CN102271677A - 3.1.0双环G1yT1抑制剂及其制备和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可用作1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性的抑制剂的化合物；制备所述化合物的合成方法；包含所述化合物的医药组合物；以及使用所述化合物和组合物治疗与1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性有关的病症的方法。

Description

3.1.0双环G1yT1抑制剂及其制备和使用方法

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2008年12月29日申请的美国申请案第61/141,030号的权利，该案以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

精神***症是一种以阴性症状(感情迟钝(blunted affect)、戒断症状(withdrawal)、快感缺乏(anhedonia))和阳性症状(偏执、幻觉、妄想)的组合以及显著认知障碍为特征的使人衰弱的精神病症。尽管目前尚不了解精神***症的病因，但这种疾病似乎是由生物、环境和遗传因素的复杂相互作用所致。四十多年前，人们发现苯环利定(phencyclidine，PCP)可诱发人的精神病状态，与在精神***症患者中所观察到的极为类似。PCP的主要作用模式是离子移变谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)亚型的非竞争性拮抗剂作用模式的发现激励了一系列研究，这些研究导致开发出精神***症的NMDA受体功能减退模型(金特奇(Jentsch JD)和卢斯(Roth RH)，1999，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)，20：201)。

哺乳动物中枢神经***中的快速谷氨酸能传递(glutamatergic transmission)主要是由兴奋性氨基酸谷氨酸作用于离子移变谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptor，iGluR)所介导。iGluR包含三个主要子类，包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)、红藻氨酸盐和NMDA受体亚型(霍尔曼(Hollmann M)和海尼曼(HeinemannS)，1994，神经科学年评(Annu.Rev.Neurosci.)17：31)。这三个子类是多聚配体门控阳离子通道(multimeric ligand-gated cation channel)，其对谷氨酸结合起反应而打开以诱导去极化的兴奋性突触后电流。分子克隆显示，NMDA受体家族是由两个主要亚单位NR1和NR2构成。此外，目前还描述了受到发育调控的新颖抑制性亚单位，称为NR3。在每一组亚单位内都存在高度的分子多样性。截至目前，只克隆出一个NR1亚单位基因；然而，NR1基因的替代性剪接可产生8种不同的亚单位。相比之下，已经克隆出4个NR2亚单位基因(NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)，其中有一些展现替代性剪接(霍尔曼(Hollmann M)和海尼曼(Heinemann S)，1994，神经科学年评(Annu.Rev.Neurosci.)17：31)。所述多个亚单位形成异聚谷氨酸门控离子通道(heteromeric glutamate-gated ionchannel)。尽管天然存在受体的精确亚单位化学计量仍未可知，但哺乳动物表达***中功能活性受体通道复合物的表达需要NR1与NR2亚单位两者。

NMDA受体的活化需要谷氨酸和甘氨酸的结合(琼森(Johnson JW)和艾斯彻(AscherP)，1987，自然(Nature)325：529)。有趣的是，通过定点诱变研究确定，这两个协同激动剂的结合位点存在于单独亚单位上(劳勃(Laube B)，平井(Hirai H)，斯图盖斯(Sturgess M)，本兹(Betz H)和库豪斯(Kuhse J)，1997，神经元(Neuron)18：493)。在NR2A和NR2B亚单位上，受体N末端与细胞外环之间相互作用形成谷氨酸结合口袋。类似实验已在NR1亚单位同源区中的甘氨酸结合位点实施(科亚托夫(Kuryatov A)，劳勃(Laube B)，本兹(Betz H)和库豪斯(Kuhse J)，1994，神经元(Neuron)12：1291)。视实际亚单位的组成而定，谷氨酸和甘氨酸活化NMDA受体，且EC50值在高纳摩尔浓度到低微摩尔浓度的范围内。此外，NMDA受体的小孔不能透过镁。在正常静止状况下，细胞外的镁可结合于小孔内的位点并引起通道的镁阻断。所述镁阻断赋予通道电压依赖性，由此允许NMDA受体用作重合检测器(coincidence detector)，其需要谷氨酸、甘氨酸的结合以及传导电流之前突触后去极化的发生。特别值得关注的是发现拟精神病药物MK-801、PCP和克他命(ketamine)都通过结合于与镁结合位点重叠的位点而用作NMDR受体通道的开放型通道阻断剂。很明显，NMDA受体亚单位和调控位点的丰富多样性提供在生理学上和病理学上不同的异聚受体的复杂分类，使得NMDR受体成为设计新颖治疗化合物的理想目标。

NMDA受体在多种神经生理学现象中起到关键作用，包括(但不限于)突触可塑性、认知、注意力和记忆(布里斯(Bliss T)和柯林瑞吉(Collingridge W)，1993，自然(Nature)361：31；莫里斯(Morris RGM)等人，1986，自然，319：774)。拟精神病药物构成一大类药物，包括精神运动***(***(***e)、安非他明(amphetamine))、迷幻剂(LSD)和NMDA受体拮抗剂(PCP、克他命)。其中，似乎只有NMDA受体拮抗剂会稳固诱发精神***症阳性、阴性和认知症状。在人类个体中进行的克他命诱发的精神病的对照研究，以及由滥用作为消遣性药物(recreational drug)的PCP的患者观察到的症状，已经提出一个有关NMDR受体拮抗剂诱发的精神病与精神***症之间相似性的有力清单(金特奇(Jentsch JD)和卢斯(Roth RH)，1999，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)，20：201)。NMDA受体拮抗剂如实地模仿精神***症的症状，达到在诊所中难以区分二者的程度。此外，NMDA受体拮抗剂可使精神***症的症状恶化，并且可触发稳定患者的症状再出现。最后，例如甘氨酸、D-环丝氨酸和D-丝氨酸等NMDA受体协同激动剂在精神***症患者中产生益处的发现涉及到此病症中NMDA受体功能减退，且表明NMDA受体活化增加可提供治疗益处(雷德曼(Leiderman E)等人，1996，生物精神病学(Biol.Psychiatry)39：213；加维特(Javitt DC)等人，1994，美国精神病学杂志(Am.J.Psychiatry)151：1234；赫瑞斯科-拉维(Heresco-Levy U)，2000，国际神经心理药物学杂志(Int.J.Neuropsychopharmacol.)3：243；蔡(Tsai G)等人，1998，生物精神病学，44：1081)。在动物模型中进行的大量研究支持了精神***症的NMDA功能减退假说。NMDA NR1亚单位表达水平仅为正常水平的5％的突变小鼠的产生已经显示，所述功能性NMDA受体的减少将诱导与在精神***症其它动物模型中所观察的状态极为类似的状态(摩恩(Mohn AR)等人，1999，细胞(Cell)98：427)。除精神***症外，谷氨酸能路径功能失常已牵涉到人中枢神经***(CNS)的多种疾病状态，包括(但不限于)认知障碍、痴呆、帕金森氏病(Parkinson disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease)和双极症。

NMDA受体的功能可通过改变协同激动剂甘氨酸的利用率来调节。这种方法关键益处在于保持NMDA受体的活性依赖性活化，因为在不存在谷氨酸情况下，突触甘氨酸浓度的增加不会使NMDA受体活化。由于突触谷氨酸含量是通过高亲和力转运机制紧密保持，且甘氨酸位点的活化增加只会增加活化突触的NMDA组分。经口投予高剂量甘氨酸作为标准精神安定疗法的补充(add-on)的临床试验显示出精神***症患者的症状的改善(加维特(Javitt)等人，国际神经心理药物学杂志(Int.J.Neuropsychopharmacol.)(2001)4：385-391)。一种在不投予外源甘氨酸的情况下增加突触甘氨酸含量的方式是抑制其从突触去除。这一方法可用于治疗精神***症的证据是来自于一项双盲安慰剂对照研究，其中对患有精神***症但对抗精神病药物反应不良的患者投予肌氨酸。观察到对于阳性、阴性和认知症状的有益影响，表明抑制甘氨酸再吸收是治疗精神***症的适宜方法。

已经鉴别出两种特异性甘氨酸转运体GlyT1和GlyT2，并且经显示其属于Na⁺/Cl^-依赖性神经递质转运体家族，这一家族包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体(orphan transporter)(史密斯(Smith KE)等人，1992，神经元(Neuron)8：927；伯罗斯基(Borowsky B)等人，1993，神经元，10：851；刘(Liu QR)等人，1993，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268：22802；金(Kim KM)等人，1994，分子药理学(Mol.Pharmacol.)45：608；莫罗(Morrow JA)等人，1998，FEBS通讯，439：334；尼尔森(NelsonN)，1998，神经化学杂志(J.Neurochem.)71：1785)。已经从不同物种中分离出GlyT1和GlyT2，并且显示其在氨基酸水平上仅具有50％一致性。其在哺乳动物中枢神经***中还具有不同表达模式，其中GlyT2是在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyT1存在于这些区域以及前脑区中，例如皮层、海马体、隔膜和丘脑(史密斯(Smith KE)等人，1992，神经元(Neuron)8：927；伯罗斯基(Borowsky B)等人，1993，神经元，10：851；刘(LiuQR)等人，1993，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268：22802)。在细胞水平上，已经报导GlyT2是由大鼠脊髓甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先由神经胶质细胞表达(扎夫拉(Zafra F)等人，1995，神经科学杂志(J.Neurosci.)15：3952)。由这些表达研究得出结论，GlyT2主要负责甘氨酸能突触的甘氨酸吸收，而GlyT1则涉及监测NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。近期在大鼠中进行的功能研究显示，用有效抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])肌氨酸(NFPS))阻断GlyT1将加强大鼠中的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期加强作用(伯格龙(Bergeron，R.)等人，1998，美国国家科学院院刊(PNAS USA)95：15730；肯尼(Kinney，G.)等人，2003，神经科学杂志(J.Neurosci.)23：7586)。此外，据报导，NFPS可增强小鼠的预脉冲抑制(pre-pulseinhibition)，这是已知精神***症患者缺乏的感觉门控的量度(肯尼(Kinney，G.)等人，2003，神经科学杂志(J.Neurosci.)23：7586)。GlyT1在前脑区中的这些生理学作用以及显示GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神***症患者的症状方面的有益作用的临床报导(蔡(Tsai)和柯伊尔(Coyle)，WO99/52519)表明，选择性GlyT1吸收抑制剂代表着一类新的抗精神病药物。

尽管在GlyT1吸收抑制剂研究方面取得了一定进展，但仍缺少有效抑制甘氨酸转运体GlyT1且有效治疗与谷氨酸能神经传递功能失常有关的神经病症和精神病症以及涉及甘氨酸转运体GlyT1的疾病的化合物。本发明将满足这些需求和其它需求。

发明内容

根据本发明的目的，如本文中具体说明和概括性描述，本发明一方面涉及可用作1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性抑制剂的化合物、其制备方法、包含所述化合物的医药组合物以及治疗与1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性有关的病症的方法。

本发明揭示具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与所述氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式(syn)几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物。

本发明还揭示制备化合物的方法，其包含以下步骤：使具有下式所示结构的第一化合物或其衍生物：

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与所述氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；其中G为氢或保护基；与具有下式所示结构的第二化合物反应：

其中R⁸为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；且其中Y为离去基团。

本发明还揭示制备化合物的方法，其包含以下步骤：使具有下式所示结构的第一化合物或其衍生物：

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与所述氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中G为氢、保护基或下式所示的结构：

其中R⁸为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；与具有下式所示结构的第二化合物或其合成等效物反应：

其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；且其中X为离去基团。

本发明还揭示抑制至少一个细胞中的glyT1活性的方法，其包含以下步骤：使所述至少一个细胞与有效抑制所述至少一个细胞中的glyT1受体活性的量的至少一种具有下式所示结构的化合物或其医药学上可接受的衍生物接触：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基。

本发明还揭示抑制个体体内glyT1活性的方法，其包含以下步骤：对个体投予治疗有效量的至少一种具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物；剂量或量可有效抑制所述个体体内的glyT1受体活性。

本发明还揭示治疗哺乳动物与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能失常有关的病症的方法，其包含以下步骤：对所述哺乳动物投予有效治疗所述哺乳动物病症的剂量和量的至少一种具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物。

本发明还揭示制造供抑制哺乳动物体内glyT1受体活性的药物的方法，其包含将至少一种具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物；与医药学上可接受的载剂组合。

本发明还揭示所揭示的方法的产物。

本发明还揭示医药组合物，其包含所揭示化合物和/或所揭示产物，以及医药学上可接受的载剂。

本发明还揭示抑制至少一个细胞中的glyT1活性的方法，其包含以下步骤：使所述至少一个细胞与有效抑制所述至少一个细胞中的glyT1受体活性的量的至少一种所揭示化合物和/或产物接触。

本发明还揭示抑制个体体内的glyT1活性的方法，其包含以下步骤：对所述个体投予治疗有效量的至少一种所揭示化合物和/或产物，其剂量和量可有效抑制所述个体体内的glyT1受体活性。

本发明还揭示治疗哺乳动物中与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能失常有关的病症的方法，其包含以下步骤：对所述哺乳动物投予有效治疗所述哺乳动物病症的剂量和量的至少一种所揭示化合物和/或产物。

本发明还揭示制造供抑制哺乳动物体内glyT1受体活性的药物的方法，其包含将至少一种所揭示化合物和/或产物与医药学上可接受的载剂组合。

本发明还揭示至少一种具有下式所示结构的化合物的用途：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物；其用于抑制哺乳动物体内的glyT1受体活性。

本发明还揭示试剂盒，其包含至少一种具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物；和以下一者或一者以上：a.至少一种已知会增加glyT1受体活性的试剂；b.至少一种已知会降低glyT1受体活性的试剂；c.至少一种已知会治疗谷氨酸能神经传递功能失常的试剂；或d.有关治疗与谷氨酸能神经传递功能失常有关的病症的说明。

尽管可在例如***法定分类等特定法定分类中描述和主张本发明各个方面，但这只是出于便利的目的，且所属领域技术人员应了解，本发明每一方面都可在任一法定分类中描述和主张。除非另作清楚规定，否则本文中所述的任何方法或方面决不应解释为需要其步骤按特定次序执行。相应地，在权利要求书或描述中的方法项未特别规定各步骤限定于某一特定次序的情况下，决不应按任何考虑推断次序。这一点适用于任何可能不明确的翻译基础，包括有关步骤或操作流程的布置的逻辑内容、由语法组织或标点推知的明显意义，或本说明书中所述各方面的编号或类型。

本发明的其它优势将于接下来的描述中部分阐述，并且部分将从所述描述显而易见，或者可通过实践本发明得到了解。本发明的益处将借助于所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。应了解，前述综合性描述和以下详细描述都只是示范性和说明性的，而不是对所主张的本发明的限制。

具体实施方式

参照以下实施方式和其中包括的实例可更容易地了解本发明。

在揭示和描述本发明化合物、组合物、物件、***、装置和/或方法之前，应了解，除非另作详细说明，否则其不限于特定合成方法，或者除非另作详细说明，否则其不限于特定试剂，因此其当然可变化。还应了解，本文中使用的术语只是出于描述特定方面的目的，并且不打算作限制用。尽管可使用与本文所述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料来实施或测试本发明，但现仅对示范性方法和材料加以描述。

