CN102283891A

CN102283891A - 一种经鼻通过嗅觉通路加快麻醉后醒脑复苏、改善大脑认知功能的药物

Info

Publication number: CN102283891A
Application number: CN2011101158470A
Authority: CN
Inventors: 李光武; 陈东晨; 方文恒; 徐金勇; 吴永虎; 郑俊峰; 柳小平; 汤文; 王广强
Original assignee: Anhui Fengle Perfume Co Ltd
Current assignee: Anhui Fengle Perfume Co Ltd
Priority date: 2011-05-06
Filing date: 2011-05-06
Publication date: 2011-12-21

Abstract

本发明公开了一种经鼻通过嗅觉通路加快麻醉后醒脑复苏、改善认知的药物，其中含有薄荷精油及其药理活性成分：薄荷醇、薄荷酮、乙酸薄荷酯等异构体及其任意混合物，其中还可以添加其它的天然香料及原生植物精油如柠檬精油、迷迭精油、丁香精油及橙花精油等。本发明药物、芳香气味物质或植物精油经鼻或口腔刺激嗅觉神经，经嗅觉通路达到调控大脑嗅觉中枢及进而影响次级嗅觉中枢，从而达到醒脑提神、改善脑认识功能及改善脑功能；更为重要的这些天然芳香物质或精油，直接调控本能性的嗅觉神经，通过特异性嗅觉受体发挥调控作用，无任何副作用。

Description

一种经鼻通过嗅觉通路加快麻醉后醒脑复苏、改善大脑认知功能的药物

技术领域

本发明属于医药保健与芳香疗法、精油功效领域，具体涉及一种经鼻通过嗅觉通路加快麻醉后醒脑复苏、改善大脑认知功能的药物。

背景技术

麻醉是一项高风险技术，麻醉安全问题始终是麻醉科的头等大事，麻醉期间的意外和并发症甚多，如心跳骤停、心律失常、急性肺水肿、急性呼吸衰竭等。因此如何在麻醉结束后尽早苏醒是一个医学难题。

麻醉后复苏迟缓与药物过量或残余作用如因肝、肾功能障碍，药物不能正常降解和***，使药物在体内蓄积；或因对***高度敏感，或对药物耐受性差均可导致相对过量而致苏醒延迟。再有，麻醉性镇痛药、吸入***、抗胆碱药、氟哌啶、肌松药和止吐药等都能在体内有一定时间的残余作用，这些都影响术后复苏。麻醉性镇痛药致唤醒失败的特点是呼吸深慢和针尖样瞳孔；挥发性***引起的表现为呼吸浅快，但绝无瞳孔缩小征象；异氟醚引起的表现为自然睡眠模式被打乱；肌松药引起的表现为肌肉麻痹外、肌肉神经电刺激反应消失；氟哌啶引起的表现为迷糊、嗜睡。在***物的选择上应该考虑药物的药理学特性、相互作用和手术时间，否则可导致术后苏醒延迟。多数***能够引起血流动力学变化，如心输出量减少，血压降低，再加上术中失血和体液失衡都可能诱发低血压，从而机体氧的供应失衡，出现苏醒延迟，尤其是老龄对低氧耐受力更差，这是苏醒延迟的常见原因。低温麻醉可使药物在体内的排除速度降低，***代谢缓慢和体内蓄积增加，***物残余作用时间延长，从而导致麻醉结束后苏醒恢复延迟。

临床使用许多复苏药物存在着严重的副作用

氨基吡啶和新斯的明拮抗；龙朋和静松灵及其复方制剂麻醉所致苏醒延迟，则可用其特异性拮抗剂盐酸苯噁唑拮抗；麻醉性镇痛药(双氢埃托菲、芬太尼及其衍生物等)所致，可用纳络酮拮抗；巴比妥类药物则可用美解眠或***拮抗；苯二氮卓类药物可用氟马西尼拮抗，但要注意排除其他并存的原因，否则盲目处理是危险的。

肌松恢复延迟，呼吸衰竭，代谢失调，低血糖，严重高血糖，电解质紊乱，酸中毒，体温异常，代谢性脑病，脑缺氧，气道梗阻，过敏反应，神经源性：中枢神经***损伤如脑损伤、脑血管意外、脑肿瘤等，中枢交感神经兴奋，使外周血管收缩(间质负压增高)，肺复张性，迅速大量排除胸腔积液或气胸，败血症，心源性因素：二尖瓣狭窄及闭锁不全，左心室功能下降如心肌缺血或梗死，心律失常，急性心力衰竭等，返流误吸，多脏器功能衰竭。

