CN102256973A - 用于降低脂类水平的紫堇碱衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明的技术涉及式(V)和(VI)的化合物和制造及使用此类化合物的方法。使用方法包括预防和治疗高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和代谢综合征。本文公开的化合物还能降低总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯，并且增加肝LDL受体表达、抑制PCSK9表达以及活化AMP活化的蛋白激酶。

Description

用于降低脂类水平的紫堇碱衍生物

相关申请

本申请要求2008年12月23日提交的美国临时专利申请No.61/140,551的优先权，就一切目的而言，该申请的整体内容均通过引用并入本文。

技术领域

本发明的技术涉及用于治疗高脂血症(包括高甘油三酯血症和高胆固醇血症)以及肝脂肪变性和代谢综合征的方法、化合物和组合物。

发明内容

在本发明的一个方面，本发明的技术提供了降低有需要的受试者的血浆和/或肝的脂类水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用降低脂类有效量的本文所述的化合物、组合物或提取物。将被降低的脂类水平可以是总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和未酯化的长链脂肪酸中的一种或多种。在另一方面，本发明的技术提供了治疗选自由高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和代谢综合征构成的组的疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物、组合物或提取物。

在一个方面，本发明的技术提供了脂类降低试剂，包括降胆固醇和/或降甘油三酯化合物及此类化合物的衍生物，它们来自多种植物，包括Corydalis、Leontice、Mahonia、Fumaria、Legnephora、Stephania、Chelidonium、Hunnemannia、Coptis、Guatteria、Pachypodanthium；Chasmanthera、Fibraurea；Cheilanthes、Dicranostigma；Glaucium和Chelidonium。在一些实施方式中，化合物是从选自由Corydalis(ambigua、bulbosa、cava、chaerophylla、pallida、solida、thalictrifolia.、tuberosa、turtschaninowii Besser)、Leontice(leontopetalum)、Mahonia(aquifolium)、Fumaria(vaillantii)、Legnephora(moorii)、Stephania(glabra、tetranda)、Chelidonium(majus)、Hunnemannia(fumariaefolia)、Coptis(groenlandica)、Guatteria(discolor)、Pachypodanthium(staudtii)；Chasmanthera(dependens)、Fibraurea(chloroleuca)；Cheilanthes(meifolia)、Dicranostigma.(leptopodum)；Glaucium(vitellinum)；Corydalis yan husuo(紫堇科延胡索)和Corydalis Xiar Ri Wu构成的组的植物种类获得的。

在某些实施方式中，脂类降低试剂是含有异喹啉基的生物碱，其来自例如Corydalis提取物或Corydalis化合物的衍生物，例如本文所示的式I、II、III、或IV的化合物。示例性的脂类降低试剂包括基本上纯的紫堇米定碱(corlumidin，CLMD)、(+)-紫堇米定碱、(+)-CLMD、紫堇杷明碱(corypalmine，CRPM)、14R-(+)-紫堇杷明碱(14R-(+)-CRPM)、延胡索乙素(四氢巴马汀，tetrahydropalmatine，THP)、14R-(+)-延胡索乙素(14R-(+)-THP)、紫堇碱(corydaline，CRDL)、14R，13S-(+)-紫堇碱(14R，13S-(+)-CRDL)、荷包牡丹碱(bicuculline，BCCL)、d-(+)-荷包牡丹碱(d-(+)-BCCL)和Egenine(EGN)、(+)-Egenine((+)-EGN)。

对于式I或式II的化合物而言，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆(独立、统共或以任何组合方式)选自H、卤、羟基、C₁-C₆烷基、烷氧基、硝基、氨基、氨基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烷酰基(alkanoyl)、烷酰基氧、腈、二烷基氨基、烯基、羟基烷基、烷基氨基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、羧基、烷酰基氨基、羰基氨基、氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基和杂环基。优选地，当卤将与氧共价键合时，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆不是卤。在一个方面，本发明的化合物还可包含一个或多个卤，作为处于式I或式II的任何位置上的取代基。在一些实施方式中，式I化合物具有14R-(+)立体化学构型。在一些实施方式中，式I化合物具有14S-(-)立体化学构型。

在一些实施方式中，可用于本文所述的方法的脂类降低试剂包括式III和式IV的化合物：

或其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物及其可药用盐；其中

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；或R₁和R₂一起是亚甲基；

R₃和R₈独立地是-H、-OH、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-NH₂、-C(O)NH₂、-COOH或者经取代的或未经取代的烷基、烷氧基、烯基或芳烷基；

R₃′是H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、卤、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_0-2R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基；

R₅和R₆独立地是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；

R₇是H、卤、OH或者经取代的或未经取代的烷基或烷氧基；

R₉是H或经取代的或未经取代的烷基；

每个R′独立地是氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

每个R″独立地是经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。

在其它一些实施方式中，提供了第二组式III化合物：

其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物及其可药用盐；其中

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；或R₁和R₂一起是亚甲基；

R₃和R₈独立地是-H、-OH、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-NH₂、-C(O)NH₂、-COOH或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、烷氧基或芳烷基；

R₃′是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、卤、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_{0- 2}R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基；

R₅和R₆独立地是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；

R₇是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷基或烷氧基；

每个R′独立地是氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

每个R″独立地是经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

并且满足：当R₄是-H、-OH或C_1-4烷氧基时，R₅不是-H、-OH、C_1-4烷氧基；并且当R₁和R₂都是-CH₃或当R₁和R₂一起是亚甲基时，R₅不是OH或C_1-2烷氧基，并且R₄和R₅一起不是亚甲基二氧基；以及当R₄是OC(O)R″时，R₅不是OC(O)R″或甲氧基。

在其它一些实施方式中，提供了式V和式VI的化合物：

在式V和VI的化合物中，

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″、-OR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；或者，R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基；前提条件是R₁和R₂不都是-OR′；

R₃和R₈独立地是-H、-OH、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-NH₂、-C(O)NH₂、-COOH或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、烷氧基或芳烷基；

R₃′是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、卤、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_{0- 2}R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基；

R₅和R₆独立地是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；

R₇是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷基或烷氧基；

R₁₀和R₁₁独立地是H、-C(O)OR″或者经取代的或未经取代的烷基；

每个R′独立地是氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

每个R″独立地是经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

并且满足：当R₁和R₂都是H时，R₄是卤、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_0-2R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基。

在另一个方面，本发明的脂类降低试剂是含有一种或多种赋形剂、载体或填料的药物组合物的一部分。在一种实施方式中，药物组合物被包装进单位剂量形式。当施用给需要其的受试者时，单位剂量形式能有效降低血流和/或肝中的脂类水平(例如，总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和未酯化的长链脂肪酸中的至少一种)。

本发明的另一方面是含有根据本发明的脂类降低试剂和第二试剂的药物包或试剂盒。第二试剂可以是胆固醇摄取抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂、维生素、抗高血压试剂或血小板聚集抑制剂。或者，第二试剂可以是HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、酰基-CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂或AMP活化的蛋白激酶(AMPK)活化剂。第二试剂还可以是增加低密度脂蛋白受体(LDLR)表达的试剂。第二试剂可以是黄连素(berberine)化合物，例如四氢黄连素。

本发明的另一方面是合成14R-延胡索乙素的方法。该方法包括在二氯甲烷中用三氯化硼处理黄连素，用甲基碘和碳酸钾在干丙酮中对产物甲基化，使用非对称氢化催化剂对产物加以氢化，产生14R-延胡索乙素。

附图说明

图1显示了通过x-射线衍射对CRDL的立体化学构型的测定。

图2显示了通过x-射线衍射对THP的立体化学构型的测定。

图3通过半定量RT-PCR分析显示了(+)-CLMD、14R-(+)-CRPM、14R，13S-(+)-CRDL和14R-(+)-THP对HepG2细胞中LDLR mRNA表达的强烈的剂量依赖性作用。

图4显示了对LDLR mRNA表达的上调中+/-THP的特定立体化学要求的测定。

图5显示了对14R，13S-(+)-CRDL和14R-(+)-THP对HepG2细胞中ERK的活化的Western杂交印迹分析。

图6显示了对14R-(+)-THP对乙酰辅酶A羧化酶(ACC)磷酸化的诱导的Western杂交印迹分析。

图7A显示了用(14R，13S)-CRDL HCl处理的Wister雄性大鼠中的TC对时间曲线，其显示：CRDL处理将TC降低至33.8％(较之对照组而言)，以及降低至预处理水平的33.0％。图7B显示了针对LDL-c水平的相似曲线，其显示LDL-c水平被CRDL降低至对照的25.6％，以及被CRDL处理降低至第0天的22.4％。图7C显示了针对TG水平的相似曲线，其表明TG水平被减少至对照的29％以及预处理水平(第0天)的27％。图7D是柱状图，其显示了用(14R，13S)-CRDL HCl处理过的Wister雄性大鼠和对照组的Wister雄性大鼠中AST和ALT的血清水平，其表明肝功能并未被CRDL损害，相反，其有统计上显著的改善。

图8A显示了用CRDL处理过的和对照组的雄性Wister大鼠的食物摄入对时间的曲线。食物消耗在第一周期间发生初始减少，之后，其增加并在处理时间的剩余期间以与对照组统计学上相似的水平保持平稳。图8B显示了用高脂肪和高胆固醇膳食喂饲的、经CRDL处理的Wister大鼠和对照组的体重变化对时间的曲线，其显示，对照组在四周期间获得增重超过其体重的30％，而CRDL处理组的Wister大鼠体重保持恒定。

图9显示了western杂交印迹分析，其用来检查LDLR、PCSK9和β-肌动蛋白的蛋白水平。为展示本文公开的化合物对他汀(statin)诱导的PCSK9上调的抵抗，在不存在或存在10μM浓度的化合物127(+)时用0.3μM或1μM瑞舒伐他汀(rosuvastatin，RSV)对HepG2细胞处理2天。

图10A-F显示了式I、II、III和IV的化合物对LDLR mRNA的上调(10A、10C和10E)和对PCSK9 mRNA表达的抑制(10B、10D、10F)的时间依赖性作用。用新的化合物分别以20μM的剂量对HepG2细胞处理1天、2天和3天。收获总RNA用于定量实时RT-PCR分析。通过用经化合物处理的细胞中的标准化的PCSK9 mRNA或LDLR mRNA的量除以未经处理的对照细胞中PCSK9 mRNA或LDLR mRNA的量，获得活性倍数(fold activity)。