本文中提到的所有出版物都是以引用的方式并入本文中，用以揭示和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。本文中论述的出版物只提供在本申请案申请日期之前的揭示内容。本文中无任何内容可解释为承认本发明无权根据先前发明把所述公开内容提前。此外，本文中提供的出版物的日期可能不同于实际出版物日期，这将需要独立进行确定。

A.定义

除非上下文另作明确指示，否则本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一”和“所述”包含多个参考物。因此，例如提到“一官能团”、“一烷基”或“一残基”包括两个或两个以上所述官能团、烷基或残基等的混合物。

范围在本文中可表示为“约”某一特定值和/或到“约”另一特定值。当表示此类范围时，另一方面包括某一特定值和/或到另一特定值。类似地，当在值前面使用“约”将其表示为近似值时，应了解，所述特定值形成另一方面。还应了解，所述范围的每一端点都显著与另一端点相关且独立于另一端点。也应了解，本文中揭示多个值，且每一个值在本文中除表示所述值本身外，也揭示为“约”所述特定值。举例来说，如果揭示值“10”，也就是揭示“约10”。还应了解，也揭示两个特定单元之间的每一单元。举例来说，如果揭示10和15，也就揭示11、12、13和14。

本文中使用的术语“任选使用的”或“任选”是指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且这一描述包括所述事件或情形发生的情况以及所述事件或情形不发生的情况。

本文中使用的术语“治疗”是指对于患者的医疗管理，旨在治愈、改善、稳定或预防某一疾病、病理病状或病症。这一术语包括主动治疗，即特别针对改善疾病、病理病状或病症的治疗，并且也包括病因治疗，即针对去除相关疾病、病理病状或病症的成因的治疗。此外，这一术语还包括姑息性治疗，即设计用于减轻疾病、病理病状或病症的症状而非治愈疾病、病理病状或病症的治疗；预防性治疗，即针对使相关疾病、病理病状或病症的发展减到最小或者部分或完全得到抑制的治疗；以及支持性治疗(supportivetreatment)，即用于补充另一针对改善相关疾病、病理病状或病症的特定疗法的治疗。

本文中使用的术语“预防”是指排除、防止、消除、阻止、停止或阻碍某件事的发生，尤其通过预先作用实现这一目的。应了解，在本文中使用减轻、抑制或预防的情况下，除非另作具体指示，否则也明确揭示其它两个词的使用。

本文中使用的术语“经诊断”意指已经由所属领域技术人员(例如医师)进行身体检查，并且被发现患有可由本文中揭示的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病状。举例来说，“经诊断患有通过抑制GlyT1活性可治疗的病症”意指已经由所属领域技术人员(例如医师)进行身体检查，且被发现患有通过可有利地抑制GlyT1活性的化合物或组合物诊断或治疗的病状。再举个例子，“经诊断需要抑制GlyT1活性”是指已经由所属领域技术人员(例如医师)进行身体检查，并且被发现患有以过度GlyT1活性为特征的病状。如本文中所论述，所述诊断可关于某一病症，例如精神病症、肥胖症等。

本文中使用的短语“经鉴别需要治疗某一病症”等是指根据所述病症的治疗需求选择个体。举例来说，可根据所属领域技术人员的早期诊断，将某一个体鉴别为需要进行某一病症(例如与GlyT1活性有关的病症)的治疗，且随后进行针对所述病症的治疗。预期所述鉴别一方面可由与作出诊断的人不同的人执行。还预期另一方面，投药可由随后执行投药的人进行。

本文中使用的术语“投予”和“投药”是指对个体提供医药制剂的任何方法。这些方法为所属领域技术人员众所周知，且包括(但不限于)经口投药、透皮投药、通过吸入投药、经鼻投药、局部投药、***内投药、眼部投药、耳内投药、大脑内投药、直肠投药，和不经肠投药，包括注射，例如静脉内投药、动脉内投药、肌肉内投药和皮下投药。投药可为连续或间歇性的。在各个方面中，可治疗性投予制剂，即，投药用以治疗现有疾病或病状。在其它各个方面中，可预防性投予制剂，即，投药用以预防某一疾病或病状。

本文中使用的术语“组合”、“组合的”和相关术语是指同时或依次投予本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可与另一治疗剂以单独单位剂型同时或依次投予，或一起以单一单位剂型投予。因此，在一些实施例中，本发明提供单一单位剂型，其包含所揭示化合物和/或产物、额外治疗剂和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。

本文中使用的术语“有效量”是指足以实现所需结果或对不需要的病状具有作用的量。举例来说，“治疗有效量”是指足以实现所需治疗结果或对不需要的症状具有作用，但一般不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将视多种因素而定，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间；投药途径；所使用的特定化合物的***速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。举例来说，以低于实现所需治疗效果所需量的化合物剂量开始治疗，并逐渐增加剂量直到达到所需作用，正好在此项技术的技能范围内。必要时，可将有效每日剂量分成多次剂量以达到投药目的。因此，单次剂量组合物可含有构成日剂量的所述量或其分次剂量。如果发生任何禁忌症，个别医师可调整剂量。剂量可变化，并且可每日投予一剂或一剂以上，持续一天或数天。可在文献中发现有关指定类别医药产品的适宜剂量的指导。在其它各个方面中，可投予“预防有效量”，即有效预防某一疾病或病状的量的制剂。

本文中使用的术语“医药学上可接受的载剂”是指无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及在临使用前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。可利用例如卵磷脂等包覆材料、在分散液情况下通过保持所需粒度，以及利用表面活性剂，来保持适当流动性。这些组合物也可含有佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包括如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等多种抗细菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物作用。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过包括例如单硬脂酸铝和明胶等延缓吸收的试剂来延长可注射医药形式的吸收。通过以生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐))形成药物的微胶囊基质来制得可注射贮积形式。视药物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质而定，可以控制药物释放的速率。贮积式可注射调配物也可通过将药物封装在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。举例来说，可通过滤过细菌截留过滤器，或通过并入可于临使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂，来对可注射调配物灭菌。适合的惰性载剂可包括糖，例如乳糖。理想地，至少95重量％的活性成分粒子的有效粒度在0.01微米到10微米的范围内。

如说明书和结尾的权利要求书中所使用，化学物质的残基是指作为化学物质在某一特定反应方案或后续调配物或化学产物中的所得产物的部分，不管所述部分是否实际是由所述化学物质获得。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或一个以上-OCH₂CH₂O-单元，不管是否使用乙二醇制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或一个以上-CO(CH₂)₈CO-部分，不管这一残基是否是由癸二酸或其酯反应以获得聚酯而获得。

本文中使用的术语“经取代”拟包括有机化合物的所有可允许的取代基。从广义上看，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和未分支、碳环和杂环以及芳香族和非芳香族取代基。说明性取代基包括例如下文所述者。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或一个以上相同或不同的取代基。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有本文中所述有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基将满足杂原子的价态。本发明不打算以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。此外，术语“取代”或“经…取代”包括暗含的限制性条件，即，所述取代是按照经取代原子和取代基的允许的价态，而且所述取代会产生稳定化合物，例如，其不会例如经重排、环化、消除等反应而自发转化。

在定义各个术语时，“A¹、”“A²、”“A³”和“A⁴”在本文中用作普通符号以表示各种特定的取代基。这些符号可以为任何取代基，不限于本文中所揭示者，且当在一个实例中将其定义为某些取代基时，其在另一实例中可定义为一些其它的取代基。

本发明化合物包括上文大体上描述的化合物，并且将借助本文中所揭示的类别、亚类和种类进一步说明。除非另作指示，否则本文中使用的以下定义应适用。为本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，化学与物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)(第75版)鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍出版社(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999；和“马氏高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，史密斯(Smith，M.B.)和马奇(March，J.)编，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons，Inc.)，纽约(NewYork)：2001中，所述文献的完整内容都以引用的方式并入本文中。

本文中使用的术语“脂肪族的”或“脂肪族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的直链(即，未分支)或分支、经取代或未经取代的烃链，或者是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族基团的单环烃或双环烃(本文中也称为“碳环”“环脂肪族基”或“环烷基”)，其都具有单一连接点连接到分子的剩余部分。除非另作说明，否则脂肪族基团含有1到6个脂肪族碳原子。在一些方面中，脂肪族基团含有1到5个脂肪族碳原子。在其它方面中，脂肪族基团含有1到4个脂肪族碳原子。在其它方面中，脂肪族基团含有1到3个脂肪族碳原子，且在其它方面中，脂肪族基团含有1到2个脂肪族碳原子。在一些方面中，“环脂肪族基团”(或“碳环”或“环烷基”)是指单环C3-C6烃，其完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族基团，且其具有单一连接点连接到分子的剩余部分。适合的脂肪族基团包括(但不限于)线性或分支、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基以及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或一者以上(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环中的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-经取代的吡咯烷基中))。

本文中使用的术语“不饱和”是指部分具有一个或一个以上不饱和单元。

本文中使用的术语“部分不饱和”是指环部分包括至少一个双键或三键。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。

本文中使用的术语“烷基”为具有1到24个碳原子的分支或未分支饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可为环状或无环的。烷基可为分支或未分支的。烷基也可经取代或未经取代。举例来说，烷基可经一个或一个以上如本文中所述的基团取代，所述基团包括(但不限于)任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤基、羟基、硝基、硅烷基、磺基-氧代或硫醇。“低碳数烷基”为含有1到6(例如1到4)个碳原子的烷基。示范性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低碳数卤烷基”是指经一个或一个以上卤素原子取代的C1-C6(例如C1-C4)直链或分支烷基。

在本说明书通篇，“烷基”一般用于指未经取代的烷基和经取代烷基；然而，在本文中也通过标识烷基上的特定取代基来特别提到经取代烷基。举例来说，术语“卤烷基”特指经一个或一个以上卤基，例如氟、氯、溴或碘取代的烷基。术语“烷氧基烷基”特指经一个或一个以上如下文所述的烷氧基取代的烷基。术语“烷基氨基”特指经一个或一个以上如下文所述的氨基等取代的烷基。当在一个实例中使用“烷基”且在另一实例中使用例如“烷基醇”等特定术语时，不打算暗示术语“烷基”并不指例如“烷基醇”等特定术语。

这一惯例也用于本文中所述其它基团。也就是说，尽管例如“环烷基”等术语是指未经取代和经取代环烷基部分，但经取代部分也可在本文中特别标识出来；举例来说，特定的经取代环烷基可称为例如“烷基环烷基”。类似地，经取代烷氧基可特别称为例如“卤烷氧基”，特定经取代烯基可例如为“烯基醇”等。另外，使用例如“环烷基”等普通术语以及例如“烷基环烷基”等特定术语的惯例不打算暗示所述普通术语并不包括所述特定术语。

本文中使用的术语“环烷基”为由至少三个碳原子构成的基于碳的非芳香族环。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是环中至少一个碳原子经例如(但不限于)氮、氧、硫或磷等杂原子置换的上文所定义的一类环烷基，且包括在术语“环烷基”的含义内。环烷基和杂环烷基可经取代或未经取代。环烷基和杂环烷基可经一个或一个以上如本文中所述的基团取代，所述基团包括(但不限于)任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤基、羟基、硝基、硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

本文中使用的术语“烷氧基”是指经由醚键键接的烷基或环烷基，即“烷氧基”可定义为-OA¹，其中A¹为上文所定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括上文刚刚描述过的烷氧基的聚合物，即，烷氧基可为例如-OA¹-OA²或-OA¹-(OA²)_a-OA³等聚醚，其中“a”为1到200的整数，且A¹、A²和A³为烷基和/或环烷基。

本文中使用的术语“烯基”为结构式含有至少一个碳碳双键的具有2到24个碳原子的烃基。例如(A¹A²)C＝C(A³A⁴)等不对称结构拟包括E和Z异构体。其可按本文中的结构式推测，其中存在不对称烯烃，或其可由键结符号C＝C明确表示。烯基可经一个或一个以上如本文中所述的基团取代，所述基团包括(但不限于)任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤基、羟基、酮、叠氮基、硝基、硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

本文中使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子构成且含有至少一个碳碳双键(即C＝C)的基于碳的非芳香族环。环烯基的实例包括(但不限于)环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是环中至少一个碳原子经例如(但不限于)氮、氧、硫或磷等杂原子置换的上文所定义的一类环烯基，且包括在术语“环烯基”的含义内。环烯基和杂环烯基可经取代或未经取代。环烯基和杂环烯基可经一个或一个以上如本文中所述的基团取代，所述基团包括(但不限于)任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤基、羟基、酮、叠氮基、硝基、硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

本文中使用的术语“炔基”为结构式含有至少一个碳碳三键的具有2到24个碳原子的烃基。炔基可未经取代，或经一个或一个以上如本文中所述的基团取代，所述基团包括(但不限于)任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤基、羟基、酮、叠氮基、硝基、硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

本文中使用的术语“环炔基”是由至少7个碳原子构成且含有至少一个碳碳三键的基于碳的非芳香族环。环炔基的实例包括(但不限于)环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是环中至少一个碳原子经例如(但不限于)氮、氧、硫或磷等杂原子置换的上文所定义的一类环炔基，且包括在术语“环炔基”的含义内。环炔基和杂环炔基可经取代或未经取代。环炔基和杂环炔基可经一个或一个以上如本文中所述的基团取代，所述基团包括(但不限于)任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤基、羟基、酮、叠氮基、硝基、硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

术语“芳基”可单独使用，或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用，是指总共具有5到10个环成员的单环和双环***，其中所述***中的至少一个环是芳香族环，且其中所述***中的各环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些方面中，“芳基”是指芳香族环***，其包括(但不限于)苯基、联苯、萘基、蒽基等，可带有一个或一个以上取代基。本文中使用的术语“芳基”的范围内还包括芳香族环与一个或一个以上非芳香族环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。

术语“芳基”包括(但不限于)苯、萘、苯基、联苯、苯氧基苯等。术语“芳基”还包括“杂芳基”。术语“芳基”还包括“非杂芳基”，其定义含有不含杂原子的芳香族基团的基团。芳基可经取代或未经取代。芳基可经一个或一个以上如本文中所述的基团取代，所述基团包括(但不限于)任选取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤基、羟基、酮、叠氮基、硝基、硅烷基、磺基-氧代或硫醇。术语“联芳基”为包括在“芳基”的定义中的特定芳基类型。联芳基是指经由稠合环结构键接在一起(如在萘中)或经由一个或一个以上碳碳键连接在一起(如在联苯中)的两个芳基。

术语“杂芳基”和“杂芳-”可单独使用，或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”等较大部分的一部分使用，是指具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。本文中使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳香族环与一个或一个以上芳基环、环脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族基”互换使用，这些术语中任一者都包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。

本文中使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”与“杂环状环”可互换使用，并且指饱和或部分不饱和且除碳原子外还具有一个或一个以上，优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定5元到7元单环或7元到10元双环杂环部分。当在提到杂环的环原子时使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0到3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，所述氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-经取代的吡咯烷基中)。在一些方面中，“杂环”包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包括1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑和1，3，4-噁二唑)、噻二唑(包括1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑和1，3，4-噻二唑)、***(包括1，2，3-***、1，3，4-***)、四唑(包括1，2，3，4-四唑和1，2，4，5-四唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(包括1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪)、四嗪(包括1，2，4，5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吖丁啶、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。

杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，并且任何环原子都可任选经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环基环与一个或一个以上芳基环、杂芳基环或环脂肪族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环基环上。杂环基可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。

本文中使用的术语“醛”是以式-C(O)H表示。在本说明书通篇，“C(O)”是羰基(即C＝O)的简写符号。

本文中使用的术语“胺”或“氨基”是以式NA¹A²A³表示，其中A¹、A²和A³可独立地为氢或任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

本文中使用的术语“羧酸”是以式-C(O)OH表示。

本文中使用的术语“酯”是以式-OC(O)A¹或-C(O)OA¹表示，其中A¹可为任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文中使用的术语“聚酯”是以式-(A¹O(O)C-A²-C(O)O)_a-或-(A¹O(O)C-A²-OC(O))_a-表示，其中A¹和A²可独立地为任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，且“a”为1到500的整数。术语“聚酯”用于描述由具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间发生反应产生的基团。

本文中使用的术语“醚”是以式A¹OA²表示，其中A¹和A²可独立地为任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文中使用的术语“聚醚”是以式-(A¹O-A²O)_a-表示，其中A¹和A²可独立地为任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，且“a”为1到500的整数。聚醚基团的实例包括聚氧乙烯、聚氧丙烯和聚氧丁烯。

本文中使用的术语“卤基”是指卤素氟、氯、溴和碘。

本文中使用的术语“羟基”是以式-OH表示。

本文中使用的术语“酮”是以式A¹C(O)A²表示，其中A¹和A²可独立地为任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

本文中使用的术语“叠氮基”是以式-N₃表示。

本文中使用的术语“硝基”是以式-NO₂表示。

本文中使用的术语“腈”是以式-CN表示。

本文中使用的术语“硅烷基”是以式-SiA¹A²A³表示，其中A¹、A²和A³可独立地为氢或任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

本文中使用的术语“磺基-氧代”是以式-S(O)A¹、-S(O)₂A¹、-OS(O)₂A¹或-OS(O)₂OA¹表示，其中A¹可为氢或任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在本说明书通篇，“S(O)”是S＝O的简写符号。术语“磺酰基”在本文中用于指以式-S(O)₂A¹表示的磺基-氧代，其中A¹可为氢或任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文中使用的术语“砜”是以式A¹S(O)₂A²表示，其中A¹和A²可独立地为任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文中使用的术语“亚砜”是以式A¹S(O)A²表示，其中A¹和A²可独立地为任选取代的本文中所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

本文中使用的术语“硫醇”是以式-SH表示。

术语“有机残基”定义含碳残基，即包含至少一个碳原子的残基，且包括(但不限于)上文定义的含碳基团、残基或基团。有机残基可含有各种杂原子，或经由杂原子键接到另一分子，所述杂原子包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包括(但不限于)烷基或经取代烷基、烷氧基或经取代烷氧基、单取代或二取代的氨基、酰胺基团等。有机残基优选包含1到18个碳原子、1到15个碳原子、1到12个碳原子、1到8个碳原子、1到6个碳原子或1到4个碳原子。在另一方面中，有机残基可包含2到18个碳原子、2到15个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到4个碳原子或2到4个碳原子。

如本说明书和结尾的权利要求书中所使用，术语“残基”的一个极为接近的同义词是术语“基团”，意思指本文中所述分子的片段、基团或亚结构，而不管所述分子是如何制备的。举例来说，特定化合物中的2，4-噻唑烷二酮基团具有结构

不管噻唑烷二酮是否用于制备所述化合物。在一些方面中，基团(例如烷基)可通过键接一个或一个以上“取代基”来进一步修饰(即经取代烷基)。除非本文中别处作相反指示，否则给定基团中原子的数目在本发明中并不重要。

本文中定义和使用的术语“有机基团”含有一个或一个以上碳原子。有机基团可具有例如1到26个碳原子、1到18个碳原子、1到12个碳原子、1到8个碳原子、1到6个碳原子或1到4个碳原子。在另一方面中，有机基团可具有2到26个碳原子、2到18个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到6个碳原子或2到4个碳原子。有机基团的氢常常结合到有机基团的至少一些碳原子。不包含无机原子的有机基团的一个实例为5，6，7，8-四氢-2-萘基。在一些方面中，有机基团可结合或有机基团中可结合有1到10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括(但不限于)烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、单取代氨基、二取代氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、经取代烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、经取代二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫烷基、硫代卤烷基、烷氧基、经取代烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、芳基、经取代芳基、杂芳基、杂环基或经取代杂环基，其中这些术语于本文中别处定义。包括杂原子的有机基团的少数非限制性实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲基氨基等。

本文中定义和使用的术语“无机基团”不含碳原子且因此只包含除碳外的原子。无机基团包含选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素(例如氟、氯、溴和碘)的原子的键接组合，其可单独存在或键接在一起形成其化学上稳定的组合。无机基团具有10个或更少，或优选1到6个或1到4个键接在一起的上文所列的无机原子。无机基团的实例包括(但不限于)氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸根、磷酸根等通常已知的无机基团。无机基团中未键接元素周期表的金属元素(例如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，但这些金属离子有时可用作阴离子型无机基团(例如硫酸根、磷酸根等阴离子型无机基团)的医药学上可接受的阳离子。除非本文中别处另外明确指出，否则无机基团不包含类金属元素，例如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲；或者稀有气体元素。

如本文中所述，本发明化合物可含有“任选取代的”部分。一般来说，无论在术语“经取代”之前存在或不存在术语“任选”，术语“经取代”都是指所指定部分的一个或一个以上氢经适当取代基置换。除非另作指示，否则“任选取代的”基团可在所述基团的各可取代位置处具有适当取代基，并且当任何指定结构中的多于一个位置可经多于一个选自指定群组的取代基取代时，每一位置的取代基可相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选为导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。本文中使用的术语“稳定”是指当出于本文所揭示的一个或一个以上目的而使化合物经受允许其制备、检测且在某些方面中允许其回收、纯化和使用的条件时所述化合物实质上不改变。

“任选取代的”基团的可取代碳原子上的适当单价取代基独立地为卤素；-(CH₂)_0-4R^○；-(CH₂)_0-4OR^○；-O-(CH₂)_0-4R^○；-O-(CH₂)_0-4C(O)OR^○；-(CH₂)_0-4CH(OR^○)₂；-(CH₂)_0-4SR^○；-(CH₂)_0-4Ph，其可经R^○取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，其可经R^○取代；-CH＝CHPh，其可经R^○取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1吡啶基，其可经R^○取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-4N(R^○)₂；-(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)R^○；-N(R^○)C(S)R^○；-(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)NR^○ ₂；-N(R^○)C(S)NR^○ ₂；-(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)OR^○；-N(R^○)N(R^○)C(O)R^○；-N(R^○)N(R^○)C(O)NR^○ ₂；-N(R^○)N(R^○)C(O)OR^○；-(CH₂)_0-4C(O)R^○；-C(S)R^○；-(CH₂)_0-4C(O)OR^○；-(CH₂)_0-4C(O)SR^○；-(CH₂)_0-4C(O)OSiR^○ ₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R^○；-OC(O)(CH₂)_0-4SR-、SC(S)SR^○；-(CH₂)_0-4SC(O)R^○；-(CH₂)_0-4C(O)NR^○ ₂；-C(S)NR^○ ₂；-C(S)SR^○；-SC(S)SR^○，-(CH₂)_0-4OC(O)NR^○ ₂；-C(O)N(OR^○)R^○；-C(O)C(O)R^○；-C(O)CH₂C(O)R^○；-C(NOR^○)R^○；-(CH₂)_0-4SSR^○；-(CH₂)_0-4S(O)₂R^○；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR^○；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R^○；-S(O)₂NR^○ ₂；-(CH₂)_0-4S(O)R^○；-N(R^○)S(O)₂NR^○ ₂；-N(R^○)S(O)₂R^○；-N(OR^○)R^○；-C(NH)NR^○ ₂；-P(O)₂R^○；-P(O)R^○ ₂；-OP(O)R^○ ₂；-OP(O)(OR^○)₂；SiR^○ ₃；-(C_1-4直链或分支亚烷基)O-N(R^○)₂；或-(C_1-4直链或分支亚烷基)C(O)O-N(R^○)₂，其中各R^○可如下文所定义经取代且独立地为氢、C_1-6脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5元到6元杂芳基环)，或具有0到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管上文给出定义，但两个独立出现的R^○与其间的***原子一起形成具有0到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3元到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。

R^○(或通过将两个独立出现的R^○与其间的***原子连在一起所形成的环)上的适当单价取代基独立地为卤素、-(CH₂)_0-2R^●、-(卤基R^●)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^●、-(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂、-O(卤基R^●)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^●、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^●、-(CH₂)_0-2SR^●、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^●、-(CH₂)_0-2NR^● ₂、-NO₂、-SiR^● ₃、-OSiR^● ₃、-C(O)SR^●、-(C_1-4直链或分支亚烷基)C(O)OR^●或-SSR^●，其中各R^●未经取代，或在之前加上“卤基”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，且其独立选自C_1-4脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph，或具有0到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元饱和、部分不饱和或芳基环。R^○的饱和碳原子上的适当二价取代基包括＝O和＝S。

“任选取代的”基团的饱和碳原子上的适当二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、-O(C(R^* ₂))_2-3O-或-S(C(R^* ₂))_2-3S-，其中R^*在每次独立出现时是选自氢、可如下文所定义经取代的C_1-6脂肪族基，或具有0到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5元到6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选取代的”基团的邻位可取代碳的适当二价取代基包括：-O(CR^* ₂)_2-3O-，其中R^*在每次独立出现时是选自氢、可如下文所定义经取代的C_1-6脂肪族基，或具有0到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5元到6元饱和、部分不饱和或芳基环。

R^*的脂肪族基团上的适当取代基包括卤素、-R^●、-(卤基R^●)、-OH、-OR^●、-O(卤基R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^● ₂或-NO₂，其中各R^●未经取代，或在之前加上“卤基”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，且其独立地为C_1-4脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph，或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元饱和、部分不饱和或芳基环。

“任选取代的”基团的可取代氮上的适当取代基包括-R、-NR

₂、-C(O)R

、-C(O)OR、-C(O)C(O)R

、-C(O)CH₂C(O)R

、-S(O)₂R

、-S(O)₂NR ₂、-C(S)NR

₂、-C(NH)NR

₂或-N(R

)S(O)₂R

；其中各R独立地为氢、可如下文所定义经取代的C_1-6脂肪族基、未经取代的-OPh，或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5元到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管上文给出定义，但两个独立出现的R

与其***原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3元到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。

R

的脂肪族基团上的适当取代基独立地为卤素、-R^●、-(卤基R^●)、-OH、-OR^●、-O(卤基R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^● ₂或-NO₂，其中各R^●未经取代，或在之前加上“卤基”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，且其独立地为C_1-4脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph，或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元饱和、部分不饱和或芳基环。

术语“医药学上可接受的”描述并非生物学或其它方面不合需要的物质，即，不会引起不可接受水平的不合需要的生物作用或以有害方式相互作用。

本文中使用的术语“衍生物”是指具有由母化合物(例如本文中揭示的化合物)结构衍生的结构的化合物，且其结构与本文中揭示的结构足够类似，并且根据这一相似性，所属领域技术人员预期所述化合物可展现相同或相似活性且用作所主张的化合物，或作为前体，诱导相同或相似活性并用作所主张的化合物。示范性衍生物包括母化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐以及N-氧化物。

本文中使用的术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等且与合理的效益/风险比相称的盐。所属领域众所周知医药学上可接受的盐。举例来说，伯格(S.M.Berge)等人于药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述了医药学上可接受的盐；所述文献是以引用的方式并入本文中。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自适当无机与有机酸和无机与有机碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸或与例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸所形成的盐，或通过使用例如离子交换法等所属领域中使用的其它方法形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。

衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它医药学上可接受的盐包括使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。

除非另作规定，否则本文中描述的结构也拟包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，关于每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物都在本发明的范围内。除非另作规定，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。此外，除非另作规定，否则本文所述的结构也拟包括不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物。举例来说，具有本发明的结构但氢经氘或氚置换或碳经富集13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物分析中的探针或本发明的治疗剂。

术语“可水解残基”打算指能够在例如碱性或酸性条件下经受水解的官能团。可水解残基的实例包括(但不限于)酸卤化物、活性羧酸和此项技术中已知的各种保护基(例如参看“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，”格里尼(T.W.Greene)，伍兹(P.G.M.Wuts)，威立电子期刊(Wiley-Interscience)，1999)。

术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或原子团)，其可连同其键接电子一起被置换成为稳定物质。适合离去基团的实例包括磺酸酯，包括(但不限于)三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯，和卤化物。

本文中所述化合物可含有一个或一个以上双键，且因此可能产生同式/反式(E/Z)异构体，以及其它构象异构体。除非作相反规定，否则本发明包括所有这些可能异构体以及这些异构体的混合物。

除非作相反规定，否则化学键结只显示为实线而未显示为楔线或虚线的式涵盖每一可能的异构体，例如每一对映异构体和非对映异构体，以及异构体混合物，例如外消旋物或非消旋混合物(scalemic mixture)。本文中所述的化合物可含有一个或一个以上不对称中心，且因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非作相反规定，否则本发明包括所有这些可能的非对映异构体，以及其外消旋混合物、其实质上纯的拆出的对映异构体、所有可能的几何异构体和其医药学上可接受的盐。也包括立体异构体混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备所述化合物的合成程序过程中，或在使用所属领域技术人员已知的外消旋或差向异构化程序时，这些程序的产物可为立体异构体的混合物。

许多有机化合物都以能够旋转平面偏振光的平面的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物平面偏振光的旋转轨迹，其中(-)或l意味着所述化合物为左旋的。前缀为(+)或d的化合物为右旋性的。对于指定化学结构，这些称为立体异构体的化合物为一致的，但其为彼此不能重叠的镜像。特定立体异构体也可称为对映异构体，且所述异构体的混合物常常称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物。许多本文中所述的化合物可具有一个或一个以上手性中心，且因此可以不同对映异构体形式存在。必要时，可用星号(*)标出手性碳。当所揭示的式中将与手性碳的键结描述为直线时，应了解，手性碳的(R)与(S)构型且因此对映异构体与其混合物，都包含在所述式中。如此项技术中所使用，当需要详细说明关于某一手性碳的绝对构型时，与所述手性碳的一个键结可描述为楔形(与平面上方的原子的键结)且另一键结可描述为一系列或楔形短平行线(与平面下方的键结)。可使用卡恩-英格德-普罗格***(Cahn-Inglod-Prelog system)来指定手性碳的(R)或(S)构型。

