质量浓度为2%。
所述磷脂为磷脂酰甘油。
所述的亲脂性化合物为C12-C18直连饱和脂肪酸。
所述稳定剂为甘露醇。
所述有机溶剂选自氯仿。
所述制备方法包括以下步骤：按所述比例将磷脂，胆固醇，α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌和稳定剂用有机溶剂溶解后，将所得溶液注入到蒸馏水中，其有机溶剂与蒸馏水体积比为10:1，边加边搅拌，加完后在温度10-70℃条件下减压蒸发除去有机溶剂，得到α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌脂质体制剂，即所述的第三代光敏剂。
实施例3
一种第三代光敏剂的原料包括双α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌、磷脂、亲脂性化合物、稳定剂、有机溶剂和水，有机溶剂体积与水的体积比为1: 1。
所述双α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌的摩尔浓度为50mmol/L，磷脂的浓度为1g/L，磷脂与亲脂性化合物质量比为1:1，稳定剂的质量浓度为1%。
所述磷脂为叠氮磷酸二苯酯。
所述的亲脂性化合物为单甘脂。
所述稳定剂为聚乙二醇。
所述有机溶剂选自氯仿和三氯甲烷。
所述制备方法包括以下步骤：按所述比例将磷脂，胆固醇，双α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌和稳定剂用有机溶剂溶解后，将所得溶液注入到蒸馏水中，其有机溶剂与蒸馏水体积比为1:1，边加边搅拌，加完后在温度10-70℃条件下减压蒸发除去有机溶剂，得到双α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌脂质体制剂，即所述的第三代光敏剂。
性能测试
W7的光降解速率常数为0.0039 min-1，相同条件下F7的光降解速率常数为0.014min-1。说明W7比F7更稳定。
W7光敏化产生1O2速率常数为0.0114 min-1，相同条件下F7光敏化产生1O2速率常数为0.0035 min-1。说明W7产生1O2的能力强于F7。
W7光敏氧化酪氨酸的速率常数为0.024 min-1，相同条件下F7光敏化酪氨酸的速率常数为0.008 min-1。说明W7光敏氧化酪氨酸的能力强于F7。
由上述结果可知在光化学性质方面，相对于F7，W7表现出作为光敏药物的明显优势。
同时，由图3，图4可知，W7对胃癌BGC823细胞、肝癌HepG2细胞具有很强的杀伤作用，其IC50值都很低（分别为1.42μmol/L、1.46μmol/L）。
由图5可知，W7对正常细胞HepG2细胞的光毒性暗毒性都比较低。在较高浓度范围内W7对正常细胞HepG2细胞都几乎没有光毒性和暗毒性。
因此，W7具有很好的选择性杀伤癌细胞。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (10)
1. 一种光敏剂，其特征在于：所述光敏剂是由酞菁锌配合物组成的脂质体制剂，其粒径为50纳米-5微米。
2.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于：所述光敏剂的原料包括酞菁锌配合物、磷脂、亲脂性化合物、稳定剂、有机溶剂和水。
3. 根据权利要求1或2所述的一种光敏剂，其特征在于：所述酞菁锌配合物的摩尔浓度为1.48-104.00微mol/L，磷脂的浓度为0.1-10g/L，磷脂与亲脂性化合物质量比为10:1-1:2，稳定剂的质量浓度为0.01%-2%，有机溶剂体积与水的体积比为1:20-10:1。
4. 根据权利要求2所述的光敏剂，其特征在于：所述酞菁锌配合物选自α-（8-喹啉氧基）单取代酞菁锌、α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌、β-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌、双α-(8-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3，6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌、α-喹啉-低聚乙二醇酞菁锌和β-喹啉-低聚乙二醇酞菁锌和二-α-喹啉-低聚乙二醇酞菁锌。
5.根据权利要求2所述的一种光敏剂，其特征在于：所述磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂胆酰、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、卵磷脂、大豆磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、2,2-二羟甲基丙酸、磷脂酰甘油、叠氮磷酸二苯酯、饱和卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、氢化大豆卵磷脂、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。
6.根据权利要求2所述的一种光敏剂，其特征在于：所述的亲脂性化合物选自C12-C18直连饱和或不饱和脂肪酸、单甘脂、生育酚和胆固醇。
7. 根据权利要求2所述的一种光敏剂，其特征在于：所述稳定剂选自甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇、泊洛沙姆、吐温、司盘和右旋糖苷。
8. 根据权利要求2所述的一种光敏剂，其特征在于：所述有机溶剂选自THF、乙醇、***、氯仿和三氯甲烷。
9.一种如权利要求1或3所述的光敏剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：按所述比例将磷脂，胆固醇，酞菁锌配合物和稳定剂用有机溶剂溶解后，将所得溶液注入到蒸馏水中，其有机溶剂与蒸馏水体积比为1:20-10:1，边加边搅拌，加完后在温度10-70℃条件下减压蒸发除去有机溶剂，得到所述的光敏剂。
10.一种如权利要求1所述的光敏剂或如权利要求9所述的制备方法制备的光敏剂的应用，其特征在于：所述应用是该光敏剂作为一种光动力治疗药物使用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20111221 |