图11比较了暴露给本文公开的化合物的细胞的细胞TG含量。

图12比较了化合物127和128的正旋光(+)对映异构体和负旋光(-)对映异构体对LDLR蛋白上调、抑制PCSK9以及诱导ACC磷酸化(pACC)的时间依赖性作用。用指出的化合物对HepG2细胞处理1-3天，分离总细胞裂解产物，用于western杂交印迹，其中使用抗LDLR、抗-PCSK9和pACC抗体。

图13显示了本文发明的新化合物在高胆固醇血兔中的LDL-c降低作用。用富含胆固醇的兔膳食对四十二只雄性日本兔喂饲两周，以诱导高胆固醇血症。然后用化合物128(+)和128(-)(以30mg/kg)以及辛伐他汀(SMV)和阿托伐他汀(ATV)(以3mg/kg)来处理兔，每天经口强饲一次。在第0天(药物处理之前)和第7天采集血清样品。处理7天后，将化合物剂量增加至60mg/kg化合物128(+)和128(-)和10mg/kg的SMV和ATV，处理再继续进行7天。在总共14天的处理结束时，处死全部被测试的动物，针对TC、LDL-C、TG和HDL-C分析血清样品。显示的数据是经化合物处理的组较之介载体组的LDL-c的％变化。

图14显示本文公开的化合物强烈抑制PCSK9的mRNA表达。

图15A显示了针对化合物91和辛伐他汀的LDLR mRNA水平对浓度的曲线，图15B显示了针对曲线化合物91的PCSK9 mRNA水平对浓度的曲线。

图16是Western杂交印迹，其展示了增强的LDLR表达和降低的PCSK9表达。肌动蛋白是显示相等蛋白负载水平的阳性对照。

发明详述

在多个方面，本发明的技术提供了新颖的化合物、降低血浆和/或肝的脂类水平的方法以及治疗高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和代谢综合征的方法。本文提供的化合物可被配制进用于本文公开的方法中的药物组合物和药剂。本发明还提供了所述化合物用于制备药物配制物和药剂的用途，所述化合物在降低血浆和/或肝的脂类水平中的用途以及所述化合物在治疗高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和代谢综合征中的用途。

下述术语在本文通篇中按照下述定义来使用。

通常，提到某个元素，例如氢或H，表示包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，其还包括氘和氚。包含放射性同位素(例如氚、C¹⁴、P³²和S³⁵)的化合物因此也在本发明的范围。用于将此类标记***本发明的化合物中的手段是本领域技术人员基于本文公开的内容显而易见的。

通常，“经取代的”表示这样的如下文定义的有机基团(例如烷基)，其中含有的一个或多个连接氢的键被连接非氢原子或非碳原子的键替换。经取代的基团还包括这样的基团：其中一个或多个连接碳原子或氢原子的键被一个或多个连接杂原子的键(包括双键或三键)替换。由此，除非另有指明，被取代的基团被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，取代基被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的例子包括卤(即，F，Cl，Br和I)、羟基、烷氧基、烯氧基(alkenoxy)、芳基氧、芳烷基氧、杂环基氧和杂环基烷氧基、羰基(氧代基)、羧基、酯、氨基甲酸盐/酯、肟、羟基胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、硫醇、硫化物、亚砜、砜、磺酰基、磺酰胺、胺、N-氧化物、肼、酰肼、腙、叠氮化物、酰胺、脲、脒、胍、烯胺、酰亚胺、异氰酸盐/酯、异硫代氰酸盐/酯、氰酸盐/酯、硫代氰酸盐/酯、亚胺、硝基、腈(即，CN)等等。

经取代的环基，例如经取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，还包括其中连接氢原子的键被连接碳原子的键替换的环和环***。因此，经取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基还可被下文定义的经取代的或未经取代的烷基、烯基和炔基取代。

烷基包括具有1至12个碳原子的直链和带支链的烷基，典型地，1至10个碳原子，或者在一些实施方式中，1至8个、1至6个或1至4个碳原子。直链烷基的例子包括下述基团，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。带支链的烷基的例子包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基。代表性的经取代的烷基可以是被上文列出的取代基取代一次或数次，其包括但不限于卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基烷基、硫代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基等等。

环烷基包括在环中具有3至12个碳原子的单环、二环或三环烷基，或者在一些实施方式中，其环中具有3至10个、3至8个或3至4个、3至5个或3至6个碳原子。示例性的单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方式中，环烷基具有3至8个环成员，而在其它一些实施方式中，环碳原子的数量在3至5、3至6或3至7的范围内。二环和三环***包括桥联环烷基和稠合的环，例如但不限于二环[2.1.1]己烷、金刚烷基(adamantyl)、十氢化萘基(decalinyl)等等。经取代的环烷基可被上文定义的非氢和非碳基团取代一次或数次。但是，经取代的环烷基还包括被上文定义的直链或带支链的链烷基取代的环。代表性的经取代的环烷基可以是单取代的或者被取代超过一次的，例如但不限于，2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代的环己基，其可被例如上文列出的那些取代基取代。

环烷基烷基是如上文定义的烷基，但其中，烷基的氢原子或碳原子被连接上文定义的环烷基的键所替换。在一些实施方式中，环烷基烷基具有4至16个碳原子，4至12个碳原子，以及典型地，4至10个碳原子。经取代的环烷基烷基可在基团的烷基部分、环烷基部分被取代或在烷基和环烷基部分均被取代。代表性的经取代的环烷基烷基可被例如上文列出的取代基单取代或取代超过一次，例如但不限于，单、二或三取代。

烯基包括如上文定义的直链和带支链的链烷基，但存在至少一个位于两个碳原子之间的双键。烯基具有2至12个碳原子，典型地2至10个碳，或者在一些实施方式中，2至8个、2至6个或2至4个碳原子。在一些实施方式中，烯基具有一个、两个或三个碳碳双键。例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂等等。代表性的经取代的烯基可被例如上文列出的取代基单取代或取代超过一次，例如但不限于，单、二或三取代。

环烯基包括具有至少一个处于两个碳原子之间的双键的、如上文定义的环烷基。在一些实施方式中，环烯基可具有一个、两个或三个双键但是不包括芳香族化合物。环烯基具有4至14个碳原子，或在一些实施方式中，5至14个碳原子，5至10个碳原子或者甚至5、6、7或8个碳原子。环烯基的例子包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。

环烯基烷基是如上文定义的烷基，但其中烷基的氢或碳键被连接上文定义的环烯基的键所替换。经取代的环烯基烷基可在基团的烷基、环烯基部分被取代，或在烷基和环烯基部分均被取代。代表性的经取代的环烯基烷基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。

炔基包括如上文定义的直链和带支链的链烷基，但其存在至少一个位于两个碳原子之间的三键。炔基具有2至12个碳原子，以及典型地，2至10个碳，或者在一些实施方式中，2至8个、2至6个或2至4个碳原子。在一些实施方式中，炔基具有一个、两个或三个碳碳三键。例子包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH₃、-CH₂C≡CCH₃、-C≡CCH₂CH(CH₂CH₃)₂，等等。代表性的经取代的炔基可被例如上文列出的取代基单取代或取代超过一次，例如但不限于，单、二或三取代。

芳基是不含杂原子的环状芳香烃。芳基在本文中包括单环、二环和三环***。因此，芳基包括但不限于苯基、茂并芳庚基(azulenyl)、庚搭烯基、二苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基和萘基。在一些实施方式中，芳基在基团的环的部分中含有6-14个碳，在其它一些中，6至12个或者甚至6-10个碳原子。在一些实施方式中，芳基是苯基或萘基。虽然词组“芳基”包括含有稠合的环(例如稠合的芳香族-脂肪族环***)的基团(例如茚满基、四氢萘基等等)，但其不包括具有与环成员之一键合的其它基团(例如烷基或卤代基团)的芳基。相反，例如甲苯基等基团被称为经取代的芳基。代表性的经取代的芳基可以是经单取代的或被取代超过一次的。例如，经单取代的芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或萘基，其可被例如上文列出的取代基取代。

芳烷基是这样的如上文定义的烷基：其中，烷基的氢或碳键被连接上文定义的芳基的键所替换。在一些实施方式中，芳烷基含有7至16个碳原子，7至14个碳原子或7至10个碳原子。经取代的芳烷基可在烷基、芳基的部分被取代，或在烷基和芳基部分均被取代。代表性的芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基(例如4-茚满基乙基)。代表性的经取代的芳烷基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。

杂环基包括含有3个或多个环成员的芳香族(也被称为杂芳基)和非芳香族环状化合物，其中环成员中的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。在一些实施方式中，杂环基含有1、2、3或4个杂原子。在一些实施方式中，杂环基包括具有3至16个环成员的单、二和三环，而另一些具有3至6个、3至10个、3至12个或3至14个环成员。杂环基包括芳香族的、部分未饱和的和饱和的环***，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。词组“杂环基”包括稠合的环种类，这包括包含稠合的芳香族和非芳香族基团的那些，例如苯并***基、2，3-二氢苯并[1，4]二恶烷基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(benzo[1，3]dioxolyl)。该词组还包括桥联的含有杂原子的多环***，例如但不限于奎宁环基(quinuclidyl)。但是，该词组不包括具有与环成员之一键合的其它基团(例如烷基、氧代或卤代基团)的杂环基。相反，这些被称为“经取代的杂环基”。杂环基包括但不限于丫丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢硫代苯基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、硫代苯基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻重氮基、恶二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷、二氧六环基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻嗯基、二氢二硫酮基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并***基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噻唑基、苯并恶二唑基、苯并恶嗪基、苯并二噻嗯基、苯并恶噻嗯基、苯并噻嗪基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻重氮基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、***并吡啶基、异恶唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二恶烷基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并***基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢***并吡啶基和四氢喹啉基。代表性的经取代的杂环基可经单取代或被取代超过一次，例如但不限于，2-、3-、4-、5-或6-取代的或被例如上文列出的多种取代基二取代的吡啶基或吗啉基。

杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳香族环化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，例如但不限于N、O和S。杂芳基包括但不限于下述基团，例如，吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、硫代苯基、苯并硫代苯基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、苯并***基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻重氮基、咪唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、硫杂萘基(thianaphthyl)、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基包括其中所有环都是芳香族的稠合环化合物，例如吲哚基，其还包括其中仅一个环是芳香族的稠合环化合物，例如2，3-二氢吲哚基。虽然词组“杂芳基”包括稠合的环化合物，但该词组不包括具有与环成员之一键合的其它基团(例如烷基)的杂芳基。相反，具有此类取代的杂芳基被称为“经取代的杂芳基”。代表性的经取代的杂芳基可被例如上文列出的多种取代基取代一次或数次。