当所揭示化合物含有一个手性中心时，这些化合物以两种对映异构体形式存在。除非明确地作相反规定，否则所揭示化合物包括对映异构体与对映异构体的混合物，例如称为外消旋混合物的特定50∶50混合物。对映异构体可借助所属领域技术人员已知的方法拆分，例如形成可例如通过结晶分离的非对映异构体盐(参看经由非对映异构体盐形成进行光学拆分的CRC手册(CRC Handbook of Optical Resolutions via DiastereomericSalt Formation)，大卫科兹玛(David Kozma)(CRC出版社(CRC Press)，2001))；形成可例如通过结晶、气相-液相或液相色谱法分离的非对映异构体衍生物或复合物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境中(例如，在例如结合有手性配体的二氧化硅等手性支撑物上，或在手性溶剂存在下)进行的气相-液相或液相色谱法。应理解，在通过上述分离程序中的一种将所需对映异构体转变成另一化学实体的情况下，其它步骤可释放出所需的对映异构形式。或者，可借助不对称合成法，使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂；或通过不对称转化法将一种对映异构体转变成另一对映异构体，由此合成特定对映异构体。

所揭示化合物中手性碳的特定绝对构型的名称应理解为指可提供对映异构体过量(enantiomeric excess，ee)的所述化合物的指定对映异构体形式。本文中使用的对映异构体过量是存在超过50％，例如超过60％、超过70％、超过75％、超过80％、超过85％、超过90％、超过95％、超过98％或超过99％的特定对映异构体。在一方面中，指定的对映异构体实质上不含另一对映异构体。举例来说，化合物的“R”形式可实质上不含化合物的“S”形式，且因此为“S”形式对映异构体过量。相反，化合物的“S”形式可实质上不含化合物的“R”形式，且因此为“R”形式对映异构体过量。

当所揭示化合物具有两个或两个以上手性碳时，其具有超过两种光学异构体，且可以非对映异构体形式存在。举例来说，当存在两个手性碳时，化合物可具有多达4种光学异构体和两对对映异构体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。对映异构体对(例如(S，S)/(R，R))互为镜像立体异构体。不为镜像的立体异构体(例如(S，S)和(R，S))是非对映异构体。非对映异构体对可借助例如色谱法或结晶法等所属领域技术人员已知的方法分离，且每一对内的个别对映异构体可如上文所述分离。除非另外明确排除，否则所揭示化合物包括所述化合物的每一非对映异构体和其混合物。

在一些方面中，化合物的结构可以下式表示：

其可理解为等效于下式：

其中n通常为整数。也就是说，Rⁿ可理解为表示5个独立的取代基：R^n(a)、R^n(b)、R^n(c)、R^n(d)、R^n(e)。“独立取代基”是指每一R取代基可独立定义。举例来说，如果在一个实例中R^n(a)为卤素时，R^n(b)在此实例中未必为卤素。

揭示的组分可用来制备本发明组合物以及本身可用于本文中所揭示的方法中的组合物。这些和其它物质揭示于本文中，且应了解，当揭示这些物质的组合、子集、相互作用、群组等时，尽管可能未明确揭示这些化合物的每一不同个别和集合组合和排列的特定参考物，但其各自特定涵盖且描述于本文中。举例来说，除非作相反地明确指示，否则如果揭示和论述特定化合物且论述可对包括所述化合物在内的多个分子进行的多种修饰，那么特定地涵盖所述化合物的每个和每一组合和排列以及可能的修饰。因此，如果揭示一类分子A、B和C，并且揭示一类分子D、E和F以及组合分子的实例A-D，那么即使未独立地叙述每一分子，也独立地且集合地涵盖每一者，即认为揭示组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F。同样，也揭示这些分子的任何子集或组合。因此，例如认为揭示A-E、B-F和C-E的子群。这一概念适用于本申请案所有方面，包括(但不限于)制备和使用本发明组合物的方法的各个步骤。因此，如果存在多个可进行的额外步骤时，应了解，这些额外步骤中每一者可按照本发明方法的任何特定方面或方面组合来执行。

应了解，本文中揭示的组合物具有某些功能。本文中揭示有关执行所揭示功能的某些结构要求，且应了解，有多种结构可执行同一功能，这些结构与所揭示的结构相关，且这些结构通常会得到相同结果。

B.化合物

一方面，本发明涉及可用作1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性抑制剂的化合物或其医药学上可接受的衍生物。一般说来，预期每一揭示的衍生物可任选进一步经取代。还预期本发明可任选省略任一种或一种以上衍生物。应了解，所揭示化合物可由所揭示方法提供。还应了解，所揭示化合物可用于使用所揭示化合物的揭示方法中。

1.结构

一方面，本发明涉及具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物。另一方面，“a”位的碳具有R或S立体化学。

另一方面，化合物可具有下式所示结构：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、腈、硝基、硫醇、任选取代的氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基。另一方面，“a”位的碳具有R或S立体化学；或其医药学上可接受的衍生物。

另一方面，R¹选自任选取代的C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷基氨基、硫酰胺基、酰胺基磺酰基、烷氧羰基、甲酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。

另一方面，R^2a和R^2b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。另一方面，R^2a和R^2b都为氢。另一方面，R^3a和R^3b都为氢。

另一方面，R⁴选自C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。

另一方面，各R⁵为氢。

另一方面，各R⁶独立选自氢、卤素和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。

另一方面，化合物具有下式所示结构：

另一方面，R¹选自任选取代的C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷基氨基、硫酰胺基、酰胺基磺酰基、烷氧羰基、甲酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。

另一方面，R⁴选自C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。另一方面，R⁴为任选取代的C3-C12环烷基。另一方面，R⁴为任选取代的杂芳基。另一方面，R⁴为任选取代的吡啶基。另一方面，R⁴为任选取代的2-吡啶基。

另一方面，各R⁶独立选自氢、卤素和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。

另一方面，R¹选自任选取代的C3-C11环烷基或C3-C11环烯基或C6-C11环炔基、任选取代的C3-C10杂环烷基或C3-C10杂环烯基或C6-C10杂环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环。另一方面，R¹为选自以下的任选取代的杂环：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和噁唑基。另一方面，R¹为选自以下的任选取代的杂环：1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基，和噻二唑基。另一方面，R¹为选自以下的任选取代的杂环：1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基，和***基。另一方面，R¹为选自以下的任选取代的杂环：1，2，3-***基、1，3，4-***基，和四唑基。另一方面，R¹为选自以下的任选取代的杂环：1，2，3，4-四唑基和1，2，4，5-四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基(包括1，2，4-三嗪基和1，3，5-三嗪基)和四嗪基。另一方面，R¹为选自以下的任选取代的杂环：1，2，4，5-四嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吖丁啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和二噁烷基。另一方面，R¹为1-甲基-1H-咪唑基。

一方面，化合物具有下式所示结构：

其中R⁷为氢或包含1到9个碳的任选取代的有机残基。另一方面，R⁷选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯基和苯甲基。

另一方面，化合物具有下式所示结构：

其中R⁷选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯基和苯甲基。另一方面，R⁷为甲基。另一方面，至少一个R⁶为卤素。

a.R基团

一方面，R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或同一氮上的两个R基团与所述氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环。

b.R¹基团

一方面，R¹为包含1到12个碳的任选取代的有机残基。

另一方面，R¹为选自C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基的任选取代的基团。另一方面，R¹为选自C1-C12杂烷基、C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基的任选取代的基团。另一方面，R¹为选自以下的任选取代的基团：C3-C12单环或双环环烷基、C3-C12单环或双环环烯基、3元到12元单环或双环饱和或部分不饱和杂环基、苯基、8元到10元芳基，或具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基。

一方面，R¹为包含1到12个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。另一方面，R¹为包含1到10个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。另一方面，R¹为包含1到8个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。另一方面，R¹为包含1到6个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。另一方面，R¹可为包含1到4个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基和丁基。

另一方面，R¹选自任选取代的C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷基氨基、硫酰胺基、酰胺基磺酰基、烷氧羰基、甲酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。

c.R²基团

一方面，R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。另一方面，各R²独立地为氢或包含1到6个碳的任选取代的有机残基。

另一方面，R^2a和R^2b独立地为包含1到6个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。另一方面，各R²可为包含1到4个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基和丁基。另一方面，R^2a和R^2b各为两个氢。

另一方面，各R^2a中的一者为氢，而另一者为包含1到6个碳，例如包含1到4个碳的任选取代的有机残基。另一方面，各R^2b中的一者为氢，而另一者为包含1到6个碳，例如包含1到4个碳的任选取代的有机残基。另一方面，R^2a和R^2b中的一者为氢，且R^2a和R^2b中的另一者为包含1到6个碳，例如包含1到4个碳的任选取代的有机残基。

d.R³基团

一方面，R^3a和R^3b各自为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。举例来说，R^3a和R^3b可独立选自任选取代的C1-C6烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。另一方面，R³可为包含1到4个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基和丁基。

另一方面，R^3a和R^3b都为氢。另一方面，各R³可为包含1到4个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基和丁基。另一方面，R^3a和R^3b都为氢。另一方面，R^3a和R^3b中的一者为氢，且R^3a和R^3b中的另一者为包含1到6个碳，例如包含1到4个碳的任选取代的有机残基。

另一方面，R^2a、R^2b、R^3a和R^3b都为氢。另一方面，R^2a、R^2b、R^3a和R^3b中的一者为任选取代的C1-C6烷基，例如为任选取代的C1-C4烷基，且R^2a、R^2b、R^3a和R^3b中其余部分为氢。

e.R⁴基团

一方面，R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到12个碳的任选取代的有机残基。

另一方面，R⁴选自C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。一方面，R⁴为任选取代的单环或双环C3-C12环烷基。

一方面，R⁴为包含1到12个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。另一方面，R⁴为包含1到10个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。另一方面，R⁴为包含1到8个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。另一方面，R⁴为包含1到6个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。另一方面，R⁴可为包含1到4个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基和丁基。

f.R⁵基团

一方面，R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。另一方面，各R⁵独立选自氢、卤素、羟基、腈、硝基、硫醇、任选取代的氨基和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。

另一方面，R⁵为包含1到6个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。另一方面，R⁵可为包含1到4个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基和丁基。

另一方面，两个R⁵取代基都为氢。另一方面，两个R⁵取代基中的一个为氢。另一方面，两个R⁵取代基中的一个为氢，且两个R⁵取代基中的另一个选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。另一方面，两个R⁵取代基不同，由此在相邻碳处具有R或S立体化学。

g.R⁶基团

一方面，R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基。

举例来说，在一些方面中，R⁶取代基可存在于如下式所示的所揭示化合物中：

如上文所述，其可理解为等效于下式：

因此，可存在0到5个非氢(例如0、1、2、3、4或5个)取代基。另一方面，各R⁶独立选自氢、卤素和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。

另一方面，各R⁶为包含1到6个碳的任选取代的有机残基。举例来说，各R⁶可为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。另一方面，各R⁶可为包含1到4个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基和丁基。另一方面，各R⁶可为包含1到2个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基。另一方面，各R⁶可为包含2到4个碳的任选取代的有机残基，包括乙基、丙基和丁基。另一方面，各R⁶可为包含1到3个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基和丙基。另一方面，R⁶经0到3个选自以下的非氢基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、腈、硝基、硫醇和任选取代的氨基。另一方面，R⁶经1到2个选自以下的非氢基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、腈、硝基、硫醇和任选取代的氨基。另一方面，R⁶经2个选自以下的非氢基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、腈、硝基、硫醇和任选取代的氨基。另一方面，R⁶经1个选自以下的非氢基团取代：氟、氯、溴、羟基、烷氧基、腈、硝基、硫醇和任选取代的氨基。

h.R⁷基团

一方面，R⁷为氢或包含1到9个碳的任选取代的有机残基。一方面，R⁷为氢。一方面，R⁷为包含1到9个碳的任选取代的有机残基。另一方面，R⁷选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯基和苯甲基。另一方面，R⁷为包含1到8个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。另一方面，R⁷为包含1到6个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。另一方面，R⁷可为包含1到4个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基和丁基。另一方面，R⁷为甲基。

i.R⁸基团

一方面，R⁸为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基。另一方面，R⁸为选自C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基的任选取代的基团。另一方面，R⁸为选自C1-C12杂烷基、C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基的任选取代的基团。另一方面，R⁸为选自以下的任选取代的基团：C3-C12单环或双环环烷基、C3-C12单环或双环环烯基、3元到12元单环或双环饱和或部分不饱和杂环基、苯基、8元到10元芳基，或具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基。

一方面，R⁸为包含1到12个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。另一方面，R⁸为包含1到10个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。另一方面，R⁸为包含1到8个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。另一方面，R⁸为包含1到6个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。另一方面，R⁸可为包含1到4个碳的任选取代的有机残基，包括甲基、乙基、丙基和丁基。

另一方面，R⁸选自任选取代的C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷基氨基、硫酰胺基、酰胺基磺酰基、烷氧羰基、甲酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。

j.实例化合物

另一方面，化合物如下所示：

另一方面，化合物如下所示：

另一方面，化合物如下所示：

另一方面，化合物如下所示：

应了解，所揭示化合物可结合所揭示方法、组合物、试剂盒和用途一起使用。

2.GLYT1活性

本发明化合物作为1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性抑制剂的效用可由此项技术中已知的方法或本文中揭示的方法证实。举例来说，可利用已知方法证实GlyT1活性。可以使用标准条件培养内源表达GlyT1的人胎盘绒毛膜癌细胞。接着，在分析前可在37℃下于潮湿氛围中使细胞生长40到48小时。可从培养板去除培养基，并且可用含有或不含本发明化合物的一定量TB1A缓冲液培育细胞一段充足的时间。随后，可将一定量用TB1A稀释的[¹⁴C]-甘氨酸添加到各孔中。培育后，可密封微板并进行计数。可测定在未标记甘氨酸存在下[¹⁴C]-甘氨酸的非特异性吸收。为了测定效力，可将一系列浓度的本发明化合物添加到细胞中，随后添加固定浓度的[¹⁴C]-甘氨酸。可由分析数据，通过非线性曲线拟合测定抑制半数[¹⁴C]甘氨酸特异性吸收的本发明化合物浓度(IC50值)。

一方面，化合物的GlyT1抑制性IC₅₀值小于约100μM，例如小于约20μM、10μM、8μM或5μM。另一方面，化合物的IC₅₀值可小于约1μM。另一方面，化合物的IC₅₀值可小于约150nM。另一方面，化合物的GlyT1抑制性IC₅₀值为约0μM到约10μM、约0μM到约8μM、约0μM到约150nM。

C.制备所述化合物的方法

一方面，本发明涉及制备可用作1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性的抑制剂的化合物的方法，所述化合物可用于治疗与1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性有关的病症。

除文献中已知、实验部分中示范或所属领域技术人员了解的其它标准操作外，还可通过以下方案中所示的反应制备本发明化合物。为清楚起见，显示具有单一取代基的实例，其中在本文中所揭示的定义下，允许多个取代基。在各种方面中，所揭示的转化法可用所属领域技术人员众所周知的有关所述转化法的反应和试剂实现。所述试剂和反应条件有许多描述于理查德C.拉罗克(Richard C.Larock)，有机转化大全：关于官能团制备的指导(COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS：A GUIDE TO FUNCTIONAL GROUPPREPARATIONS)，1999，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons，Inc)中。预期可以使用替代性反应条件。

在一些方面中，可根据下文的通用方案1制备所揭示化合物。

方案1

在上述方案1中，用式B化合物处理式A化合物的步骤通常是在适合的碱存在下且任选在适合溶剂中执行。在一些方面中，适合的碱为有机碱。在某些方面中，有机碱为二异丙基乙胺。在一些方面中，适合的溶剂为非极性非质子溶剂。在某些方面中，溶剂为烃或卤代烃。一方面，基团G为氢。在一些方面中，适合的溶剂为二氯甲烷。