发明内容

为了解决现有技术药物的不足本发明提供了一种经鼻通过嗅觉通路加快麻醉后醒脑复苏、改善认知的药物。

为了实现上述目的本发明采用如下技术方案：

经鼻通过嗅觉通路加快麻醉后醒脑复苏、改善认知的药物，其特征在于所述的药物中由薄荷精油及其下列药理活性成分：薄荷醇、薄荷酮、乙酸薄荷酯等及其异构体及其任意混合物。

所述的药物，其特征在于其中还含有牛黄，苏合香，冰片，麝香中的一种或多种有效成份。

所述的药物，其特征在于其中还含有下列一种或多种药理活性成分：八角茴香，樟木香，薄荷原香，留兰香，薄荷脑，薄荷素香，罗勒香，甜罗勒，白兰，熏衣草，罗勒，柠檬香，莱姆，洋甘菊，柠檬香茅，岩兰草，马郁兰，白千层，香蜂草，豆蔻，野鼠尾草，丁香花蕾香，乳香，广霍香，天竺葵，迷迭香，香紫苏，依兰，檀香，安息香，月桂，乳香，香柏木，留兰香，小茴香，香兰素/乙基香兰素，柠檬，桉叶香，冬青香，桉叶香，麝香草酚，桂皮香，甲/乙基麦芽酚，甲基环戊烯醇酮，桂花，紫苏葶，麝香，留兰香，天然苯甲醛，对羟基苯甲醛，甲/乙基香兰素，茉莉，夜来香，白玉兰，玫瑰，薰衣草，土金香；前述物质提取物的盐、衍生物、异构体、光学异构体。

所述的药物，其特征在于所述的药物中还含有下列渗透促进剂中的一种或多种：①合成的表面活性剂：聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠；②胆酸衍生物：牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠；③烷基取代的β-环糊精类；④环形肽类：杆菌肽；⑤其他：乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸。

所述的药物，其特征在于所述的药物剂型为滴鼻剂、粉末剂、微球制剂、脂质体剂、孔剂、膜剂、凝胶剂、喷雾剂、软膏剂，由药理活性成分与相应的常规制药辅料组成。

所述的药物，其特征在于所述的药理活性成分采用超微粉碎后的细粉或纳米细粉。

本发明的有益效果：

本发明药物、芳香气味物质或植物精油经鼻及口腔刺激嗅觉神经，达到调控大脑嗅觉中枢及进而影响次级嗅觉中枢，从而达到改善脑功能，解除抑郁症状态，降低***率；可制成原生植物精油通过香薰、吸嗅、沐浴、按摩、涂抹、按敷等方法使用，亦可制作成空气清新剂、环境消毒剂、鼻通等；更为重要的这些天然芳香物质或精油，直接调控本能性的嗅觉神经，通过特异性嗅觉受体发挥调控作用，无任何副作用。

附图说明

图1吸入不同精油和洁净空气的装置示意图。

图2显示三种不同的精油对戊巴比妥钠诱导睡眠时间(LORRTime)的影响。

图3显示几种不同浓度的薰衣草精油对戊巴比妥钠诱导大鼠睡眠时间(LORR Time)的影响。

图4(a)显示薄荷精油对丙泊酚诱导大鼠睡眠时间(LORR Time)的影响。

(b)使用了另一种全麻药***，薄荷精油对***诱导大鼠睡眠时间(LORR Time)的变化。

具体实施方式

芳香精油对全麻动物的促醒效应的实验研究

材料和方法

1、动物及药品

本研究使用雄性3-4月龄Sprague Dawley(SD)大鼠(250-320g)，购买自安徽省省动物中心。分笼动物(6个每笼)至少有一周时间适应于温度(22-25℃)和湿度恒定的通风室当中，自由获取食物和水。通风室12小时昼夜循环，交替时间为早上7点。所有的实验使动物受到的伤害减至最小，且整个实验当中在保证有效实验情况下减少动物使用数量。戊巴比妥钠购自Sigma-Aldrich，并溶解于无菌生理盐水(0.9％NaCl，w/v)，丙泊酚乳剂，***获赠于安徽医科大学第一附属医院麻醉科。薄荷精油，迷迭香精油，薰衣草精油均来源于商业公司。

2、吸入器械

实验中使用三种不同的精油：薄荷精油，迷迭香精油，薰衣草精油。按照以前的实验方法，大鼠吸入芳香物质的设备包括：一个空气压缩机，流量计，一个带盖的聚碳酸酯容器(直径35cm，高度50cm)，恒温加热器(60℃)，流量计。使用硅胶管将上述设备按以上顺序连接起来。空气压缩机产生的洁净的空气通过流量计将空气流速控制在0.3L/min(如图1所示)。每次实验仅使用一只老鼠。图1吸入不同精油和洁净空气的装置示意图。(a)空气压缩泵压缩产生洁净的空气；(b)两个气体流量计，分别进气口之前和出气口之后，控制气体流量恒定在0.3l/min。(c)带盖的聚碳酸酯容器(直径35cm，高度50cm)，内有一个带孔的塑料隔板。(d)恒温加热器加入等量的双蒸水(水温60℃)，后加入精油并混匀。(e)硅胶管将上述设备连接起来。