杂环基烷基是如上文定义的烷基，但其中，烷基的氢或碳键被连接上文定义的杂环基的键所替换。经取代的杂环基烷基可在烷基、杂环基的部分被取代，或在烷基和杂环基部分均被取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于吗啉-4-基-乙基、呋喃-2-基-甲基、咪唑-4-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-乙基和吲哚-2-基-丙基。代表性的经取代的杂环基烷基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。

杂芳烷基是这样的如上文定义的烷基，其中，烷基的氢或碳键被连接上文定义的杂芳基的键所替换。经取代的杂芳烷基可在烷基、杂芳基的部分被取代，或在烷基和杂芳基部分均被取代。代表性的经取代的杂芳烷基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。

本发明的化合物中，具有两个或多个连接点(即二价、三价或多价)的本文描述的基团被用前缀“亚”来命名。例如，二价烷基是亚烷基，二价芳基是亚芳基，二价杂芳基是杂亚芳基，等等。与本发明的化合物具有单个连接点的经取代的基团不使用“亚”命名。因此，例如，氯乙基在本文中不被称为氯亚乙基。

烷氧基是这样的羟基(-OH)，其中连接氢原子的键被连接上文定义的经取代的或未经取代的烷基的碳原子的键替换。线性烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等等。带支链的烷氧基的例子包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等等。环烷氧基的例子包括但不限于环丙基氧、环丁基氧、环戊基氧、环己基氧等等。代表性的经取代的烷氧基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。

术语“烷酰基”和“烷酰基氧”在本文中使用时分别指-C(O)-烷基和-O-C(O)-烷基，它们每个含有2-5个碳原子。

术语“芳基氧”和“芳基烷氧基”分别指与氧原子键合的经取代的或未经取代的芳基和与烷基处的氧键合的经取代的或未经取代的芳烷基。例子包括但不限于苯氧基、萘基氧和苄氧基。代表性的经取代的芳基氧和芳基烷氧基可被例如上文列出的取代基取代一次或数次。

术语“羧酸盐/酯”在本文中使用时指-COOH基团。

术语“酯”在本文中使用时指-COOR³⁰基团。R³⁰是如本文定义的经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。

术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-酰胺基团和N-酰胺基团，即分别是-C(O)NR³¹R³²和-NR³¹C(O)R³²基团。R³¹和R³²独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。酰胺基因此包括但不限于氨基甲酰基(-C(O)NH₂)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在一些实施方式中，酰胺是-NR³¹C(O)-(C_1-5烷基)，该基团被称为“羰基氨基”，在另一些实施方式中，酰胺是-NHC(O)-烷基，该基团被称为“烷酰基氨基”。

术语“腈”或“氰基”在本文中使用时指-CN基团。

氨基甲酸盐/酯包括N-氨基甲酸盐基团和O-氨基甲酸盐基团，即分别是-NR³³C(O)OR³⁴和-OC(O)NR³³R³⁴基团。R³³和R³⁴独立地是如本文定义的经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。R³³还可以是H。

术语“胺”(或“氨基”)在本文中使用时指-NR³⁵R³⁶基团，其中R³⁵和R³⁶独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。在一些实施方式中，胺是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其它一些实施方式中，胺是NH₂、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苄基氨基。

术语“磺酰胺”包括S-磺酰胺基团和N-磺酰胺基团，即分别是-SO₂NR³⁸R³⁹和-NR³⁸SO₂R³⁹基团。R³⁸和R³⁹独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。磺酰胺基团因此包括但不限于氨磺酰基(-SO₂NH₂)。在本文的一些实施方式中，磺酰胺是-NHSO₂-烷基，其被称为“烷基磺酰基氨基”。

术语“硫醇”指-SH基团，而硫化物包括-SR⁴⁰基团，亚砜包括-S(O)R⁴¹基团，砜包括-SO₂R⁴²基团，以及磺酰基包括-SO₂OR⁴³。R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²和R⁴³每个独立地是如本文定义的经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。在一些实施方式中，硫化物是烷基硫醇基团，-S-烷基。

术语“脲”指-NR⁴⁴-C(O)-NR⁴⁵R⁴⁶基团。R⁴⁴、R⁴⁵和R⁴⁶基团独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

术语“脒”指-C(NR⁴⁷)NR⁴⁸R⁴⁹和-NR⁴⁷C(NR⁴⁸)R⁴⁹，其中，R⁴⁷、R⁴⁸和R⁴⁹每个独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

术语“胍”指-NR⁵⁰C(NR⁵¹)NR⁵²R⁵³，其中R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²和R⁵³每个独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

术语“烯胺”指-C(R⁵⁴)＝C(R⁵⁵)NR⁵⁶R⁵⁷和-NR⁵⁴C(R⁵⁵)＝C(R⁵⁶)R⁵⁷，其中R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶和R⁵⁷每个独立地是如本文定义的氢、经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

术语“卤”或“卤代”在本文中使用时指溴、氯、氟或碘。在一些实施方式中，卤是氟。在其它一些实施方式中，卤是氯或溴。

术语“羟基”在本文中使用时可以指-OH或其离子化形式-O-。

术语“酰亚胺”指-C(O)NR⁵⁸C(O)R⁵⁹，其中R⁵⁸和R⁵⁹每个独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。

术语“亚胺”指-CR⁶⁰(NR⁶¹)和-N(CR⁶⁰R⁶¹)基团，其中R⁶⁰和R⁶¹每个独立地是如本文定义的氢或经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基、并且满足：R⁶⁰和R⁶¹不同时是氢。

术语“硝基”在本文中使用时指-NO₂。

术语“三氟甲基”在本文中使用时指-CF₃。

术语“三氟甲氧基”在本文中使用时指-OCF₃。

如本领域技术人员应当理解的，就任何和一切目的而言，而且是关于提供书面描述而言，本文公开的所有范围也包括其任何可能的亚范围和亚范围的组合。所列出的任何范围可以被容易地认为充分描述了相同的范围被分为至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等等并且使得其能够实现。作为非限制性的例子，本文讨论的每个范围可以被容易地分为下三分之一、中三分之一和上三分之一等等。如本领域技术人员还应当理解的，所有语言，例如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等等，包括所列数字并且表示可以如上文所述随后被分为亚范围的范围。最后，本领域技术人员应当理解，范围包括每个个体成员。因此，例如具有1-3个原子的基团是指具有1、2或3个原子的基团。类似地，具有1-5个原子的基团是指具有1、2、3、4或5个原子的基团，等等。

本文描述的化合物的可药用盐在本发明的范围内，其包括这样的酸加成盐或碱加成盐，所述盐保持了想要的药理学活性并且从生物学角度而言不是不被期望的(例如盐没有过分的毒性、致敏性或刺激性，并且是生物可利用的)。当本发明的化合物具有碱性基团(例如，氨基)时，可与无机酸(例如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如藻酸盐、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸)或酸性氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)形成可药用盐。当本发明的化合物具有酸性基团，例如羧酸基团时，其可与金属，例如碱金属和碱土金属(例如Na⁺、Li⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Zn²⁺)、氨或有机胺(例如二环己基胺、三甲基胺、三乙基胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)或碱性氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)形成盐。此类盐可在对化合物的分离和纯化期间原位制备，或者可通过将游离碱或游离酸形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱单独反应并且分离由此形成的盐来制备此类盐。

本领域技术人员将知道，本发明的化合物可展示出互变异构、构象异构、几何异构和/或立体异构的现象。虽然本说明书和权利要求中的式图仅代表可能的互变异构、构象异构、立体异构或几何异构形式之一，但是应当理解，本发明包括化合物的具有本文描述的一种或多种用途的任何互变异构、构象异构、立体异构和/或几何异构形式以及这些多种不同形式的混合物。

“互变异构体”指互相处于平衡的化合物异构形式。异构形式的存在和浓度将取决于发现化合物的浓度，并且可能根据例如化合物是否是固体或者是否处于有机或水性溶液中而有所不同。例如，在水性溶液中，咪唑将展示出下述异构形式，它们被互相称为互变异构体。

如本领域技术人员易于理解的，大范围的官能团和其它结构可展示出互变异构体，本文描述的化合物的所有互变异构体都在本发明的范围内。

除非明确指示了立体化学，化合物的立体异构体(也被称为光学异构体)包括结构的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，用于本发明中的化合物包括在任何或所有非对称原子处富集或拆分的光学异构体，这是从描述中显而易见的。外消旋和非对映异构混合物，以及各光学异构体，均可被分离或合成，以基本上不含其对应异构体或非对映异构体，这些立体异构体也在本发明的范围内。

本发明的化合物可作为溶剂化物存在，尤其是作为水合物。水合物可在化合物或包含化合物的组合物的制造期间形成，或者水合物可随着时间由于化合物的吸湿性质而形成。本发明的化合物还可作为有机溶剂化物存在，包括DMF、醚和醇溶剂化物等等。对任何特定的溶剂化物的鉴定和制备都是合成有机或药物化学领域普通技术人员已知的。

脂类包括合成的和天然存在的脂溶性化合物，其包括中性和两性分子。两性脂类典型地包含亲水组分和疏水组分。示例性脂类包括脂肪酸、甘油三酯、中性脂肪、磷脂、醣脂、脂肪醇、蜡、萜、类固醇(例如胆固醇)和表面活性剂。

“脂类降低试剂”在本文中使用时指施用给受试者时具有一种或多种下述作用的化合物：增加LDLR的肝表达；增加LDLR mRNA在肝细胞中的半寿期；增加肝对血浆LDL、胆固醇或甘油三酯的摄取；增强肝的脂肪酸氧化，降低肝的甘油三酯合成和分泌，以及降低血浆和/或肝的总胆固醇、LDL-胆固醇、VLDL-胆固醇或甘油三酯水平。本文公开的脂类降低试剂包括式I、II、III、IV、V和VI的化合物。

“化合物”或“衍生物”在本文中使用时指化学化合物，其是部分纯化的或是基本上纯的形式，其是从植物提取物(例如Corydalis提取物)通过一个或多个纯化步骤获得的，或者是通过化学合成从任何期望的原材料生产的。根据本发明的化合物或衍生物可作为外消旋混合物或作为纯的立体异构体使用。优选的是具有作为脂类降低试剂的活性的纯的立体异构体。