在某些方面中，可根据下文的通用方案2制备所揭示化合物。

方案2

在上述方案2中，用式D化合物处理式C化合物的步骤是在适合的碱存在下且任选在适合溶剂中执行。在一些方面中，适合的碱为有机碱。在某些方面中，有机碱为二异丙基乙胺。在一些方面中，适合的溶剂为非极性非质子溶剂。在某些方面中，溶剂为烃或卤代烃。在一些方面中，适合的溶剂为二氯甲烷。一方面，基团G为适合的胺保护基。

在一些方面中，本发明提供一种根据上述方案2的方法，其进一步包含在脱除胺保护基后，用式B化合物处理式A化合物以形成式I化合物的步骤。

另一方面，基团G是式B化合物的残基。在所述方面中，可根据下文的通用方案3制备所揭示化合物。

方案3

在上述方案3中，用式D化合物处理式E化合物的步骤是在适合的碱存在下且任选在适合溶剂中执行。在一些方面中，适合的碱为有机碱。在某些方面中，有机碱为二异丙基乙胺。在一些方面中，适合的溶剂为非极性非质子溶剂。在某些方面中，溶剂为烃或卤代烃。在一些方面中，适合的溶剂为二氯甲烷。

因此，一方面，本发明涉及制各化合物的方法，其包含以下步骤：使具有下式所示结构的第一化合物或其衍生物：

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与所述氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；其中G为氢或保护基；与具有下式所示结构的第二化合物反应：

其中R⁸为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；且其中Y为离去基团。

另一方面，所述方法包含以下步骤：使具有下式所示结构的第一化合物或其衍生物：

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、腈、硝基、硫醇、任选取代的氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；其中G为氢或保护基；与具有下式所示结构的第二化合物反应：

其中R⁸为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；且其中Y为离去基团。一方面，Y为卤素。另一方面，“a”位的碳具有R或S立体化学。

一方面，本发明涉及制备化合物的方法，其包含以下步骤：使具有下式所示结构的第一化合物或其衍生物：

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与所述氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中G为氢、保护基或下式所示的结构：

其中R⁸为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；与具有下式所示结构的第二化合物或其合成等效物反应：

其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；且其中X为离去基团。

另一方面，所述方法包含以下步骤：使具有下式所示结构的第一化合物或其衍生物：

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、腈、硝基、硫醇、任选取代的氨基和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中G为氢、保护基或下式所示的结构：

其中R⁸为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；与具有下式所示结构的第二化合物或其合成等效物反应：

其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；且其中X为离去基团。一方面，G为氢或保护基。一方面，G为下式所示结构：

另一方面，X为卤素。另一方面，“a”位的碳具有R或S立体化学。

一方面，R¹选自任选取代的C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的硫烷基、任选取代的烷基亚磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的烷基氨基、硫酰胺基、酰胺基磺酰基、烷氧羰基、甲酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。

一方面，R^2a和R^2b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。一方面，R^2a和R^2b都为氢。一方面，R^3a和R^3b都为氢。

一方面，R⁴选自C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。

一方面，各R⁵为氢。

一方面，各R⁶独立选自氢、卤素和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。

一方面，因为与在所得化合物不存在下，JAR细胞对非最大浓度的甘氨酸的反应相比较，在化合物存在下相当的JAR细胞对甘氨酸的反应降低，故所得化合物可抑制GlyT1受体对甘氨酸的反应，其IC₅₀值小于约100μM，例如小于约1μM。

应了解，所揭示方法可结合所揭示化合物、组合物、试剂盒和用途一起使用。

D.医药组合物

一方面，本发明涉及包含所揭示化合物的医药组合物。也就是说，提供的医药组合物可包含治疗有效量的至少一种所揭示化合物或所揭示方法的至少一种产物以及医药学上可接受的载剂。

在某些方面中，所揭示医药组合物包含作为活性成分的所揭示化合物(包括其医药学上可接受的衍生物(例如盐))、医药学上可接受的载剂以及任选存在的其它治疗成分或佐剂。所述组合物包括适于经口、直肠、局部和不经肠(包括皮下、肌肉内和静脉内)投药的组合物，但在任一指定情况下最适合的途径将视特定宿主以及投予活性成分所针对的病状的性质和严重程度而定。医药组合物可方便地呈单位剂型，并且可由制药领域众所周知的方法中的任一种制备。

本发明化合物可经口、不经肠(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、经鼻、***、直肠、舌下或局部投药途径投予，并且可单独或一起调配于含有适于各投药途径的常规无毒医药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂的适合剂量单位调配物中。本发明化合物除有效治疗例如小鼠、大鼠、马、奶牛、绵羊、狗、猫、猴等温血动物外，还有效用于人类。本文中使用的术语“组合物”拟涵盖包含预定量或比例的指定成分的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产物。这一关于医药组合物的术语拟涵盖包含一种或一种以上活性成分以及任选使用的包含惰性成分的载剂的产物，以及由任意两种或两种以上成分组合、复合或聚集，或者由一种或一种以上成分解离，或由一种或一种以上成分的其它类型反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。一般说来，通过使活性成分与液体载剂或细粉状固体载剂或二者均匀且紧密结合在一起，且必要时接着使产物成型为所需调配物，以此来制备医药组合物。在医药组合物中，所包括的活性目标化合物的量足以对疾病过程或状况产生所需作用。因此，本发明的医药组合物涵盖通过混合本发明化合物和医药学上可接受的载剂制得的任何组合物。

本文中使用的术语“医药学上可接受的盐”是指由医药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物呈酸性时，其相应的盐可方便地由医药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备。衍生自所述无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜(铜和亚铜)盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰(锰和亚锰)盐、钾盐、钠盐、锌盐及其类似盐。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自医药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺以及环胺和经取代胺(例如天然存在和合成的经取代胺)的盐。可形成盐的其它医药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因(caffeine)、胆碱、N，N′-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)等。

本文中使用的术语“医药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸，和由其制备的盐，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

实际上，本发明化合物或本发明的其医药学上可接受的衍生物可作为活性成分与根据常规医药混配技术的医药载剂组合于紧密混合物中。视投药(例如经口或不经肠(包括静脉内))希望的制剂形式而定，载剂可呈多种形式。因此，本发明医药组合物可呈适于经口投予的不连续单位的形式，例如胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分。此外，组合物还可呈散剂、颗粒剂、溶液、于水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油型乳液或油包水型液体乳液的形式。除上述常见剂型外，本发明化合物和/或其医药学上可接受的盐还可通过控制释放方式和/或传递装置投予。组合物可通过任何制药方法制备。一般说来，所述方法包括使活性成分与构成一种或一种以上必要成分的载剂缔合的步骤。一般说来，可通过将活性成分与液体载剂或细粉状固体载剂或二者均匀且紧密地混合来制备组合物。接着可方便地使产物成型成所需外观。

因此，本发明医药组合物可包括医药学上可接受的载剂以及本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐。本发明化合物或其医药学上可接受的盐也可与一种或一种以上其它治疗活性化合物组合包括在医药组合物中。

所用医药载剂可例如为固体、液体或气体。固体载剂的实例包括乳糖、白土(terraalba)、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载剂的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载剂的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备组合物的口服剂型时，可以使用任何适宜的医药介质。举例来说，可以使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等形成口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液；而可使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载剂形成口服固体制剂，例如散剂、胶囊和片剂。片剂和胶囊因易于投药而成为优选的口服剂量单位，由此使用固体医药载剂。可任选通过标准水性或非水性技术包覆片剂。

含有本发明组合物的片剂可通过任选在一种或一种以上辅助成分或佐剂存在下压缩或模制来制备。可通过在适当机器中压缩任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备压缩片剂。可通过在适当机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制得模制片剂。

适于不经肠投予的本发明医药组合物可制备成活性化合物于水中的溶液或悬浮液。可包括适合的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。还可在甘油、液体聚乙二醇和其于油中的混合物中制备分散液。此外，也可包括防腐剂以防止微生物的有害生长。

适于注射使用的本发明医药组合物包括无菌水性溶液或分散液。此外，组合物可呈无菌粉末形式，以供临时制备所述无菌可注射溶液或分散液。在所有情况下，最终的可注射形式必须为无菌的，且必须有效流动以容易注射。医药组合物必须在制造和储存条件下稳定；因此，应优选针对微生物(例如细菌和真菌)的污染作用进行防腐处理。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油和其适合的混合物的溶剂或分散介质。

本发明医药组合物可为适于局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗液、撒粉、漱口液、含漱剂等。此外，组合物可为适用于透皮装置的形式。这些调配物可利用本发明化合物或其医药学上可接受的盐经由常规加工方法制备。举例来说，通过将亲水性材料和水连同5重量％到约10重量％化合物混合，以产生具有所需稠度的乳膏或软膏，以此制备乳膏或软膏。

本发明医药组合物可为适于直肠投药的形式，其中载剂为固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。适合的载剂包括可可脂和此项技术中常用的其它材料。可通过首先将组合物与软化或熔融的载剂混合，随后在模具中冷却和成型，方便地形成栓剂。

除上述载剂成分外，上述医药调配物在适当时可包括一种或一种以上其它载剂成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，还可包括其它佐剂以使调配物与预订接受者的血液等渗。含有本发明化合物和/或其医药学上可接受的盐的组合物也可制备成粉末或液体浓缩物的形式。

在治疗需要抑制甘氨酸转运体GlyT1活性的病状时，适宜剂量一般为每天每公斤患者体重约0.01到500mg，可以单次剂量或多次剂量投予。优选剂量为每天约0.1到约250mg/kg，更优选为每天约0.5到约100mg/kg。适合的剂量可为每天约0.01到250mg/kg、每天约0.05到100mg/kg或约0.1到50mg/kg。在此范围内，剂量可为每天0.05到0.5、0.5到5或5到50mg/kg。对于经口投药，提供的组合物优选为含有1.0到1000毫克活性成分，尤其1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分的片剂形式，可针对欲治疗的患者根据症状调整剂量。化合物可按每天1到4次的方案，优选每天1次或2次的方案投予。可调整所述剂量方案以提供最佳的治疗反应。然而，应了解，针对任何特定患者的特定剂量和剂量频率可变化并且将视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药模式和时间、***速率、药物组合、特定病状的严重程度和宿主经历的疗法。

所揭示医药组合物可进一步包含本文中进一步论述的常用于治疗上文提到的病理病状的其它治疗活性化合物。

应了解，所揭示的组合物可由所揭示化合物制备。还应了解，所揭示组合物可用于所揭示的使用其的方法中。

E.使用化合物和组合物的方法

还提供一种使用所揭示化合物、组合物或药物的方法。一方面，使用方法针对病症的治疗。另一方面，所揭示化合物可用作单一药剂或与一种或一种以上其它药物组合使用以治疗、预防、控制、改善所述化合物或其它药物将具有效用的上述疾病、病症和病状或降低其风险，其中药物组合比任一单独药物更安全或更有效。其它药物可通过其常用途径按其常用量与所揭示化合物同时或依序投予。当所揭示化合物与一种或一种以上其它药物同时使用时，优选含有所述药物和所揭示化合物的单位剂型的医药组合物。然而，组合疗法也可按重叠的时程投予。还预计一种或一种以上活性成分与所揭示化合物的组合将比任一单一试剂更有效。

一方面，可将化合物与抗阿尔茨海默氏病的药剂(anti-Alzheimer′s agent)、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、毒蕈碱性激动剂、毒蕈碱性增效剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID和抗淀粉样蛋白抗体共投予。另一方面，化合物可与镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、选择性血清素再吸收抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)、5-HT2拮抗剂、GlyT1抑制剂等组合投予，例如(但不限于)：利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)、卤吡醇(haloperidol)、氟西汀(fluoxetine)、普拉西泮(prazepam)、占诺美林(xanomeline)、锂、***(phenobarbitol)以及其盐和其组合。

本发明医药组合物和方法可进一步包含本文中所述的其它治疗活性化合物，这些化合物常用于治疗上文提到的病理病状。

1.治疗方法

本文中揭示的化合物可用于治疗、预防、改善、控制与1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性有关的多种病症，或降低其风险。因此，提供一种治疗或预防个体病症的方法，其包含以下步骤：对所述个体投予有效治疗所述个体病症的剂量和量的至少一种所揭示化合物、至少一种所揭示医药组合物和/或至少一种所揭示产物。

还提供一种治疗个体的一种或一种以上与1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性有关的病症的方法，其包含以下步骤：对所述个体投予有效治疗所述个体病症的剂量和量的至少一种所揭示化合物、至少一种所揭示医药组合物和/或至少一种所揭示产物。

一方面，提供一种治疗或预防焦虑症的方法，其包含：对个体投予有效治疗所述个体所述病症的剂量和量的至少一种所揭示化合物、至少一种所揭示医药组合物和/或至少一种所揭示产物。目前，精神病症诊断与统计手册第4版(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders；DSM-IV)(1994，美国精神病学协会(American PsychiatricAssociation)，华盛顿哥伦比亚特区(Washington，D.C.))提供一种针对包括焦虑症和相关病症在内的病症的诊断工具。这些病症包括：伴随或不伴随旷野恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的旷野恐怖症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由一般医学状况引起的焦虑症、物质诱发型焦虑症和未另外指明的焦虑症。

还提供一种治疗哺乳动物病症的方法，其包含以下步骤：对哺乳动物投予至少一种所揭示化合物、组合物或药物。

一方面，NMDA受体对于多个CNS过程至关重要，并且在人类或其它物种的多种疾病状态中起作用。GlyT1转运体的作用会影响NMDA受体周围甘氨酸的局部浓度。选择性GlyT1抑制剂可减慢突触中甘氨酸的去除，使突触甘氨酸含量升高。而突触甘氨酸含量升高又会增加NMDA受体上甘氨酸结合位点的占有率，使得突触前末梢谷氨酸释放后NMDA受体活化增加。由于NMDA受体的有效作用需要一定量的甘氨酸，致使甘氨酸局部浓度的任何改变都可能影响NMDA介导的神经传递。NMDA介导的神经传递的改变已经涉及到某些神经精神病症，例如痴呆、抑郁症和精神病，例如精神***症以及学习和记忆障碍，例如注意力不足症和孤独症。