3、翻正反射消失的评定

精油影响大鼠腹腔注射全麻药诱导的睡眠时间的变化，通过翻正反射消失(LORR)来评定。翻正反射消失定义为当动物以背部或侧面放置在一个相对温暖的环境中时，动物不能自己翻过来。三种精油通过恒温加热器挥发，相比于纯空气对照，观察腹腔注射戊巴比妥钠(30mg/kg)诱导睡眠时间的变化。睡眠时间变化定名为LORR time，即腹腔注射戊巴比妥钠之后第一次出现翻正反射消失至再次出现翻正反射的时间。

4、统计方法

数据采用单因素方差分析和Bonferonni检验，以均值±标准误(s.e.m)的形式表示。P＜0.05有统计学意义。

1、薄荷精油吸入减少了戊巴比妥钠引起的睡眠时间

大鼠在翻正反射消失期间放置于聚碳酸酯容器中分别吸入薄荷精油、迷迭香精油、薰衣草精油，以及洁净空气。恒温加热器内有等量的双蒸水，保证在大鼠翻正反射消失期间水不会完全蒸发。双蒸水内加入50ul三种精油，使用洁净注射器抽吸混匀，而洁净空气组仅有等量双蒸水。大鼠在全麻之前，吸入器械通气数分钟，以保证容器内气体均匀，流速恒定。随后，大鼠腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg。图2显示，在恒温加热器内分别加入50ul薄荷精油、薰衣草精油、迷迭香精油，戊巴比妥钠(PTB)麻醉大鼠分别吸入上述挥发性气味，相对于吸入洁净空气组(PTB，n＝12)，仅吸入薄荷精油组(PTB+PM，n＝11)戊巴比妥钠诱导的睡眠时间(LORR time)有明显的减少(P＜0.01)。而吸入挥发性薰衣草组(PTB+LA，n＝6)和迷迭香组(PTB+RM，n＝6)的大鼠戊巴比妥钠诱导的睡眠时间则无明显的变化(P＞0.05)。从而表明薄荷精油影响大鼠戊巴比妥钠诱导的睡眠时间，起到明显减少LORR time的作用。薄荷精油减少LORR time与先前的薄荷精油主要组分薄荷醇影响蝌蚪的翻正反射的研究相一致。

图2显示三种不同的精油对戊巴比妥钠诱导睡眠时间(LORR Time)的影响。大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(PTB)，吸入挥发性薄荷精油组PTB+PM比较对照组PTB的大鼠睡眠时间有明显的减少(p＜0.01)，而吸入挥发性的薰衣草精油PTB+LA和迷迭香精油PTB+RM相比于对照组PTB则无显著的差异(p＞0.05)。

恒温加热器中分别加入5ul、10ul、25ul、50ul薰衣草精油对应PTB+LA1、PTB+LA2、PTB+LA3、PTB+LA4组相比于仅加入双蒸水组PTB的戊巴比妥钠诱导的大鼠睡眠时间，仅PTB+LA2组比较对照组PTB有显著的减少(P＜0.01)，而其它三组则无显著的变化(P＞0.05)。

1、不同浓度的薰衣草精油吸入对戊巴比妥钠引起的睡眠时间影响

虽然有研究显示小鼠和人类吸入薰衣草精油表现了镇静效应，且吸入不同浓度薰衣草精油的主要组分挥发性芳樟醇(1％和3％)都明显增加了戊巴比妥钠诱导的睡眠时间。但图3显示在恒温加热器内分别加入5ul、10ul、25ul、50ul薰衣草精油之后产生挥发性气体对戊巴妥钠全麻大鼠的睡眠时间的影响是不同的。相比于吸入洁净空气组(PTB，30mg/kg，n＝12)，加入10ul的薰衣草精油组(PTB+LA2，n＝6)，吸入的挥发性薰衣草精油明显降低了戊巴比妥钠诱导大鼠的睡眠时间(P＜0.01)。而加入5ul(PTB+LA1，n＝6)、25ul(PTB+LA3，n＝6)、50ul(PTB+LA4，n＝6)薰衣草精油组，吸入的挥发性薰衣草精油对戊巴比妥钠诱导的大鼠睡眠时间无明显的影响(P＞0.05)。从而表明不同浓度挥发性薰衣草精油对大鼠戊巴妥钠诱导的睡眠时间的增加和减少时不同的。PTB+LA2组的结果似乎与芳樟醇增加大鼠戊巴妥钠诱导的睡眠时间的结果不一致。然而由于挥发性薰衣草精油中存在樟脑，提示挥发性薰衣草精油降低大鼠戊巴比妥钠诱导的睡眠时间可能由于樟脑的兴奋中枢神经***作用所致。