“部分纯化的”化合物或衍生物在本文中使用时指这样的Corydalis化合物或其衍生物，其存在于已进行了至少一个分离或纯化步骤从而使得原本存在于含有所述化合物或衍生物的初始提取物或合成混合物中的至少一种其它化学物质被除去的化学混合物中。“基本上纯的”化合物或衍生物是这样的：其已被分离或纯化，从而使得所述化合物或衍生物成为基本上纯的化合物或衍生物的主要化学组分，即，基于摩尔而言，包含至少50％，或者在一些实施方式中，至少70％，至少90％或至少95％或99％。

在一个方面，本发明提供了在有需要的受试者中降低血浆和/或肝的脂类水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂类降低有效量的如本文所述的化合物或组合物。将被降低的脂类水平可以是总胆固醇、LDL-胆固醇(LDL-c)、甘油三酯(TG)和未酯化的长链脂肪酸中的一种或多种。

本文描述的化合物和组合物可用于治疗或预防下述疾病，包括例如，高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝(肝脂肪变性)和代谢综合征。治疗的方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。本发明的化合物还可用于治疗或预防特征在于升高的血浆或肝胆固醇或甘油三酯或与升高的血浆或肝胆固醇或甘油三酯相关的疾病状态或病态。通常，“预防性的”或“预防”与降低患者发展出高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝或代谢综合征等病症或进展为该病症的诊断状态的可能性相关。例如，本发明的化合物可作为设计来保持健康以及防止患者疾病扩散或成熟的手段，预防性地被使用。还要注意，对疾病例如高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝或代谢综合征的治疗或预防的多种模式可表示“基本上”治疗或预防，这包括总的治疗或预防，也包括低于总的治疗或预防的情况，并且其中实现了一些生物学相关或医药相关的结果。此外，“治疗”的各种词性形式以及“减轻”可表示治疗性的治疗和预防性或防止性的手段，其中目的是防止、减缓(缓和)疾病状态、病况或病态。例如，如果受试者在接受有效量或治疗量的一种或多种本文所述的化合物的施用后，显示出可观察到和/或可测量到的、特定疾病的一种或多种征兆和症状的降低或不存在，例如但不限于降低的血浆总胆固醇、降低的血浆LDL-胆固醇、增加的LDL受体(LDLR)的肝表达、降低的血浆甘油三酯、降低的发病率和死亡率或者生活质量的改善，那么该受试者可以是针对高胆固醇血症被成功治疗的。本发明的技术还提供了向患者以治疗或预防疾病(例如，高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝或代谢综合征)的有效量施用本发明的一种或多种化合物的方法。

尽管不希望被理论束缚，但我们相信，本文公开的化合物和组合物通过增加LDLR的肝表达，通过增加LDLR mRNA的稳定性，通过增加LDLR基因转录，通过抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)(PCSK9)介导的LDLR蛋白的降解或上述可能的细胞机制的全部，来降低脂类水平。肝中增加的LDLR水平增加了血浆LDL-c的摄取和加工，从而导致胆固醇、LDL-c和甘油三酯的血浆水平降低。此外，化合物可通过活化AMP活化的蛋白激酶(AMPK)来增加乙酰CoA羧化酶(ACC)的磷酸化。ACC的增加的磷酸化增强了肝中的脂肪酸氧化，导致肝的TG积累降低，以及导致TG以VLDL形式分泌，这还有助于减少TG、LDL-c、总胆固醇和未酯化的长链脂肪酸的血浆水平，从而防止或治疗与高脂血症相关的疾病。

因此，在另一个方面，本发明提供了增加LDLR表达的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物，由此增加所述受试者中的LDLR表达。在本发明的另一方面，提供了减少血浆LDL-胆固醇和/或血浆甘油三酯的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物，由此减少所述受试者中的血浆LDL-胆固醇。

“有效量”指需要用来产生想要的作用的化合物或组合物的量。有效量的一个例子包括产生对于治疗(药物)用途(包括但不限于治疗或预防高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝或代谢综合征)来说可接受的毒性和生物利用性的量或剂量。有效量的另一例子包括能防止升高的血浆或肝胆固醇或甘油三酯的量或剂量。

在本文中使用时，“受试者”或“患者”是哺乳动物，例如猫、狗、啮齿类或灵长类。典型地，受试者是人，并且优选地，是怀疑具有具有升高的血浆或肝的胆固醇或甘油三酯相关的疾病(例如高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝或代谢综合征)的人。受试者还可包括具有升高的LDL水平、升高的VLDL水平或由高脂血症诱发或加剧的疾病(例如，心血管疾病，包括动脉硬化、冠心病、心绞痛、颈动脉疾病、中风、脑动脉硬化、心肌梗塞、脑梗、球囊血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、高血压、血脂异常进餐后脂性水肿和黄瘤)的哺乳动物。术语“受试者”和“患者”可互换使用。

在另一个方面，本发明提供了包括化合物及其组合物的脂类降低试剂。化合物和组合物可用于本文所述的降低脂类的方法和治疗中。在一种实施方式中，本发明提供了式I化合物、式II化合物，其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物和/或其可药用盐，

对于式I或式II的化合物而言，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆(独立、统共或以任何组合方式)选自H、卤、羟基、C₁-C₆烷基、烷氧基、硝基、氨基、氨基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烷酰基、烷酰基氧、腈、二烷基氨基、烯基、羟基烷基、烷基氨基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、羧基、烷酰基氨基、羰基氨基、氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基和杂环基。优选地，当卤将与氧共价键合时，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆不是卤。在一个方面，本发明的化合物还包含作为式I或式II上任何位置的取代基的一个或多个卤。在一些实施方式中，式I化合物具有14R-(+)立体化学构型，并且式II化合物具有1R-(+)立体化学构型。

在另一实施方式中，提供了第一组式III化合物和式IV化合物以及其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物和其可药用盐。

在式III和IV的化合物中，

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；或R₁和R₂一起是亚甲基；

R₃和R₈独立地是-H、-OH、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-NH₂、-C(O)NH₂、-COOH或者经取代的或未经取代的烷基、烷氧基、烯基或芳烷基；

R₃′是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、卤、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_{0- 2}R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基；

R₅和R₆独立地是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；

R₇是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷基或烷氧基；

R₉是-H或经取代的或未经取代的烷基；

每个R′独立地是氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

每个R″独立地是经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。

在第一组式III化合物和式IV化合物的一些实施方式中，

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；或R₁和R₂一起是亚甲基；

R₃和R₈独立地是-H、-OH、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-NH₂、-C(O)NH₂、-COOH或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、烷氧基或芳烷基；

R₃′是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_0-2R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基；

R₅和R₆独立地是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；

R⁷是-H、-Br、-Cl或-F；

每个R′独立地是氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

每个R″独立地是经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。

在第一组式III化合物和式IV化合物的其它一些实施方式中，

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-2COOR′、-C(O)(CH₂)_0-2R″或未经取代的C_1-6烷基；或R₁和R₂一起是亚甲基；

R₃和R₃′每个是-H或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、-OH或者经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、C_7-14芳烷氧基、-OC(O)-(C_1-6烷基)、-OC(O)-(芳基)、-OC(O)O-(芳基)、-OC(O)-NH-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(C_2-6烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(四氢吡喃)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(硫代吗啉二氧化物)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌啶基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌嗪基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(吗啉基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(环丙基)、-OSO₂-(C_3-6环烷基)、-OSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(芳基)、-OSO₂-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(杂芳基)、-OSO₂-(C_1-6烷基)、-OSO₂-(吡啶基)、-OSO₂-(噻唑基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(杂芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(杂芳基)、-O-(C_0-4烷基)吡啶基、-O-(C_0-4烷基)嘧啶基、-O-(C_0-4烷基)吗啉基、-O-(C_0-4烷基)硫代吗啉基、-O-(C_0-4烷基)咪唑基、-O-(C_0-4烷基)噻吩基、-O-(C_0-4烷基)四氢吡喃基、-O-(C_0-4烷基)四氢呋喃基、-O-(C_0-4烷基)吡咯烷基、-O-(C_0-4烷基)哌啶基或-O-(C_0-4烷基)哌嗪基；

R₅和R₆独立地是-H、-OH或未经取代的C_1-6烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；以及

R₈是-H、-OH、-COOH或未经取代的烷基或-(CH₂)_1-6-苯基。

在另一实施方式中，本发明的技术提供了第二组式III化合

其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物及其可药用盐；其中

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″或者经取代的或未经取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；或R₁和R₂一起是亚甲基；

R₃和R₈独立地是-H、-OH、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-NH₂、-C(O)NH₂、-COOH或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、烷氧基或芳烷基；

R₃′是-H或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、卤、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_{0- 2}R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基；

R₅和R₆独立地是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；

R₇是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷基或烷氧基；

每个R′独立地是氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

每个R″独立地是经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

并且满足：当R₄是-H、-OH或C_1-4烷氧基时，R₅不是-H、-OH或C_1-4烷氧基；以及当R₁和R₂均是-CH₃或当R₁和R₂一起是亚甲基时，R₅不是OH或C_1-2烷氧基，并且R₄和R₅不一起是亚甲基二氧基；以及当R₄是OC(O)R″时，R₅不是OC(O)R″或甲氧基。

在第一和第二组式III化合物(合称“式III化合物”)和式IV化合物的一些实施方式中，R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-2COOR′、-C(O)(CH₂)_{0- 2}R″或未经取代的C_1-6烷基；R₁和R₂一起是亚甲基。在其它一些实施方式中，R₁和R₂一起是亚甲基。

在式III和式IV化合物的一些实施方式中，R₃和R₃′每个是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基。

在式III和式IV化合物的一些实施方式中，R₄是-H、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-OSO₂R″或-O-亚烷基-NR′R′。在其它一些实施方式中，R₄是-H、-OH或者经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、C_7-14芳烷氧基、-OC(O)-(C_1-6烷基)、-OC(O)-(芳基)、-OC(O)O-(芳基)、-OC(O)-NH-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(C_2-6烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(四氢吡喃)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(硫代吗啉二氧化物)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌啶基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌嗪基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(吗啉基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(环丙基)、-OSO₂-(C_3-6环烷基)、-OSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(芳基)、-OSO₂-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(杂芳基)、-OSO₂-(C_1-6烷基)、-OSO₂-(吡啶基)、-OSO₂-(噻唑基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(杂芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(杂芳基)、-O-(C_0-4烷基)吡啶基、-O-(C_0-4烷基)嘧啶基、-O-(C_0-4烷基)吗啉基、-O-(C_0-4烷基)硫代吗啉基、-O-(C_0-4烷基)咪唑基、-O-(C_0-4烷基)噻吩基、-O-(C_0-4烷基)四氢吡喃基、-O-(C_0-4烷基)四氢呋喃基、-O-(C_0-4烷基)吡咯烷基、-O-(C_0-4烷基)哌啶基或-O-(C_0-4烷基)哌嗪基。