一方面，本发明化合物具有治疗与谷氨酸能神经传递功能失常有关的多种神经和精神病症的效用，所述神经和精神病症包括以下一种或一种以上病状或疾病：精神***症或精神病，包括精神***症(偏执型、混乱型、紧张型或未分化型)、精神***症样精神病症、***情感性障碍、妄想症、短期性精神病症、共有型精神病症、由一般医学状况引起的精神病症和物质诱发或药物诱发(苯环利定(phencyclidine)、克他命和其它分离性麻醉剂安非他明以及其它精神刺激剂和***)的精神病、精神病症、与情感障碍有关的精神病、短期反应性精神病、***情感性精神病、“精神***症谱系”病症(例如精神***样或精神***型人格障碍)，或与精神病有关的疾病(例如重度抑郁症、躁狂抑郁(双极)症、阿尔茨海默氏病和创伤后应激综合症)，包括精神***症和其它精神病的阳性和阴性症状；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默氏病、局部缺血、多发脑梗塞性痴呆、创伤、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森氏病、亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)、皮克氏病(Pick′s disease)、克雅二氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、围生期缺氧、其它一般医学状况或物质滥用有关的痴呆)；谵妄、健忘症或年龄相关性认知减退；焦虑症，包括急性应激障碍、旷野恐怖症、广泛性焦虑症、强迫症、恐慌发作、恐慌症、创伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐惧症、特定恐惧症、物质诱发型焦虑症和由一般医学状况引起的焦虑症；物质相关性病症和成瘾行为(包括物质诱发的谵妄、持久性痴呆、持久性健忘症、精神病症或焦虑症；耐受、依赖或戒断包括以下各物在内的物质：酒精、安非他明、***(cannabis)、***、迷幻剂、吸入剂、尼古丁(nicotine)、***(opioids)、苯环利定、镇静剂、催眠药或抗焦虑药)；肥胖症、易饿病和强迫性进食障碍；双极症、情绪障碍，包括抑郁症；抑郁症，包括单相抑郁、季节性抑郁和产后抑郁、经前综合症(premenstrual syndrome，PMS)和经前焦虑性障碍(premenstrualdysphoric disorder，PDD)、由一般医学状况引起的情绪障碍和物质诱发的情绪障碍；学习障碍、弥漫性发育障碍，包括自闭性障碍、注意力障碍，包括注意力不足过动症(ADHD)和品行障碍；NMDA受体相关性病症，例如孤独症、抑郁症、良性善忘、儿童期学习障碍和闭合性脑损伤；运动障碍，包括运动不能和少动-强直综合症(包括帕金森氏病、药物诱发的帕金森综合症、脑炎后帕金森综合症、进行性核上性麻痹、多***萎缩、皮质基底核退化、帕金森综合症-ALS痴呆复合症和基底节钙化症)、药物诱发的帕金森综合症(例如精神安定药诱发的帕金森综合症、精神安定药恶性综合症、精神安定药诱发的急性肌张力障碍、精神安定药诱发的急性静坐不能、精神安定药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤)、图雷特氏综合症(Gilles de Ia Tourette′s syndrome)、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或虚弱有关的病症，包括震颤；异动症[包括震颤(例如静止性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)、舞蹈病(例如薛登汉氏舞蹈病(Sydenham′s chorea)、亨廷顿氏病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱发性舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐和全身性抽搐)和肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍，例如特发性肌张力障碍、药物诱发的肌张力障碍、症状性肌张力障碍和阵发性肌张力障碍(paroxymaldystonia)，和局灶性肌张力障碍，例如眼睑痉挛、颌肌张力障碍、痉挛性发声障碍、痉挛性斜颈、轴性肌张力障碍(axial dystonia)、肌张力障碍性书写痉挛(dystonic writer′scramp)和偏瘫型肌张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤，包括眼损伤、视网膜病或眼黄斑变性、耳鸣、听力减退和丧失以及脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠症和发作性睡病。

在一个特定方面中，本发明提供一种治疗认知障碍的方法，其包含：对有需要患者投予有效量的本发明化合物。特定的认知障碍为痴呆、谵妄、遗忘症和年龄相关性认知减退。目前，精神障碍诊断与统计手册第4版文字修订(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病学协会(American Psychiatric Association)，华盛顿哥伦比亚特区(Washington，D.C.))提供一种包括认知障碍的诊断工具，包括痴呆、谵妄、遗忘症和年龄相关性认知减退。本文中使用的术语“认知障碍”包括如DSM-IV-TR中所述的这些精神障碍的治疗。所属领域技术人员将认识到，精神障碍还有其它命名、疾病分类和分级***，并且这些***随医学和科技发展而进展。因此，术语“认知障碍”拟包括在其它诊断来源中所述的类似病症。在另一特定方面中，本发明提供一种治疗焦虑症的方法，其包含：对有需要的患者投予有效量的本发明化合物。特定焦虑症为广泛性焦虑症、强迫症和恐慌发作。目前，精神障碍诊断与统计手册第4版文字修订(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病学协会(American Psychiatric Association)，华盛顿哥伦比亚特区(Washington，D.C.))提供一种包括焦虑症的诊断工具，其中焦虑症为广泛性焦虑症、强迫症和恐慌发作。本文中使用的术语“焦虑症”包括如DSM-IV-TR中所述的这些精神障碍的治疗。所属领域技术人员将认识到，精神障碍还有其它命名、疾病分类和分级***，并且这些***随医学和科技发展而进展。因此，术语“焦虑症”拟包括在其它诊断来源中所述的类似病症。

在又一特定方面中，本发明提供一种治疗精神***症或精神病的方法，其包含：对有需要的患者投予有效量的本发明化合物。特定精神***症或精神病病理学为偏执型、混乱型、紧张型或未分化型精神***症，以及物质诱发的精神病症。目前，精神障碍诊断与统计手册第4版文字修订(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病学协会(AmericanPsychiatric Association)，华盛顿哥伦比亚特区(Washington，D.C.))提供一种包括偏执型、混乱型、紧张型或未分化型精神***症以及物质诱发的精神病症的诊断工具。本文中使用的术语“精神***症或精神病”包括如DSM-IV-TR中所述的这些精神障碍的治疗。所属领域技术人员将认识到，精神障碍还有其它命名、疾病分类和分级***，并且这些***随医学和科技发展而进展。因此，术语“精神***症或精神病”拟包括在其它诊断来源中所述的类似病症。

在又一特定方面中，本发明提供一种治疗物质相关性病症和成瘾行为的方法，其包含：对有需要的患者投予有效量的本发明化合物。特定物质相关性病症和成瘾行为为由物质滥用诱发的持久性痴呆、持久性遗忘症、精神病症或焦虑症；以及耐受、依赖或戒断物质滥用。目前，精神障碍诊断与统计手册第4版文字修订(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病学协会(American Psychiatric Association)，华盛顿哥伦比亚特区(Washington，D.C.))提供一种包括由物质滥用诱发的持久性痴呆、持久性遗忘症、精神病症或焦虑症以及耐受、依赖或戒断物质滥用的诊断工具。本文中使用的术语“物质相关性病症和成瘾行为”包括如DSM-IV-TR中所述的这些精神障碍的治疗。所属领域技术人员将认识到，精神障碍还有其它命名、疾病分类和分级***，并且这些***随医学和科技发展而进展。因此，术语“物质相关性病症和成瘾行为”拟包括在其它诊断来源中所述的类似病症。

在另一特定方面中，本发明提供一种治疗疼痛的方法，其包含：对有需要的患者投予有效量的本发明化合物。特定疼痛方面为骨骼和关节疼痛(骨关节炎)、重复运动疼痛、牙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、围手术期疼痛(普通外科、妇科)、慢性疼痛和神经痛。

另一方面，本发明提供一种治疗与过量食物摄取有关的肥胖症或进食障碍和与其相关的并发症的方法，其包含：对有需要的患者投予有效量的本发明化合物。目前，疾病和相关健康问题的国际分类第10版(International Classification of Diseases and RelatedHealth Problems，ICD-10)(1992，世界卫生组织(World Health Organization))中包括肥胖症作为一般医学病状。精神障碍诊断与统计手册第4版文字修订(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病学协会(American Psychiatric Association)，华盛顿哥伦比亚特区(Washington，D.C.))提供一种在影响医学病状的病理学因素存在下包括肥胖症的诊断工具。本文中使用的术语“与过量食物摄取有关的肥胖症或进食障碍”包括ICD-10和DSM-W-TR中所述这些医学病状和病症的治疗。所属领域技术人员将认识到，一般医学状况还有其它命名、疾病分类和分级***，并且这些***随医学和科技发展而进展。因此，术语“与过量食物摄取有关的肥胖症或进食障碍”拟包括其它诊断来源中所述的类似病状和病症。

所述化合物进一步适用于预防、治疗、控制、改善本文中所述疾病、病症和病状或降低其风险的方法中。

所述化合物与包括1型甘氨酸转运体GlyT1活性抑制剂在内的其它试剂组合进一步适用于预防、治疗、控制、改善上文提到的疾病、病症和病状或降低其风险的方法中。

一方面，本发明化合物可与一种或一种以上其它药物组合使用以治疗、预防、控制、改善本发明化合物或其它药物将具有效用的疾病或病状，或降低其风险，其中药物组合比任一单独药物更安全或更有效。所述其它药物可通过其常用途径按其常用量与本发明化合物同时或依序投予。当本发明化合物与一种或一种以上其它药物同时使用时，优选含有所述其它药物和本发明化合物的单位剂型的医药组合物。然而，组合疗法也可包括按不同的重叠时程投予本发明化合物和一种或一种以上其它药物的疗法。还预期当与一种或一种以上其它活性成分组合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以比各自单独使用低的剂量使用。

因此，本发明医药组合物除本发明化合物外，还包括含有一种或一种以上其它活性成分者。

上述组合包括所揭示化合物与仅一种其它活性化合物的组合，而且还包括所揭示化合物与两种或两种以上其它活性化合物的组合。同样，本发明化合物可与用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物适用的疾病或病状或者降低其风险的其它药物组合使用。所述其它药物可通过其常用途径按其常用量与本发明化合物同时或依序投予。当本发明化合物与一种或一种以上其它药物同时使用时，优选除本发明化合物外还含有所述其它药物的医药组合物。因此，本发明医药组合物除本发明化合物外，还包括含有一种或一种以上其它活性成分者。

本发明化合物与第二活性成分的重量比可变化，且将视各成分的有效剂量而定。一般说来，将使用每一成分的有效剂量。因此，举例来说，当本发明化合物与另一试剂组合时，本发明化合物与所述另一试剂的重量比一般在约1000∶1到约1∶1000，优选约200∶1到约1∶200的范围内。本发明化合物与其它活性成分的组合一般也在上述范围内，但在每一情况下，都应使用每一活性成分的有效剂量。

在所述组合中，本发明化合物与其它活性剂可分开或联合投予。此外，一种要素可在其它试剂的投予之前、同时或之后投予。

因此，标的化合物可单独使用或与已知会对标的适应症有益的其它试剂或影响某些受体或酶的其它药物组合使用，所述受体或酶可增加本发明化合物的功效、安全性、便利性，或减少不想要的副作用或毒性。标的化合物和其它试剂可在共存疗法中或在固定组合中共投予。

一方面，化合物可与抗阿尔茨海默氏病的药剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSADD试剂(包括布洛芬(ibuprofen))、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体组合使用。另一方面，标的化合物可与镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑剂、环吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱镇静剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素能药剂、苯并二氮杂卓、巴比妥酸盐、5HT-2拮抗剂等组合使用，例如：阿地***(adinazolam)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普***(alprazolam)、氨磺必利(amisulpride)、阿米替林(amitriptyline)、异戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、溴替***(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、丁螺环酮(busprione)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜碱(chloral betaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯卓酸盐(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯乙双酯(clorethate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平、环丙西泮(cyprazepam)、地昔帕明(desipramine)、地西唑林(dexclamol)、***(diazepam)、氯醛比林(dichloralphenazone)、双丙戊酸(divalproex)、二苯胺明(diphenhydramine)、多塞平(doxepin)、艾司***(estazolam)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟哌噻吨(flupentixol)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟西泮(flurazepam)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀、膦西泮(fosazepam)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、卤吡醇、羟嗪(hydroxyzine)、丙米嗪(imipramine)、锂、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、马普替林(maprotiline)、甲氯喹酮(mecloqualone)、美泰宁(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲丙氨酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、咪达***(midazolam)、奈法唑酮(nefazodone)、尼索氨酯(nisobamate)、硝西泮(nitrazepam)、去甲替林(nortriptyline)、奥氮平(olanzapine)、奥沙西泮(oxazepam)、副醛(paraldehyde)、帕罗西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、***(phenobarbital)、普拉西泮、异丙嗪(promethazine)、丙泊酚(propofol)、普罗替林(protriptyline)、夸西泮(quazepam)、喹硫平(quetiapine)、瑞氯西泮(reclazepam)、利培酮、咯来米特(roletamide)、司可巴比妥(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普罗酮(suproclone)、替马西泮(temazepam)、硫利达嗪(thioridazine)、替沃噻吨(thiothixene)、曲卡唑酯(tracazolate)、苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、***仑(triazolam)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯醋胺(tricetamide)、三氯福司(triclofos)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、曲米帕明(trimipramine)、乌达西泮(uldazepam)、文拉法辛(venlafaxine)、扎来普隆(zaleplon)、齐拉西酮(ziprasidone)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡坦(Zolpidem)，以及其盐和其组合，或者标的化合物可联合例如光疗法或电刺激等物理方法的使用投予。

另一方面，化合物可与以下各物组合使用：左旋多(levodopa)(含或不含选择性脑外脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴(carbidopa)或苄丝肼(benserazide))；抗胆碱能药，例如比哌立登(biperiden)(任选呈其盐酸盐或乳酸盐的形式)和盐酸三己芬迪(trihexyphenidyl)(苯海索(benzhexol))；COMT抑制剂，例如恩他卡朋(entacapone)；MOA-B抑制剂；抗氧化剂；A2a腺苷受体拮抗剂；胆碱能激动剂；NMDA受体拮抗剂；血清素受体拮抗剂；和多巴胺受体激动剂，例如阿仑替莫(alentemol)、溴麦角环肽(bromocriptine)、非诺多泮(fenoldopam)、麦角乙脲(lisuride)、那高利特(naxagolide)、培高利特(pergolide)和普拉克索(pramipexole)。应理解，多巴胺激动剂可呈医药学上可接受的盐的形式，例如氢溴酸阿仑替莫、甲磺酸溴麦角环肽、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。麦角乙脲和普拉克索常以非盐形式使用。

另一方面，化合物可与来自吩噻嗪(phenothiazine)、噻吨(thioxanthene)、杂环二苯并氮杂卓(heterocyclic dibenzazepine)、苯丁酮(butyrophenone)、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类精神安定剂的化合物组合使用。吩噻嗪类的适合实例包括氯丙嗪(chlorpromazine)、美索达嗪(mesoridazine)、硫利达嗪(thioridazine)、醋奋乃静(acetophenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)和三氟拉嗪(trifluoperazine)。噻吨的适合实例包括氯普噻吨(chlorprothixene)和替沃噻吨(thiothixene)。二苯并氮杂卓的实例为氯氮平。苯丁酮的实例为卤吡醇。二苯基丁基哌啶的实例为匹莫齐特(pimozide)。吲哚酮的实例为吗茚酮(molindolone)。其它精神安定剂包括洛沙平(loxapine)、舒必利(sulpiride)和利培酮(risperidone)。应理解，精神安定剂当与标的化合物组合使用时，可为医药学上可接受的盐形式，例如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸替沃噻吨、癸酸卤吡醇、琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、卤吡醇、匹莫齐特和利培酮常以非盐形式使用。因此，标的化合物可与醋奋乃静、阿仑替莫(alentemol)、阿立哌唑(aripiprazole)、氨磺必利(amisulpride)、苯海索、溴麦角环肽、比哌立登(biperiden)、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、***、非诺多泮(fenoldopam)、氟奋乃静、卤吡醇、左旋多巴、左旋多巴与苄丝肼、左旋多巴与卡比多巴、麦角乙脲、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪(tetrabenazine)、三己芬迪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪或齐拉西酮组合使用。