2、薄荷精油吸入对丙泊酚、***诱导的睡眠时间的影响

丙泊酚和戊巴比妥钠全麻主要作用于GABA_A受体，而***则主要作用NMDA受体，吸入薄荷精油对腹腔注射丙泊酚和***诱导大鼠睡眠时间(LORR Time)变化如图4所示。恒温加热器内加入薄荷精油50ul，吸入薄荷精油的丙泊酚全麻组(100mg/kg，n＝6)相比于丙泊酚全麻组(100mg/kg，n＝6)大鼠睡眠时间(LORRTime)有明显的减少(P＜0.05)。而吸入薄荷精油的***全麻组(100mg/kg，n＝6)相比于***全麻组(100mg/kg，n＝6)诱导的大鼠睡眠时间(LORR Time)并无显著变化，从而表明薄荷精油对丙泊酚诱导的全麻具有促醒作用而对***诱导的全麻则无促醒作用。这与先前研究薄荷精油的主要组分薄荷醇与丙泊酚竞争作用于GABA_A受体相一致。

图4(a)显示薄荷精油对丙泊酚诱导大鼠睡眠时间(LORR Time)的影响。大鼠腹腔

注射丙泊酚(PRO)，吸入挥发性薄荷精油组PRO+PM相比仅腹腔注射丙泊酚组PRO的大鼠睡眠时间(LORR Time)有明显的减少(P＜0.05)；(b)使用了另一种全麻药***，薄荷精油对***诱导大鼠睡眠时间(LORR Time)的变化。显示大鼠腹腔注射***且吸入薄荷精油组KET+PM比较于仅腹腔注射***组KET，大鼠的睡眠时间(LORR Time)并无显著变化(P＞0.05)。

上述实验发现：①薄荷精油明显降低了戊巴比妥钠、丙泊酚诱导的全麻大鼠睡眠时间，而对***全麻大鼠睡眠时间无明显影响。②大鼠吸入不同浓度的挥发性薰衣草精油对戊巴比妥钠诱导睡眠时间影响是不同的。因此我们的出结论：吸入挥发性薄荷精油对全麻药诱导的全麻具有促醒作用且不同浓度挥发性精油吸入产生的效应是不同的。

上述研究表明薄荷精油对戊巴比妥钠、丙泊酚诱导的全麻大鼠具有促醒作用，精油作用效果受精油的挥发性组分成分和挥发性精油浓度的影响。因此芳香疗法中有效使用的精油，可以成为全麻促醒药中一个新的亮点。

Claims

1.一种经鼻通过嗅觉通路加快麻醉后醒脑复苏、改善认知的药物，其特征在于所述的药物中由薄荷精油及其下列药理活性成分：薄荷醇、薄荷酮、乙酸薄荷酯等及其异构体及其任意混合物。

2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于其中还含有牛黄，苏合香，冰片，麝香中的一种或多种有效成份。

3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于其中还含有下列一种或多种药理活性成分：八角茴香，樟木香，薄荷原香，留兰香，薄荷脑，薄荷素香，罗勒香，甜罗勒，白兰，熏衣草，罗勒，柠檬香，莱姆，洋甘菊，柠檬香茅，岩兰草，马郁兰，白千层，香蜂草，豆蔻，野鼠尾草，丁香花蕾香，乳香，广霍香，天竺葵，迷迭香，香紫苏，依兰，檀香，安息香，月桂，乳香，香柏木，留兰香，小茴香，香兰素/乙基香兰素，柠檬，桉叶香，冬青香，桉叶香，麝香草酚，桂皮香，甲/乙基麦芽酚，甲基环戊烯醇酮，桂花，紫苏葶，麝香，留兰香，天然苯甲醛，对羟基苯甲醛，甲/乙基香兰素，茉莉，夜来香，白玉兰，玫瑰，薰衣草，土金香；前述物质提取物的盐、衍生物、异构体、光学异构体。

4.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述的药物中还含有下列渗透促进剂中的一种或多种：①合成的表面活性剂：聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠；②胆酸衍生物：牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠；③烷基取代的β-环糊精类；④环形肽类：杆菌肽；⑤其他：乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸。

5.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述的药物剂型为滴鼻剂、粉末剂、微球制剂、脂质体剂、孔剂、膜剂、凝胶剂、喷雾剂、软膏剂，由药理活性成分与相应的常规制药辅料组成。

6.根据权利要求3所述的药物，其特征在于所述的药理活性成分采用超微粉碎后的细粉或纳米细粉。