在式III和式IV化合物的其它一些实施方式中，R₅是OH或未经取代的烷氧基，以及R₆是H。

在式III和式IV化合物的一些实施方式中，R₈是-H、-OH、-COOH或未经取代的烷基或-(CH₂)_1-6-苯基。

在式III和式IV化合物的某些实施方式中，

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-2COOR′、-C(O)(CH₂)_0-2R″或未经取代的C_1-6烷基；或R₁和R₂一起是亚甲基；

R₃和R₃′每个是-H或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、-OH或者经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、C_7-14芳烷氧基、-OC(O)-(C_1-6烷基)、-OC(O)-(芳基)、-OC(O)O-(芳基)、-OC(O)-NH-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(C_2-6烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(四氢吡喃)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(硫代吗啉二氧化物)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌啶基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌嗪基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(吗啉基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(环丙基)、-OSO₂-(C_3-6环烷基)、-OSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(芳基)、-OSO₂-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(杂芳基)、-OSO₂-(C_1-6烷基)、-OSO₂-(吡啶基)、-OSO₂-(噻唑基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(杂芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(杂芳基)、-O-(C_0-4烷基)吡啶基、-O-(C_0-4烷基)嘧啶基、-O-(C_0-4烷基)吗啉基、-O-(C_0-4烷基)硫代吗啉基、-O-(C_0-4烷基)咪唑基、-O-(C_0-4烷基)噻吩基、-O-(C_0-4烷基)四氢吡喃基、-O-(C_0-4烷基)四氢呋喃基、-O-(C_0-4烷基)吡咯烷基、-O-(C_0-4烷基)哌啶基或-O-(C_0-4烷基)哌嗪基；

R₅和R₆独立地是-H、-OH或未经取代的C_1-6烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；以及

R₈是-H、-OH、-COOH或未经取代的烷基或-(CH₂)_1-6-苯基。

在式III和式IV化合物的其它一些实施方式中，

R₁和R₂独立地是-H、-CH₃、-CH₂COOH、-CH₂C(O)OCH₂CH₃、烯丙基，或R₁和R₂一起是亚甲基；

R₃和R₃′每个是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H，-OH，OCH₃，-OCH₂CH₃，-O(CH₂)₂OH，-OCH₂COOH，-OCH₂COOCH₂CH₃，-O(CH₂)₂COOH，-O(CH₂)₂CH₂Br，-O-乙酰基，-O-苯甲酰基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-N(CH₃)₂，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-OCH₃，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-SCH₃，-O-(CH₂)₂-NH-吗啉基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂，-O-(CH₂)₂-NH-苄基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-(硫代吗啉二氧化物)，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-吗啉基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-四氢吡喃基，任选被选自由C_1-4烷基、-NO₂和NH₂构成的组的一个或两个取代基取代的-O-吡啶基，-O-(CH₂)₂-S-苯基，任选被二(C_1-4烷基)取代的-OSO₂-萘基，-OSO₂-CF₃，任选被乙酰胺基取代的-OSO₂-噻唑基(thiaolyl)，其中苯基任选被选自由甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和硝基构成的组的一个或两个取代基取代的-O-(CH₂)_0-2SO₂-苯基，-OSO₂-环戊基，-OSO₂-噻吩基，-OSO₂-苄基，-(CH₂)₂-环丙基，-(CH₂)₂-吗啉基，-(CH₂)₂-咪唑基，-(CH₂)₂-吡咯烷基或其中哌嗪基任选被甲基、异丙基或甲氧基乙基取代的-(CH₂)₂-哌嗪基；

R₅和R₆独立地是-H、-OH或-OCH₃；以及

R₈是-H、甲基、乙基、-COOH或苄基。

虽然在第14位具有任意立体化学构型的式III化合物都展示出脂类降低活性，R-(+)立体化学构型可能是优选地。在其它一些实施方式中，S-(-)立体化学构型可能是优选地。因此，式III化合物可以在第14位是外消旋的，或者可以是相对任何立体化学构型而言具有1％至99％的对映异构过量(e.e.)的对映异构体混合物。例如，式III化合物可具有至少1％，至少5％，至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的e.e.。考虑到本文提供的指导，式III化合物的任何光学异构体的生产和/或分离是本领域技术人员技术范围内的。

类似地，在第1位具有R-(+)或S-(-)立体化学构型的某些式IV化合物可展示出较之在该位置的相反构型而言改善的脂类降低活性。在某些实施方式中，式IV的化合物是第1位立体异构体的等摩尔混合物。因为式IV的化合物还在第9位具有立体中心，因此在第1位具有R-(+)立体化学构型的两种非对映异构体是可能的，并且，具有S-(-)立体化学构型的两种非对映异构体也是可能的。在一些实施方式中，式IV的化合物具有(1R、9S)构型，在其它一些实施方式中，是(1S，9S)。在其它一些实施方式中，式IV的化合物可以是相对1位的任何立体化学构型而言具有1％至99％的非对映异构过量(d.e.)的非对映异构体混合物。例如，式IV的化合物可具有相对于第1位而言的至少1％，至少5％，至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的d.e.。

在另一个方面，本发明提供了式V和式VI的化合物以及其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物和其可药用盐。

在式V和式VI的化合物中，

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″、-OR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；或者，R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基；前提条件是：R₁和R₂不都是-OR′；

R₃和R₈独立地是-H、-OH、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-NH₂、-C(O)NH₂、-COOH或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、烷氧基或芳烷基；

R₃′是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、卤、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_{0- 2}R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基；

R₅和R₆独立地是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；

R₇是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷基或烷氧基；

R₁₀和R₁₁独立地是H、-C(O)OR″或者经取代的或未经取代的烷基；

每个R′独立地是氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

每个R″独立地是经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

并且满足：当R₁和R₂都是H时，R₄是卤、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_0-2R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基。

在式V和式VI的化合物的一些实施方式中，R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基；或者R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基。在其它一些实施方式中，R₁和R₂之一是-OR′，另一个是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基；或R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基。在一些实施方式中，R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基。在一些实施方式中，R₁和R₂之一是-OR′，另一个是-H。在其它一些实施方式中，R₂是-OR′和R₁是是-H。在一些实施方式中，R′是经取代的或未经取代的烷基，例如经取代的或未经取代的C_1-6烷基或C_1-4烷基。在一些实施方式中，R₂是甲氧基、乙氧基或丙氧基(例如正丙氧基或异丙氧基)。

在式V和式VI的化合物的一些实施方式中，R₁₀和R₁₁独立地是H、C_1-6烷基任选被取代的羟基。

在式V和式VI的化合物的一些实施方式中，R₃和R₃′每个是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基。

在式V和式VI的化合物的一些实施方式中，R₄是-H、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-OSO₂R″或-O-亚烷基-NR′R′。在其它一些实施方式中，R₄是-H、-OR′、-OSO₂R″或-OC(O)R″。在一些实施方式中，R₄是-H、-OH或者经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、C_7-14芳烷氧基、-OC(O)-(C_1-6烷基)、-OC(O)-(芳基)、-OC(O)O-(芳基)、-OC(O)-NH-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(C_2-6烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(四氢吡喃)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(硫代吗啉二氧化物)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌啶基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌嗪基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(吗啉基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(环丙基)、-OSO₂-(C_3-6环烷基)、-OSO₂-(芳基)、O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(芳基)、-OSO₂-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(杂芳基)、-OSO₂-(C_1-6烷基)、-OSO₂-(吡啶基)、-OSO₂-(噻唑基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(芳基)、-O-(C_{2- 6}亚烷基)-NHSO₂-(杂芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(杂芳基)、-O-(C_0-4烷基)吡啶基、-O-(C_0-4烷基)嘧啶基、-O-(C_0-4烷基)吗啉基、-O-(C_0-4烷基)硫代吗啉基、-O-(C_0-4烷基)咪唑基、-O-(C_0-4烷基)噻吩基、-O-(C_0-4烷基)四氢吡喃基、-O-(C_0-4烷基)四氢呋喃基、-O-(C_0-4烷基)吡咯烷基、-O-(C_0-4烷基)哌啶基或-O-(C_0-4烷基)哌嗪基。在一些实施方式中，R₄是-H、-OH或者经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、-OC(O)-(C_1-6烷基)-生物素、-OSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(芳基)或-OSO₂-(芳烷基)。

在式V和式VI的化合物的一些实施方式中，式V的第14位或式VI的第1位是R-(+)立体化学构型。在其它一些实施方式中，式V的第14位或式VI的第1位是S-(-)立体化学构型。因此，式V的化合物可以在第14位是外消旋的，或者可以是相对任何立体化学构型而言具有1％至99％的对映异构过量(e.e.)的对映异构体混合物。例如，式V的化合物可具有至少1％，至少5％，至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的e.e.。考虑到本文提供的指导，式V的化合物的任何光学异构体的生产和/或分离是本领域技术人员技术范围内的。

类似地，在第1位具有R-(+)或S-(-)立体化学构型的某些式VI化合物可展示出较之在该位置的相反构型而言改善的脂类降低活性。在某些实施方式中，式VI的化合物是第1位立体异构体的等摩尔混合物。因为式VI的化合物还在第9位具有立体中心，因此在第1位具有R-(+)立体化学构型的两种非对映异构体是可能的，并且，具有S-(-)立体化学构型的两种非对映异构体也是可能的。在一些实施方式中，式VI的化合物具有(1R、9S)构型，在其它一些实施方式中，是(1S，9S)。在其它一些实施方式中，式VI的化合物可以是相对1位的任何立体化学构型而言具有1％至99％的非对映异构过量(d.e.)的非对映异构体混合物。例如，式VI的化合物可具有相对于第1位而言的至少1％，至少5％，至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的d.e.。

在式V和式VI的化合物的一些实施方式中，R₅是OH或未经取代的烷氧基，并且R₆是H。在其它一些实施方式中，R₆是H，并且R₇是H。

在式V和式VI的化合物的一些实施方式中，R₈是-H、-OH、-COOH或未经取代的烷基或-(CH₂)_1-6-苯基。在一些实施方式中，R₈是-H或未经取代的C_1-4烷基，例如甲基或乙基。

在式V和式VI的化合物的一些实施方式中，

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基；或R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基；