一方面，所述化合物可与抗抑郁剂或抗焦虑剂组合使用，包括去甲肾上腺素再吸收抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类药剂)、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、可逆单胺氧化酶抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型性抗抑郁剂、苯并二氮杂卓、5-HT1A激动剂或拮抗剂，尤其5-HT1A部分激动剂和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体药剂包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、苯环丙胺(tranylcypromine)和司来吉兰(selegiline)；吗氯贝胺(moclobemide)；文拉法辛；度洛西汀(duloxetine)；阿瑞匹坦(aprepitant)；安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦(viloxazine)；阿普***、氯氮卓、氯硝西泮、氯氮卓盐(chlorazepate)、***、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)和伊沙匹隆(ipsapirone)，及其医药学上可接受的盐。

在治疗需要抑制甘氨酸转运体GlyT1活性的病状时，适宜剂量一般为每公斤患者体重每天约0.01到500mg，可以单次剂量或多次剂量投予。优选剂量为每天约0.1到约250mg/kg，更优选为每天约0.5到约100mg/kg。适合的剂量可为每天约0.01到250mg/kg、每天约0.05到100mg/kg或约0.1到50mg/kg。在此范围内，剂量可为每天0.05到0.5、0.5到5或5到50mg/kg。对于经口投药，提供的组合物优选为含有1.0到1000毫克活性成分，尤其1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分的片剂形式，可针对欲治疗的患者根据症状调整剂量。组合物可按每天1到4次，优选每天1次或2次的方案投予。可调节所述剂量方案以提供最佳的治疗反应。然而，应了解，针对任何特定患者的特定剂量和剂量频率可变化并且将视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药模式和时间、***速率、药物组合、特定病状的严重程度和主体经历的疗法。

因此，一方面，本发明涉及一种抑制至少一个细胞中的glyT1活性的方法，其包含以下步骤：使所述至少一个细胞与有效抑制所述至少一个细胞中glyT1受体活性的量的至少一种具有下式所示结构的化合物接触：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物。

另一方面，细胞为哺乳动物细胞，例如人类细胞。另一方面，在接触步骤之前，已将从个体中分离出细胞。另一方面，接触是经由对个体投药进行。

一方面，本发明涉及一种抑制个体体内glyT1活性的方法，其包含以下步骤：对个体投予治疗有效量的至少一种具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物；其剂量和量可有效抑制所述个体体内的glyT1受体活性。

另一方面，个体为哺乳动物，例如人类。另一方面，在投药步骤前，已经诊断出个体需要治疗病症。另一方面，抑制个体体内glyT1受体活性包含治疗个体与胆碱能功能失常有关的病症。

一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能失常有关的病症的方法，其包含以下步骤：对所述哺乳动物投予有效治疗所述哺乳动物病症的剂量和量的至少一种具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物。

另一方面，所述病症选自精神病、精神***症、品行障碍、破坏性行为障碍、双极症、焦虑症的精神病发作、与精神病有关的焦虑症、精神病性情感障碍，例如重度抑郁症；与精神病症有关的情感障碍、急性躁狂、与双极症有关的抑郁、与精神***症有关的情感障碍、精神发育迟滞的行为表现、品行障碍、孤独症；运动障碍、图雷特氏综合症(Tourette′s syndrome)、少动-强直综合症、与帕金森氏病(Parkinson′s disease)有关的运动障碍、迟发性运动障碍、药源性运动障碍和基于神经退化的运动障碍、注意力不足过动症、认知障碍、痴呆和记忆障碍。另一方面，所述病症为精神***症。另一方面，所述病症为与glyT1受体活性功能失常有关的神经和/或精神病症。另一方面，所述病症为选自以下的与谷氨酸能神经传递功能失常有关的神经或精神病症：精神***症、精神病、“精神***症谱系”病症、抑郁症、双极症、认知障碍、谵妄、遗忘症、焦虑症、注意力障碍、肥胖症、进食障碍和NMDA受体相关病症。

另一方面，所述哺乳动物为人类。另一方面，在投药步骤前，已经诊断出所述哺乳动物需要治疗病症。另一方面，所述方法进一步包含鉴别需要抑制glyT1受体活性的个体的步骤。

应了解，所揭示方法可结合所揭示化合物、组合物、试剂盒和用途一起使用。

2.药物制造

本发明进一步针对一种制造供增强哺乳动物(例如人类)的谷氨酸受体活性(例如治疗一种或一种以上与谷氨酸功能失常有关的神经和/或精神病症)的药物的方法，其包含将一种或一种以上所揭示化合物、产物或组合物与医药学上可接受的载剂或稀释剂组合。

一方面，本发明涉及一种制造供抑制哺乳动物体内glyT1受体活性的药物的方法，其包含将至少一种具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物；与医药学上可接受的载剂组合。另一方面，“a”位的碳具有R或S立体化学。

另一方面，药物可包含具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、腈、硝基、硫醇、任选取代的氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其医药学上可接受的衍生物。另一方面，“a”位的碳具有R或S立体化学。

另一方面，药物可包含由一种方法产生的产物，所述方法包含以下步骤：使具有下式所示结构的第一化合物或其衍生物：

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、腈、硝基、硫醇、任选取代的氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；其中“a”位的碳具有R或S立体化学；其中G为氢或保护基；与具有下式所示结构的第二化合物反应：

其中R⁸为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；且其中Y为离去基团。一方面，Y为卤素。

另一方面，药物可包含由一种方法产生的产物，所述方法包含以下步骤：使具有下式所示结构的第一化合物或其衍生物：

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、腈、硝基、硫醇、任选取代的氨基和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中G为氢、保护基或下式所示的结构：

其中R⁸为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；与具有下式所示结构的第二化合物或其合成等效物反应：

其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；且其中X为离去基团。一方面，G为氢或保护基。一方面，G为下式所示结构：

3.化合物的用途

一方面，本发明涉及至少一种具有下式所示结构的化合物或其医药学上可接受的衍生物的用途：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；其用于抑制哺乳动物体内的glyT1受体活性。

另一方面，哺乳动物为人类。另一方面，所述方法进一步包含对需要抑制glyT1受体活性的个体投药的步骤。另一方面，所述用途包含治疗哺乳动物的病症。另一方面，所述病症为与glyT1受体活性功能失常有关的神经和/或精神病症。

还提供具有下式所示结构的化合物或其医药学上可接受的衍生物的用途：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、腈、硝基、硫醇、任选取代的氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基。

一方面，所述用途涉及治疗哺乳动物病症。一方面，所述用途的特征在于，所述哺乳动物为人类。一方面，所述用途的特征在于，所述病症为与1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性有关的病症。

应了解，所揭示用途可结合所揭示化合物、方法、组合物和试剂盒一起使用。

4.GLYT1活性的拮抗作用

本发明还提供一种抑制至少一个细胞中的1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性的方法，其包含以下步骤：使所述至少一个细胞与有效抑制所述至少一个细胞中的GlyT1受体活性的量的至少一种所揭示化合物接触。另一方面，提供一种抑制个体体内GlyT1受体活性的方法，其包含以下步骤：对所述个体投予治疗有效量的至少一种所揭示化合物，所述化合物的剂量和量可有效抑制个体体内的GlyT1受体活性。另一方面，所述方法可用于个体，例如哺乳动物，包括例如人类。

5.个体

本文中揭示的方法的个体可为脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文中揭示的方法的个体可为人类、非人类灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、奶牛、猫、豚鼠或啮齿动物。这一术语不代表特定年龄或性别。因此，拟涵盖成年和新生个体以及胎儿，无论雄性还是雌性。患者是指罹患某一疾病或病症的个体。术语“患者”包括人类和兽类个体。

在所揭示方法的一些方面中，在投药步骤前，已经诊断出个体需要治疗。在所揭示方法的一些方面中，在投药步骤前，已经诊断出个体患有可通过抑制GlyT1活性治疗和/或需要抑制GlyT1活性的病症。在所揭示方法的一些方面中，在投药步骤前，已经诊断出个体患有焦虑症或相关病症。在所揭示方法的一些方面中，在投药步骤前，已经鉴别出个体需要治疗。在所揭示方法的一些方面中，在投药步骤前，已经鉴别出个体患有可通过抑制GlyT1活性治疗和/或需要抑制GlyT1活性的病症。在所揭示方法的一些方面中，在投药步骤前，已经鉴别出个体患有焦虑症或相关病症。一方面，可如本文中别处所论述，用本文中揭示的化合物或组合物对个体进行预防性治疗。

F.试剂盒

一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含至少一种具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或者同一氮上的两个R基团与所述氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；其中R^3a和R^3b为相对于彼此呈同式几何定向的两个取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；或其药学上可接受的衍生物；以及以下一者或一者以上：a.至少一种已知会增加glyT1受体活性的试剂；b.至少一种已知会降低glyT1受体活性的试剂；c.至少一种已知会治疗甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能失常的试剂；或d.有关治疗与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能失常有关的病症的说明。

另一方面，所述至少一种化合物与所述至少一种试剂共调配。另一方面，所述至少一种化合物与所述至少一种试剂共包装。

应了解，所揭示试剂盒可由所揭示化合物、产物和医药组合物制备。还应了解，所揭示试剂盒可结合使用其的所揭示方法使用。

G.实验

提出以下实例将向所属领域技术人员提供有关如何制造和评估本文中主张的化合物、组合物、物件、装置和/或方法的完整揭示和描述，且其打算只为对本发明的示范说明，且不打算限制发明人所认为的其发明范围。已经付出大量努力来确保数字(例如量、温度等)的准确性，但仍应考虑某些误差和偏差。除非另作指示，否则份数为重量份，温度以℃为单位或为环境温度，且压力为大气压或接近大气压。

以下实例中将说明数种用于制备本发明化合物的方法。在一些情况下，原料和必要的中间物为市售可得，或者可根据文献程序或如本文中所说明制备。所有¹H NMR谱都是在检测仪表上于300到500MHz的场强下获得。

1.合成3.1.0双环GlyT1抑制剂

根据以下程序制备化合物：

a.通用程序

所揭示化合物和/或产物可根据下文所示途径合成：

b.合成3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-二甲酸3-叔丁酯6-乙酯，1

利用注射泵，经12小时向2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(10.0g，59.1mmol)和Rh(OAc)₂(500mg)于CH₂Cl₂(200mL)中的溶液中添加重氮乙酸乙酯(8.14g，71.5mmol)于CH₂Cl₂(80mL)中的溶液。经由硅藻土过滤反应物，真空浓缩且借助柱色谱法(硅胶)，使用含0到45％EtOAc的己烷进行纯化，得到呈澄清稻草色油状的酯1(6.70g，44％)；¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)δ4.18-4.03(m，2H)，3.71-3.53(m，2H)，3.39(s，2H)，2.04(s，2H)，1.42(s，9H)，1.28-1.19(m，3H)。

c.合成6-氨甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-叔丁酯，2

向1(6.65g，26.2mmol)于THF(100mL)和MeOH(40mL)中的溶液中添加LiOH(4.40g，104mmol)于H₂O(40mL)中的溶液，并搅拌2小时。在添加0.5N HCl(150mL)时淬灭反应，并用EtOAc(2×200mL)萃取。用MgSO₄干燥合并的有机萃取液，并真空浓缩，得到中间物酸。溶解于DMF(90mL)中，添加DIPEA(18.8mL，104mmol)、EDC(5.84g，31.4mmol)、HOBt(4.24g，31.4mmol)和NH₄Cl(4.16g，78.5mmol)。密封反应，并搅拌48小时。用水(350mL)稀释反应物，并用EtOAc(2×250mL)萃取。用水(2×300mL)、盐水(300mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO₄干燥并真空浓缩，得到呈白色固体状的2(1.84g，31％)；¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)δ5.75(s，1H)，5.45(s，1H)，3.68(d，J＝7.0Hz，1H)，3.58(d，J＝11.0Hz，1H)，3.43(d，J＝11.0Hz，2H)，2.07(s，2H)，1.44(s，9H)，1.31-1.26(m，1H)；LC-MS(214nM)2.15min(＞98％)，m/z171[M-tBu]。

d.合成6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-叔丁酯，3

向2(1.83g，8.09mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加氰尿酰氯(1.50g，8.09mmol)并搅拌2小时。用水(100mL)稀释反应物，并用EtOAc(2×80mL)萃取。用水(2×100mL)、盐水(120mL)洗涤合并的有机萃取液，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，得到呈澄清黄色油状的3(1.67g，99％)；¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)δ3.80-3.58(m，2H)，3.40(d，J＝12.0Hz，2H)，2.16(s，2H)，1.43(s，9H)，1.25(t，J＝3.0Hz，1H)。

e.合成6-氰基-6-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-叔丁酯，4

在0℃下，向3(1.68g，8.08mmol)和环丙基甲基溴(1.31g，9.70mmol)于甲苯(25mL)中的溶液中添加KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，17.8mL，8.89mmol)，并搅拌18小时。在真空下部分浓缩反应物，并借助柱色谱法(硅胶)，使用含0到65％EtOAc的己烷进行纯化，得到呈澄清油状的4a(微量非对映异构体，290mg，14％)和4b(大量非对映异构体，685mg，32％)；¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)δ(微量非对映异构体)3.60(td，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.49(d，J＝12.0Hz，1H)，3.41(d，J＝12.0Hz，1H)，2.28-2.24(m，1H)，1.43(s，9H)，1.43-1.28(m，2H)，0.94-0.86(m，1H)，0.66-0.59(m，1H)，0.21(q，J＝6.0Hz，1H)；LC-MS(214nM)3.18min(＞98％)，m/z 207.1[M-tBu]。¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)δ(大量非对映异构体)3.81(d，J＝12.0Hz，1H)，3.75(d，J＝12.0Hz，1H)，3.57(td，J＝12.0，4.0Hz，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.43(s，9H)，1.46-1.40(m，2H)，0.92-0.84(m，1H)，0.61-0.52(m，2H)，0.22-0.16(m，2H)；LC-MS(214nM)3.11min(＞98％)，m/z 162.9[M-Boc]，285.2[M+Na]。

f.合成6-(环丙基甲基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲腈，5

向4b(680mg，2.59mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)并搅拌3小时。真空浓缩反应物。溶解于CH₂Cl₂(10mL)和DIPEA(584μL，3.25mmol)中，添加1-甲基咪唑-4-磺酰氯(466mg，2.59mmol)并搅拌18小时。直接借助柱色谱法(硅胶)，使用含0到5％MeOH的CH₂Cl₂纯化反应物，得到呈白色固体状的5(420mg，45％)；¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)δ7.70(s，1H)，7.46(s，1H)，5.08(宽单峰，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.75(s，3H)，3.62(d，J＝10.5Hz，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.39(d，J＝7.0Hz，2H)，0.88-0.79(m，1H)，0.55(q，J＝5.5Hz，2H)，0.16(q，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS(214nM)2.32min，m/z 307.1[M+H]。

g.酰胺类

向5(410mg，1.34mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加浓NH₄OH(1mL)和“雷尼”镍(″Raney″Ni)(于水中的50％w/w浆液，100mg)。使用帕尔氢化器(Parrhydrogenator)确保氢气氛围(45psi)并反应18小时。经由硅藻土过滤反应物，并真空浓缩。将粗胺溶解于CH₂Cl₂(20mL)和DIPEA(480μL，2.68mmol)中，放入单独小瓶中，添加所选酰氯(0.14mmol)并反应16小时。添加PS-缓血酸胺(250mg，1.20mmol/g，0.30mmol)和PS-异氰酸酯(250mg，1.05mmol/g，0.24mmol)并搅动22小时。过滤反应物，浓缩，并借助质量指向性制备型HPLC(mass directed preparative HPLC)进行纯化，得到酰胺6a-j。

(1)2，4-二氯-N-((6-(环丙基甲基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)苯甲酰胺，6a

使用上述程序，制备2，4-二氯-N-((6-(环丙基甲基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)苯甲酰胺6a。¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)(6a)δ7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(宽单峰，1H)，7.45(宽单峰，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.18(宽单峰，1H)，3.77(s，3H)，3.72-3.66(m，2H)，3.52(d，J＝10.5Hz，2H)，3.47(d，J＝5.0Hz，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.24(d，J＝7.0Hz，2H)，0.88-0.79(m，1H)，0.46(q，J＝5.5Hz，2H)，0.09(q，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS(214nM)2.64min(＞98％)，m/z 451.1[M+H]。

(2)化合物6b-6j

通过与上文所用类似的程序制备化合物6b-6j。

h.合成6-((2，4-二氯苯甲酰胺基)甲基)-6-(环丙基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯，7

向4(850mg，3.24mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加浓NH₄OH(1.5mL)和“雷尼”镍(于水中的50％w/w浆液，200mg)。使用帕尔氢化器确保氢气氛围(45psi)并反应18小时。经由硅藻土过滤反应物，并真空浓缩。将粗胺溶解于CH₂Cl₂(8mL)和DIPEA(613μL，3.50mmol)中，添加2，4-二氯苯甲酰氯(678mg，3.24mmol)，并搅拌反应物18小时。直接借助柱色谱法(硅胶)，使用含0到70％EtOAc的己烷纯化反应物，得到呈无色油状的7(1.05g，74％)；¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)δ7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，.J＝1.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.15(宽单峰，1H)，3.80(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.5，5.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝11.5，5.0Hz，1H)，3.52-3.40(m，3H)，1.67-1.57(m，2H)，1.44(s，9H)，1.34(dd，J＝14.5，7.0Hz，1H)，1.18(dd，J＝14.5，7.0Hz，1H)，0.81-0.70(m，1H)，0.53-0.44(m，2H)，0.11-0.03(m，2H)。

i.合成磺酰胺类，8a-g

向7(250mg，0.57mmol)于1，4-二噁烷(1ml)中的溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液(2mL)，并搅拌3小时。真空浓缩反应物，并将残余物溶解于CH₂Cl₂(1mL)和DIPEA(244μL，1.36mmol)中，放入单独小瓶中，添加所选磺酰氯(0.10mmol)并反应16小时。添加PS-缓血酸胺(250mg，1.20mmol/g，0.30mmol)和PS-异氰酸酯(250mg，1.05mmol/g，0.24mmol)并搅动22小时。过滤反应物，浓缩，并借助质量指向性制备型HPLC进行纯化，得到酰胺8a-g。

(1)2，4-二氯-N-((6-(环丙基甲基)-3-(环丙基甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)苯甲酰胺，8d

使用上述程序，制备2，4-二氯-N-((6-(环丙基甲基)-3-(环丙基甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)苯甲酰胺8d。¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)(8d)δ7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(宽单峰，1H)，3.83(d，J＝5.0Hz，2H)，3.74(d，J＝8.0Hz，2H)，3.56(d，J＝10.0Hz，2H)，3.01(d，J＝8.0Hz，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.33(d，J＝6.5Hz，2H)，1.26-1.14(m，1H)，0.84-0.69(m，3H)，0.56-0.50(m，2H)，0.46-0.40(m，2H)，0.15-0.09(m，2H)；LC-MS(214nM)2.53min(＞98％)，m/z 457.1[M+H]。

(2)化合物8a-8c和8e-8g

通过与上文所用类似的程序制备化合物8a-8c和8e-8g。

j.化合物9a-j

按与8a-g类似的方式制得9a-j类化合物。

k.合成6-氰基-6-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯，10

在0℃下，向3(700mg，3.36mmol)于甲苯(16mL)中的溶液中添加2-氟吡啶(326mg，3.36mmol)和KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，6.72mL，3.36mmol)。使反应物升温到室温并搅拌18小时。借助柱色谱法，使用含0到60％EtOAc的己烷纯化粗反应物，得到呈澄清油状的10(390mg，41％)；¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)δ8.46(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.17(td，J＝7.0，1.5Hz，1H)，3.95(d，J＝12.5Hz，1H)，3.86(d，J＝12.5Hz，1H)，3.81-3.71(m，2H)，2.69(s，2H)，1.88(d，J＝5.0Hz，4H)，1.48(s，9H)；LC-MS(214nM)2.96min(＞98％)，m/z 286.1[M+H]。

l.合成6-((2，4-二氯苯甲酰胺基)甲基)-6-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯，11

向10(320mg，1.12mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加浓NH₄OH(1mL)和“雷尼”镍(于水中的50％w/w浆液，100mg)。使用帕尔氢化器确保氢气氛围(45psi)并反应18小时。经由硅藻土过滤反应物，并真空浓缩。将粗胺溶解于CH₂Cl₂(4mL)和DIPEA(610μL，2.46mmol)中，添加2，4-二氯苯甲酰氯(280mg，1.34mmol)，并搅拌反应物18小时。直接借助柱色谱法(硅胶)，使用含0到65％EtOAc的二噁烷纯化反应物，得到呈白色固体状的11(195mg，37％)；¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)δ8.48(d，J＝5.0Hz，1H)，7.64(td，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝6.5，6.0Hz，1H)，6.98(宽单峰，1H)，4.08(dd，J＝14.5，6.5Hz，1H)，3.86(dd，J＝14.5，4.0Hz，1H)，3.79(dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，3.73-3.67(m，3H)，2.30-2.19(m，2H)，1.50(s，9H)；m/z 461.9[M+H]。

m.合成磺酰胺类，12a-g

向11(190mg，0.41mmol)于1，4-二噁烷(1ml)中的溶液中添加4N HCl的二噁烷溶液(2mL)，并搅拌3小时。真空浓缩反应物，并将残余物溶解于CH₂Cl₂(1mL)和DIPEA(244μL，1.36mmol)中，放入单独小瓶中，添加所选磺酰氯(0.10mmol)并反应16小时。添加PS-缓血酸胺(250mg，1.20mmol/g，0.30mmol)和PS-异氰酸酯(250mg，1.05mmol/g，0.26mmol)并搅动22小时。过滤反应物，浓缩，并借助质量指向性制备型HPLC进行纯化，得到酰胺12a-g。

使用上述程序，制备2，4-二氯-N-((3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-6-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)苯甲酰胺，12d。¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)(12d)δ7.70(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(宽单峰，1H)，3.92(d，J＝10.0Hz，2H)，3.90-3.76(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.49(s，3H)，2.30-2.19(m，2H)；m/z 506.1[M+H]。

n.化合物13a和13b

按与用于制备12d类似的方式制备化合物13a和13b。使用上述程序，制备2-三氟甲基-N-((6-(吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)苯甲酰胺13b。¹H-nmr(400MHz，CDCl₃)(13b)δ8.62(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(td，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，J＝1.5Hz，1H)，7.59-7.27(m，6H)，3.93(d，J＝10.0Hz，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)，3.50(s，3H)，2.30-2.19(m，2H)；m/z506.1[M+H]。

2.细胞培养和吸收测量

所用程序与以下文献中揭示的程序类似：威廉姆斯(Williams，J.B.)；马洛根(Mallorga P.J.)；勒马尔(Lemaire W.)；威廉姆斯(Williams D.L.)；那(Na S.)；帕特(Patel S.)；科恩(Conn J.P.)；派特伯恩(Pettibone D.J.)；奥斯汀(Austin C)；苏(Sur C)；“有关用于分析Na+/Cl-依赖性神经递质转运体活性的闪烁亲近分析法的研究(Development of a scintillation proximity assay for analysis of Na+/Cl--dependentneurotransmitter transporter activity)，”分析生物化学(ANAL.BIOCHEM.)2003年10月1日；321(1)：31-7。

人胎盘绒毛膜癌细胞(JAR细胞，ATCC编号：HTB-144)是从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection；弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas，VA))获得。在96孔科斯塔T板(Cytostar T plate)(GE医疗集团(GE Healthcare)编号RPNQ0162)中，在含有10％胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、青霉素(100μg/ml)和链霉素(100μg/ml)的RPMI 1640培养基(西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich))中培养JAR细胞。以1.3×10⁴个细胞/孔的密度接种细胞，并使其在37℃下于含5％CO₂的潮湿氛围中生长40到48小时。从科斯塔T板中去除培养基，并用30μl含有或不含多种浓度测试化合物(以2倍最终浓度添加)的TB1A缓冲液(120mM NaCl、2mM KCl、1mM CaCl₂、1mM MgCl₂、10mM Hepes、5mM L-丙氨酸，用1M Tris碱调到pH 7.5)培育JAR细胞1分钟。随后，将于TB1A中稀释的30μl[¹⁴C]-甘氨酸(珀金-埃尔默公司(Perkin-Elmer))添加到各孔中，得到10μM最终浓度。接着，在室温下于暗处培育科斯塔T板3小时，用不透明白底板密封器(珀金-埃尔默公司)和澄清的顶板密封器(托普希尔A(Topseal A)，珀金-埃尔默公司)密封，并在托普坎特(Top Count)计数器(福派克公司(Packard))上计数。通过测量每孔中的放射性来测定甘氨酸吸收量，并绘制随测试化合物浓度变化的曲线。IC50值测定为引起甘氨酸吸收的50％最大抑制作用的测试化合物浓度。在10mM冷甘氨酸存在下，测定[¹⁴C]-甘氨酸的非特异性吸收。根据相同方案执行[¹⁴C]-牛磺酸(美国放射性标记化学品公司(American RadiolabeledChemicals，Inc.))吸收实验，但是用10mM冷牛磺酸来测定非特异性吸收。对于GlyT2分析，利用COS-7(ATCC编号：CRL-1651)细胞。在含有10％胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、青霉素(100μg/ml)和链霉素(100μg/ml)的杜贝卡氏改良型伊格氏培养基(Dulbecco′s modified Eagle′s medium，DMEM；英杰公司(Invitrogen))中，根据制造商的说明，用人GlyT2cDNA(奥瑞杰技术公司(Origene Technologies Inc.)，SC303452)，使用福格6(Fugene 6；罗氏公司(Roche))瞬时转染COS-7细胞。次日，按5×10⁵个细胞/孔的密度将细胞接种于科斯塔T板中，并在37℃下于含5％CO₂的潮湿氛围中维持24小时。根据与先前所述相同的方案执行GlyT2甘氨酸吸收实验。

3.示范性3.1.0双环GlyT1抑制剂的效力结果

使用上述程序确定示范性所揭示化合物的效力。结果列于表1中。

表1.效力结果

所属领域技术人员应理解，在不背离本发明范围或精神的情况下，可对本发明进行各种修改和变更。所属领域技术人员考虑到本文所揭示的发明的说明和实践，将易于了解本发明其它方面。所述说明和实例应仅视为示范性的，且本发明的真实范围和精神将由以上权利要求书所指示。

Claims (15)

1.一种具有下式所示结构的化合物，

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；

其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或同一氮上的两个R基团与所述氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；

其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；

其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；

其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；

其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；

或其医药学上可接受的衍生物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为选自以下的任选取代的基团：C3-C12单环或双环环烷基、C3-C12单环或双环环烯基、3元到12元单环或双环饱和或部分不饱和杂环基、苯基、8元到10元芳基，或具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R^2a和R^2b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁴选自C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中各R⁵为氢。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中各R⁶独立选自氢、卤素和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中因为与在所述化合物不存在下JAR细胞对非最大浓度甘氨酸的反应相比较，在所述化合物存在下，相当的JAR细胞对甘氨酸的反应减少，故所述化合物抑制GlyT1受体对甘氨酸的反应，其IC₅₀值小于约100μM。

8.一种制备化合物的方法，其包含以下步骤：使具有下式所示结构的第一化合物或其衍生物：

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；

其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或同一氮上的两个R基团与所述氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；

其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；

其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；

其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；

其中G为氢、保护基或下式所示的结构：

其中R⁸为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；

与具有下式所示结构的第二化合物或其合成等效物反应：

其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；且

其中X是离去基团。

9.根据权利要求8所述的方法，其中R¹为选自以下的任选取代的基团：C3-C12单环或双环环烷基、C3-C12单环或双环环烯基、3元到12元单环或双环饱和或部分不饱和杂环基、苯基、8元到10元芳基，或具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基。

10.根据权利要求8所述的方法，其中R⁴选自C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。

11.一种用于治疗哺乳动物与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能失常有关的病症的方法，其包含以下步骤：对所述哺乳动物投予有效治疗所述哺乳动物的所述病症的剂量和量的至少一种具有下式所示结构的化合物：

其中R¹为包含1到12个碳原子的任选取代的有机残基；

其中R^2a和R^2b各包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、腈、硝基、SR、N(R)₂，和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；其中R各独立地为氢或任选取代的C_1-6脂肪族基，或同一氮上的两个R基团与所述氮连在一起形成具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4元到8元杂环；

其中R^3a和R^3b为两个相对于彼此呈同式几何定向的取代基，其中R^3a和R^3b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；

其中R⁴选自氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到12个碳的任选取代的有机残基；

其中R⁵包含两个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳的任选取代的有机残基；

其中R⁶包含5个独立选自以下的取代基：氢、卤素、OR、氰基、硝基、SR、N(R)₂和包含1到6个碳原子的任选取代的有机残基；

或其医药学上可接受的衍生物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症选自精神病、精神***症、品行障碍、破坏性行为障碍、双极症、焦虑症的精神病发作、与精神病有关的焦虑症、精神病性情感障碍，例如重度抑郁症；与精神病症有关的情感障碍、急性躁狂、与双极症有关的抑郁、与精神***症有关的情感障碍、精神发育迟滞的行为表现、品行障碍、孤独症；运动障碍、图雷特氏综合症(Tourette′s syndrome)、少动-强直综合症、与帕金森氏病(Parkinson′s disease)有关的运动障碍、迟发性运动障碍、药源性运动障碍和基于神经退化的运动障碍、注意力不足过动症、认知障碍、痴呆和记忆障碍。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症为精神***症。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症为与glyT1受体活性功能失常有关的神经和/或精神病症。

15.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症为选自以下的与谷氨酸能神经传递功能失常有关的神经或精神病症：精神***症、精神病、“精神***症谱系”病症、抑郁症、双极症、认知障碍、谵妄、健忘症、焦虑症、注意力障碍、肥胖症、进食障碍和NMDA受体相关病症。