R₃和R₃′每个是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、-OH或者经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、C_7-14芳烷氧基、-OC(O)-(C_1-6烷基)、-OC(O)-(芳基)、-OC(O)O-(芳基)、-OC(O)-NH-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(C_2-6烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(四氢吡喃)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(硫代吗啉二氧化物)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌啶基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌嗪基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(吗啉基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(环丙基)、-OSO₂-(C_3-6环烷基)、-OSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(芳基)、-OSO₂-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(杂芳基)、-OSO₂-(C_1-6烷基)、-OSO₂-(吡啶基)、-OSO₂-(噻唑基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(杂芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(杂芳基)、-O-(C_0-4烷基)吡啶基、-O-(C_0-4烷基)嘧啶基、-O-(C_0-4烷基)吗啉基、-O-(C_0-4烷基)硫代吗啉基、-O-(C_0-4烷基)咪唑基、-O-(C_0-4烷基)噻吩基、-O-(C_0-4烷基)四氢吡喃基、-O-(C_0-4烷基)四氢呋喃基、-O-(C_0-4烷基)吡咯烷基、-O-(C_0-4烷基)哌啶基或-O-(C_0-4烷基)哌嗪基；

R₅和R₆独立地是-H、-OH或未经取代的C_1-6烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；以及

R₈是-H、-OH、-COOH或未经取代的烷基或-(CH₂)_1-6-苯基。

在式V和式VI的化合物的一些实施方式中，

R₁和R₂独立地是-H、-CH₃、-CH₂OH、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂OH、-COOH、-C(O)N(CH₃)₂、-C(O)NH(CH₂CH₂OH)、-C(O)OCH₃、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NC(O)OCH₂CH₃、苄氧基，或R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基；

R₃和R₃′每个是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H，-OH，OCH₃，-OCH₂CH₃，-O(CH₂)₂OH，-OCH₂COOH，-OCH₂COOCH₂CH₃，-O(CH₂)₂COOH，-O(CH₂)₂CH₂Br，-O-乙酰基，-O-苯甲酰基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-N(CH₃)₂，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-OCH₃，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-SCH₃，-O-(CH₂)₂-NH-吗啉基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂，-O-(CH₂)₂-NH-苄基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-(硫代吗啉二氧化物)，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-吗啉基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-四氢吡喃基，任选被选自由C_1-4烷基、-NO₂和NH₂构成的组的一个或两个取代基取代的-O-吡啶基，-O-(CH₂)₂-S-苯基，任选被二(C_1-4烷基)取代的-OSO₂-萘基，-OSO₂-CF₃，任选被乙酰胺基取代的-OSO₂-噻唑基(thiaolyl)，其中苯基任选被选自由甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和硝基构成的组的一个或两个取代基取代的-O-(CH₂)_0-2SO₂-苯基，-OSO₂-环戊基，-OSO₂-噻吩基，-OSO₂-苄基，-(CH₂)₂-环丙基，-(CH₂)₂-吗啉基，-(CH₂)₂-咪唑基，-(CH₂)₂-吡咯烷基或其中哌嗪基任选被甲基、异丙基或甲氧基乙基取代的-(CH₂)₂-哌嗪基取代；

R₅和R₆独立地是-H、-OH或-OCH₃；以及

R₈是-H、甲基、乙基、-COOH或苄基。

在式V和式VI的化合物的一些实施方式中，R₄是-O-(CH₂)_0-2-SO₂-苯基，其中苯基任选被选自由甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和硝基构成的组的一个或两个取代基取代。

在式V和式VI的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物及其可药用盐的一些实施方式中；

R₁选自-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″、-OR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基；

R₂选自-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″、-O(CH₂)_1-4-CO₂R′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基；或R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基；

R₈是-H或未经取代的C_1-4烷基；

R₃和R₃′均是-H；

R₄是-OH、-OSO₂R″、-OC(O)-(C_1-6烷基)-生物素，或-O-亚烷基-S(O)_{0- 2}R″；

R₅是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；

R₆和R₇独立地选自-H或卤；

R₁₀和R₁₁独立地是H、-C(O)OR″或者经取代的或未经取代的烷基；

每个R′独立地是氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；以及

每个R″独立地是经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。

在本文公开的任何化合物的一些实施方式中，R″是经取代的或未经取代的芳基。在其它一些实施方式中，R″是任选被一个或两个卤(例如一个或两个氟和/或氯)取代的苯基。在一些实施方式中，R″是任选被氟取代的苯基。

在本文公开的任何化合物的一些实施方式中，R₄是-OSO₂R″或-O-亚烷基-S(O)_0-2R″。在一些实施方式中，R₄是-OSO₂-苯基，其中所述苯基任选被氟取代。

式I、II、III、IV、V和VI的某些化合物可分离自植物。还可使用本文所述的合成流程来制备式I、II、III、IV、V和VI的化合物。很多此类化合物可从天然产物(例如黄连素)开始来制造。例如，流程1显示，可加热黄连素(例如150-250℃)，优选在干燥烘箱中于减压下进行，以选择性除去第19位(黄连素编号)甲基，提供小檗红碱(berberrubine)。

得到的羟基可被烷基化，提供产物A。烷基化可以用多种不同的烷基化试剂R′X来进行，以提供多种-OR′，其中R′不是H，例如是烷基、烯基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。X可以是卤化物，例如Cl、Br或I，或者X可以是其它离去基团，例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根等等。烷基化可在合适的溶剂(例如DMF、二氯甲烷、氯仿或丙酮)中于合适的温度(例如环境温度或伴随加热)下通过搅拌或回流进行，直到形成想要的产物。任选地，在烷基化中使用碱，例如无机碱(碱金属碳酸盐)或有机碱(吡啶、三乙基胺)。

在第三个步骤中，可使用任何合适的还原剂来还原化合物A，产生四氢黄连素化合物B。典型地，可使用硼氢化物作为还原剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。反应可在任何合适的溶剂或溶剂混合物(例如醇，例如甲醇、乙醇、其水性溶液和AcOH溶液)中于合适的温度下进行。本领域技术人员能够选择合适的温度和反应时间用于还原。或者，还原可在烷基化反应(流程未示出)之前进行，只要避免环氮原子的烷基化即可。

以相似的方式，如流程2所示，可用末端二卤代烷X-(CH₂)_n-X(n＝1-10)来对小檗红碱进行烷基化，以允许用胺(例如HNR′R″)进行随后的官能化。产生化合物C的烷基化可在合适的溶剂(例如DMF、二氯甲烷、氯仿或丙酮)中于合适的温度下通过搅拌或回流进行，直到反应完全。任选地，在存在无机碱(碱金属碳酸盐)或有机碱(吡啶、三乙基胺)的情况下在合适的溶剂(例如DMF、二氯甲烷或氯仿)中以及在合适的温度下，用HNR′R″(其中R′和R″如本文所定义)进行对化合物C的氨基化，以产生化合物D。然后按照上文所述，将化合物D还原，产生化合物E。

类似地，如流程3所示，可将处于合适溶剂中的化合物C与多种硫醇(HSR″)反应，产生化合物F。如针对上文对C的氨基化所述，任选地，反应在存在无机碱或有机碱的情况下进行。按照本文所述进行还原，提供四氢黄连素衍生物，化合物G。可通过将化合物G暴露给温和氧化剂，例如过苯甲酸(例如间-氯代过苯甲酸)，来制备砜H。

流程4显示了制备小檗红碱的酰化衍生物的方法。可按照本文所述来还原化合物1，产生四氢黄连素化合物J。在第二步中，可用酰基卤化物(例如R″C(O)X，其中R″如本文所定义，X为卤，例如Cl或Br)、卤代甲酸盐/酯(例如R″OC(O)X)或异氰酸盐/酯(例如NC(O)R″)来酰基化化合物J，分别提供相应的酰胺、氨基甲酸盐/酯或碳酸盐/酯。典型地，在存在无机碱(碱金属碳酸盐)或有机碱(吡啶、三乙基胺)的情况下在合适的溶剂中进行酰化。反应完成后，对反应混合物加以冷却，任选地，对产物进行进一步分离和纯化步骤，以产生目标化合物K。类似地，可通过化合物J与磺酰基卤化物R″SO₂X在存在无机或有机碱的情况下在合适的溶剂中反应，来引入R₄磺酰基。

在R₄取代基的另一例子中，如流程5所示，可用卤代酯(例如X(CH2)nCOOR，其中X是卤代或其它离去基团，R是经取代的或未经取代的烷基或芳烷基)在合适的溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇或其混合物)中来烷基化小檗红碱，以产生化合物M。可按照本文所述，还原后一化合物，产生四氢黄连素衍生物N。然后可通过本领域已知的标准方法，例如碱或酸水解，或者在存在合适的芳烷基酯的情况下通过用合适的催化剂(例如Pd/C、Pt/C等等)进行氢解，除去酯基团。可通过标准技术，例如在存在酰胺偶联试剂，例如碳二亚胺(例如DCC、EDC)的情况下，在存在加成剂(HOBt、HOAt、DMAP)，BOP时，使HNR′R″进行反应，或通过形成相应的酰基卤化物或混合的酸酐，从得到的酸来形成化合物O酰胺。

可通过与流程1-4中类似的过程来制备在R₂具有多种取代基的式I和III的化合物。因此，例如，如流程6所示，可用R₂X(其中R₂如本文所定义，并且X可以是卤代、磺酰基或其它离去基团)在上文所述的条件下对紫堇杷明碱进行烷基化。类似地，可用酰基卤化物在存在碱或羧酸的情况下，在存在例如偶联试剂例如EDC.HCl/DMAP时对紫堇杷明碱中的游离羟基进行酰基化，以产生目标化合物L。

可按照流程7所示，将R₈取代基引入到式I和式III化合物的第13位上。例如，可在存在合适的碱(例如碱金属氢氧化物)时将氯化黄连素的水性溶液与丙酮反应，以产生化合物Q。随后可将经保护的化合物Q与R₇X(R₇如本文所述，并且X是卤、磺酰基或其它离去基团)反应。反应在合适的溶剂中在合适的温度下进行，任选地，在存在碱金属卤化物(例如碘化钾)时进行，以产生化合物R。按照本文所述，或使用合适的催化剂(例如Pt/C)用氢对化合物R加以氢化，以产生四氢黄连素化合物S。

可按照流程8所示，通过全合成来制造式I和III的化合物。可使用用于形成酰胺键的标准技术，例如使用偶联试剂(例如EDC/HOBt、羰基二咪唑等等)经由形成酰胺卤化物或P的混合的酸酐，将苯基乙酸P与苯乙基胺Q偶联。可在合适的溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯)中，在脱水试剂(例如POCl₃)存在下，对得到的N-酰基β-芳基乙胺化合物R进行Bischler-Napieralski反应，以产生相应的二氢异喹啉化合物S。可通过任何合适的方法，例如用硼氢化钠、氰基硼氢化钠等等，来还原后一种化合物，产生化合物T。可通过将其与甲醛在合适的溶剂(例如乙酸)中反应，来实现化合物T的闭环，以产生化合物U，其是式I和III的化合物。

类似地，也可按照流程8，使用合适的经取代的苯乙基胺(Q′)和苯基乙酸衍生物(P′)来制备式V的化合物(如流程8.1所示)。

或者，流程9显示了通向式I和III的化合物的另一条一般性合成途径。可将苯基乙酸衍生物V连续暴露给苯基硼酸，接着暴露给多聚甲醛。典型地，反应两阶段均被加热，并且用多聚甲醛进行的反应在例如不锈钢气罐中的压力下进行。用于该反应的合适溶剂包括芳香族溶剂，例如甲苯。用水对得到的硼酸盐/酯加以水解，以产生化合物W。可用多种不同的亲电试剂R′X按照本文所述(例如流程1中针对A所述)对后一化合物进行烷基化。随后，可与示出的苯乙基胺化合物形成酰胺，产生化合物X。使用POCl₃在合适的溶剂(例如甲苯)中进行闭环，接着按照本文所述进行还原，产生化合物Y，这是示例性的式I或III的化合物。还可按照流程9，使用合适的原材料(例如苯乙基胺Q′和/或苯基乙酸衍生物P′，如流程8.1所示)来制备式V的化合物。

可按照流程10来制备式II和IV的化合物。因此，可使用本领域的标准技术来制造已经具有合适R₁和R₂的起始苯乙基胺。可通过用合适的醛(可商业获得的，或根据标准氧化方案从相应的醇制备的)的还原性氨基化，将R₈引入到苯乙基胺上。还可使用标准技术容易地制备起始的羧基四氢异苯并呋喃。可使用酰胺偶联试剂或其它标准技术，来偶联苯乙基胺和羧基四氢异苯并呋喃。因此，例如，可在存在EDC/HOBt或羰基二咪唑或其它偶联试剂时实现偶联。可通过相似途径，使用合适的原材料，例如，流程8.1中所示的苯乙基胺Q′来制造式VI的化合物。

流程11显示了通向式II和IV化合物的另一条一般性合成途径。可通过对相应的苯乙基胺进行Bischler-Napieralsky环化，随后在强碱(例如LDA)存在下来与内酯反应，提供前体B，来制备化合物A。可通过还原内酯羰基或与例如格氏试剂(Grignard试剂)反应以引入R₃和R₃’，来将后一化合物转化为多种式II和IV的化合物。此外，还可使用合适的原材料，例如，与流程8.1中相同的苯乙基胺Q′，通过相似途径，来制造式VI的化合物。

制备式II和IV的化合物的其它一些方法可从流程12所概括的、并在下述文献中描述的文献过程修改得到：Jerome L.Moniot and MauriceShamma，″Conversion of berberine into phthalideisoquinolines″J.Org.Chem.，1979，44(24)，4337-4342；Jerome L.Moniot，David M.Hindenlang，andMaurice Shamma，″Chemistry of 8，13-dioxoberbines″J.Org.Chem.，1979，44(24)，4343-4346；Tatsuya Shono，Hiroshi Hamaguchi，Manji Sasaki，ShumeiFujita，and Kimihiko Nagami，″Novel zinc-promoted alkylation of iminium salts.New synthesis of benzylisoquinoline，phthalidylisoquinoline，and protoberberinealkaloids and related compounds″J.Org.Chem.，1983，48(10)，1621-1628；RHPrager，JM Tippett and AD Ward，″Central nervous system activecompounds.VIII.New syntheses of phthalide isoquinolines″Aust.J.Chem.，1981，34(5)，1085-1093；SI Clarke，B Kasum，RH Prager and AD Ward，″Central nervous system active compounds.XIII.The use of aminomethylenephthalides in the synthesis of phthalideisoquinoline alkaloids″Aust.J.Chem.，1983，36(12)，2493-2498；Nurani S.Narasimhan，Ravindra R.Joshi and(Mrs)Radhika S.Kusurkar，″An efficient synthesis of phthalideisoquinoline  alkaloids″J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1985，3，177-178；Yoshikazu Kondo，Jiro Imai and Shigeo Nozoe，Reaction of protoberberine-type alkaloids.Part 13. Biogenetic conversion of protoberberine alkaloids into phthalideisoquinoline alkaloids″J.Chem.Soc.，Perkin.Trans.1，1980，919-926；Tetsuji Kametani，Toshio Honda，Hitoshi Inoue，and Keiichiro Fukumoto，″A One Step Synthesisof the Phthalideisoquinoline Alkaloid Cordrastine″Heterocycl.1975，3(12)，1091-1098；K.W.Bentley and A.W.Murray，″Ketolaudanosine″J.Chem.Soc.，1963，2487-2491。

例如，流程13显示了可以如何按照Aust.J.Chem.1983，36(12)，2493中的报道来制备化合物B。从3H-异苯并呋喃-1-酮(A)以两个步骤制备的化合物D可在存在碱时与烷基化和酰化试剂反应，提供中间产物B。

在另一个方面，本发明的技术提供了包含本文公开的任何化合物(例如式I、II、III、IV、V或VI的化合物)和可药用载体或一种或多种赋形剂或填料的药物组合物和药剂。在一些实施方式中，提供了治疗选自由高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和代谢综合征构成的组的病况的药物组合物。此类组合物包括脂类降低有效量的本文所述的任何化合物，其包括但不限于式III、式IV、式V或式VI的化合物。在一种实施方式中，将药物组合物包装成单位剂量形式。在施用给需要其的受试者时，单位剂量形式能有效降低血流和/或肝中的脂类水平(例如总胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯和未酯化的长链脂肪酸中的至少一种)。

可通过将本发明的一种或多种化合物、其可药用盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物与可药用载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等等混合，来制备药物组合物，以防止或治疗与增加的血浆和/或肝的脂类水平相关的病症。本文所述的化合物和组合物可用于制备防止或治疗与增加的血浆和/或肝脂类水平相关的多种病症(例如高脂血症、高胆固醇血症、肝脂肪变性和代谢综合征)的配制物和药剂。此类组合物可以是例如颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液的形式。本发明的组合物可被配制成用于多种施用途径的各种形式，例如，通过口服、肠胃外、局部、直肠、经鼻、***施用或者通过植入的贮器(reservoir)来施用。肠胃外或全身性施用包括但不限于皮下、静脉内、腹膜内和肌内、注射。下述剂量形式作为例子给出，其不应被解释为限制本发明的技术。

对于口服、经颊和舌下施用而言，粉末、悬浮液、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、明胶胶囊(gelcaps)和囊片作为固体剂量形式是可接受的。可例如通过将本发明的一种或多种化合物或其可药用盐或互变异构体与至少一种添加剂(例如淀粉或其它添加剂)混合来制备它们。合适的添加剂是蔗糖、乳糖、纤维素蔗糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、几丁质、壳聚糖、果胶、黄芪胶、***胶、明胶、胶原、酪蛋白、清蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯。任选地，口服剂量形式可含有其它成分以协助施用，例如无活性稀释剂或润滑剂(例如硬脂酸镁)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯或山梨酸)或抗氧化剂(例如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、加甜剂、调味剂或加香剂。片剂和丸剂还可被本领域已知的合适的涂层材料进一步处理。

用于口服施用的液体剂量形式可以是可药用乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液的形式，其可含有无活性的稀释剂，例如水。可使用无菌液体(例如但不限于油、水、醇和它们的组合)来制备作为液体悬浮液或溶液的药物配制物和药剂。针对口服或肠胃外施用，可添加适合药物的表面活性剂、助悬剂、乳化剂。

如上文所述，悬浮液可包括油。此类油包括但不限于花生油、芝麻油、棉花籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂还可含有脂肪酸的酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化的脂肪酸甘油酯。悬浮液配制物可包括醇，例如但不限于乙醇、异丙基醇、十六醇、甘油和丙二醇。醚，例如但不限于聚乙二醇、石油烃(例如矿物油和矿脂)和水，也可用于悬浮液配制物。

可注射剂量形式通常包括水性悬浮液或油悬浮液，其可使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。可注射形式可以在溶液相中或是悬浮液形式的，其是用溶剂或稀释剂来制备的。可接受的溶剂或介载体包括经灭菌的水、Ringer’s溶液或等张盐水溶液。或者，无菌的油可被用作为溶剂或助悬剂。典型地，油或脂肪酸是非挥发性的，它们包括天然的或合成的油、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。

对于注射而言，药物配制物和/或药剂可以是适于用上文描述的合适溶液重构的粉末。它们的例子包括但不限于：经冷冻干燥的、旋转干燥的或喷雾干燥的粉末、无定形粉末、颗粒(granule)、沉淀物或微粒(particulate)。对于注射而言，配制物可任选含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用性调节剂以及它们的组合。

本发明的化合物可通过吸入经由鼻或嘴施用到肺。用于吸入的合适的药物配制物包括含有合适溶剂以及任选地其它化合物(例如但不限于稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用性调节剂以及它们的组合)的溶液、喷雾、干粉或气溶胶。载体和稳定剂随特定化合物的需求而变化，但它们典型地包括非离子表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、无害的蛋白质(例如血清清蛋白)、山梨聚糖酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(例如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。水性和非水性(例如在氟碳推进剂中)气溶胶典型地用于通过吸入来递送本发明的化合物。

用于局部(包括经颊和舌下)或透皮施用本发明的化合物的剂量形式包括粉末、喷雾、油膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液和贴片。活性组分可在无菌条件下与可药用载体或赋形剂以及与可能需要的任何防腐剂或缓冲剂混合。粉末和喷雾可例如用赋形剂(例如乳糖、云母、硅酸、氢氧化钠、硅酸钙和聚胺粉末或这些物质的混合物)来制备。油膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有下述赋形剂，例如，动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、斑脱土、硅酸、云母和氧化锌或其混合物。还可使用吸收增强剂，来增加本发明的化合物穿透皮肤的流动。可通过提供速率控制膜(例如作为透皮贴片的一部分)或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制此类流动的速率。

除了上文描述的那些代表性的剂量形式，可药用赋形剂和载体也是本领域技术人员通常已知的，因此它们也包括在本发明的范围内。此类赋形剂和载体被描述于例如“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)中，其通过引用并入本文。

如下文所述，本发明的制剂可被设计为短效、快速释放、长效和持续释放。因此，还可配制药物制剂，用于受控释放或用于缓慢释放。

本发明的组合物可包含，例如，胶束或脂质体或者其它装入胶囊的形式，或者可以以延长的释放形式施用，以提供延长的贮藏和/或递送效果。因此，药物配制物和药剂可被压缩进小丸(pellet)或柱管(cylinder)，并作为积存注射(depot injections)或作为植入体(例如支架)被肌内或皮下植入。此类植入体可利用已知的惰性材料，例如硅酮和可生物降解的聚合物。

可根据受试者的疾病状况、年龄、体重、一般性健康状况、性别和膳食，剂量间隔，施用途径，***速率以及药物的组合，来调节此类剂量。含有有效量的任何上述剂量形式都很好地处于常规实验范围内，并且因此是本发明范围内公知的。

本领域技术人员能通过简单地将本发明的化合物以增加的量施用给患者直到升高的血浆或肝胆固醇或甘油三酯或疾病状态进展被减少或被终止，来容易地确定有效量。疾病状态的进展可使用体内影像(如所描述的)来评估，或者通过从患者取组织样品并观察其中感兴趣的目标来评估。本发明的化合物可以以每天大约0.1至大约1000mg的范围的剂量水平施用给患者。对于体重约70kg的正常成年人而言，每天每kg体重大约0.01至大约100mg的范围内的剂量是足够的。但是，使用的特定剂量可有所变化，或可由本领域普通技术人员考虑适当调节。例如，剂量可取决于多种因素，包括患者的需求、被治疗的病况的严重性以及被使用的化合物的药理学活性。确定针对特定患者的最优剂量是本领域技术人员公知的。

可容易地利用多种检验和模型***来测定根据本发明的抗高脂血症治疗的治疗效果。例如，通常进行验血，来测量总胆固醇以及甘油三酯、LDL和HDL水平。总胆固醇水平超过200mg/dL的个体被认为是心血管疾病可疑的高风险。总胆固醇水平超过239mg/dL的个体被认为处于高风险。LDL水平低于100mg/dL被认为最优。LDL水平在130至159mg/dL之间是可疑的高风险。LDL水平在160至189mg/dL之间则处于心血管疾病高风险，而具有超过190mg/dL的LDL的那些个体被认为是处于心血管疾病的极高风险中。低于150mg/dL的甘油三酯水平被认为正常。150-199mg/dL之间的水平是可疑的高，超过200mg/dL的水平被认为使得个体处于心血管疾病的高风险中。可通过标准的血脂情况测试来测定脂类水平。有效量的本发明的组合物将使得升高的脂类水平降低至少10％、20％、30％、50％或降低更多，可达到75-90％或者95％或更多。有效量还将使得个体的脂类情况朝向针对每种脂类的最优种类移动，即，将LDL水平从190mg/dL减少至130至159mg/dL之间，或者甚至进一步到低于100mg/dL。有效量可使得LDL或甘油三酯水平进一步减少大约10至大约70mg/dL，大约20至大约50mg/dL，大约20至大约30mg/dL，或者大约10至大约20mg/dL。

本领域技术人员已知多种高脂血症分类***。一种此类分类***是Frederickson分类，其被概括于下表1中。

表1

IDL，中密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；N，普通；

TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；VLDL，极低密度脂蛋白；

^*美国具有高脂血症的患者中的大约％。

还可使用hs-CRP(高敏感性C-反应性蛋白)验血来评价个体。Hs-CRP结果低于1.0mg/L的那些个体处于心血管疾病的低风险中。具有大约1.0至3.0mg/L的hs-CRP结果的个体处于心血关疾病的平均风险中。具有超过3.0mg/L的hs-CRP结果的个体处于心血管疾病的高风险中。有效量的本发明的组合物将使得hs-CRP结果降低至低于3.0mg/L。有效量的本发明的组合物可将hs-CRP结果降低大约0.5至大约3.0mg/L，以及进一步降低大约0.5至大约2.0mg/L。

还可通过心血管疾病、水肿、尿崩症、高血压、心肌缺血、充血性心力衰竭、心律失常和高脂蛋白血症的症状的减少来展示本发明的组合物和方法的有效性，所述症状包括：呼吸短促、胸痛、腿痛、疲倦、意识错乱、视力改变、尿血、鼻血、不规则心跳、平衡或协调性丧失、虚弱或眩晕。

对于本文描述的每种适应病况而言，测试受试者将显示出：较之经安慰剂处理的或其它合适的对照受试者而言，与受试者中高脂血症、升高的胆固醇、升高的甘油三酯和/或目标心血管疾病或病况相关的或导致的一种或多种症状降低10％，20％，30％，50％或更多，可达到75-90％或95％或更多的降低。

本发明的化合物还可与可用于治疗或预防高脂血性疾病的其它传统治疗剂一起施用。在一个方面，提供了下述方法：向遭受特征在于升高的血浆或肝胆固醇或甘油三酯的疾病或被相信处于遭受上述疾病风险的患者，施用有效量的一种或多种本发明的化合物。此外，本发明涉及通过向需要其的患者施用有效量的一种或多种化合物来治疗高脂血性疾病。本发明的方法还可包括：以能潜在或协同有效于治疗或预防高脂血性疾病的量施用(顺序，或与本发明的一种或多种化合物组合)传统治疗试剂。用于与本发明的一种或多种化合物的组合疗法的示例性治疗试剂包括但不限于抗炎性药、治疗性抗体和胆固醇降低药，例如，他汀。

在一个方面，本发明的化合物以适于治疗用途的量或剂量施用给患者。通常，包含本发明的化合物的单位剂量将根据患者考量而变化。此类考量包括，例如，年龄、方案、病况、性别、疾病程度、禁忌证、伴随的疗法等等。基于这些考量，本领域的医师可对示例性的单位剂量加以调节或改变。例如，包含本发明的化合物的用于患者的单位剂量可在1×10^-4g/kg至1g/kg之间变化，优选地，1×10^-3g/kg至1.0g/kg。本发明的化合物的剂量还可在0.01mg/kg至100mg/kg之间变化，优选地，0.1mg/kg至10mg/kg之间。

可用于组合配制物和协作治疗的有用的附加治疗试剂包括，例如，抗高脂血症试剂；抗血脂异常试剂；抗糖尿病试剂，包括但不限于二甲双胍，罗格列酮，血浆HDL-升高试剂，包括但不限于烟酸，贝特类(fibrates)；抗高胆固醇血症试剂，包括但不限于胆固醇-摄取抑制剂；胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(也被称为他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，瑞舒伐他汀，匹伐他汀和阿托伐他汀)；HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂或角鲨烯合成酶抑制剂(还被称为角鲨烯合酶抑制剂)；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括但不限于美林那胺(melinamide)；普罗布考(probucol)；烟酸及其盐；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，包括但不限于β-谷甾醇或依替米贝(ezetimibe)；胆酸螯合剂阴离子交换树脂，包括但不限于消胆胺(cholestyramine)，降胆宁(colestipol)，考来维仑(colesevelam)或经交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；贝特类，包括但不限于安妥明(clofibrate)，苯扎贝特(bezafibrate)，非诺贝特(fenofibrate)和吉非贝齐(gemfibrozil)；维生素B6(吡哆醇)及其可药用盐，例如HCl盐；维生素B12(氰钴胺)；维生素B3(烟酸和烟酰胺)；抗氧化剂维生素，包括但不限于维生素C和维生素E和β胡萝卜素；β阻断剂；血管紧张素II受体(AT₁)拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂，肾素抑制剂；血小板聚集抑制剂，包括但不限于纤维蛋白原受体拮抗剂，即，糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂；激素，包括但不限于***；胰岛素；离子交换树脂；omega-3油；苯氟雷司(benfluorex)；廿六烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate)和氨氯地平(amlodipine)。附加疗法还可包括增加锻炼、手术和改变膳食(例如变为低胆固醇膳食)。一些植物药品也可有效用于组合配制物和协作疗法，以治疗高脂血症，例如姜黄素，香胶甾酮(gugulipid)，大蒜，大豆，可溶纤维，鱼油，绿茶，肉毒碱，铬，辅酶Q10，葡萄籽提取物，二聚泛酸(pantothine)，红麴(red yeast rice)和蜂王浆。

黄连素和相关化合物也可作为第二治疗试剂，与本发明的Corydalis脂类降低试剂一起使用。例如，可使用硫酸黄连素、盐酸黄连素、氯化黄连素、氧黄连素、二氢黄连素、8-氰基二氢黄连素、四氢黄连素N-氧化物、四氢黄连素、原小檗碱(6-protoberberine)、9-乙氧基羰基黄连素、9-N，N-二甲基氨基甲酰基黄连素和12-溴代黄连素、黄连素叠氮化物和黄连素甜菜碱。能有效升高LDLR表达水平的黄连素化合物被描述于US2006/0223838中，其整体通过引用并入本文。

可用作为第二治疗试剂与本发明的Corydalis脂类降低试剂一起使用的另一类化合物是SCAP拮抗剂。这些化合物与SREBP切割活化蛋白结合，并且防止其与SREBP的物理相互作用，导致LDLR启动子的活化和LDLR的表达增加。合适的化合物被描述于U.S.6,673,555中(其通过引用整体并入本文)。

在一些实施方式中，Corydalis脂类降低试剂与作为第二试剂的一种或多种固醇14-还原酶抑制剂组合。此类抑制剂可降低肝中胆固醇的合成，并且由此有助于降低总胆固醇和LDL-胆固醇。基于Corydalis生物碱的一系列合适的14-还原酶抑制剂被描述于U.S.专利No.6,255,317和U.S.专利No.6,239,139中，这两篇专利都通过引用并入本文。值得注意的是，因为在13-14位具有双键，所以作为14-还原酶抑制剂发挥功能的Corydalis生物碱不同于本发明的Corydalis脂类降低试剂。但是，在本发明的一些实施方式中，抑制胆固醇合成的附加效果可能是不想要的。此类情况下，14-还原酶抑制剂，特别是在13-14位具有双键的那些Corydalis生物碱被特别排除，不与本发明的Corydalis脂类降低试剂一起使用。

本发明的化合物可以以从例如大约0.0001至10μM(或从0.0001至7μM、0.0001至5μM、0.0001至1μM、0.001至5μM、0.01至5μM和/或0.1至5μM)的解离常数(通过本领域技术人员常规使用的任何合适的技术来测量的解离常数，例如平衡解离常数K_d)结合一种或多种感兴趣的目标。本发明的技术包括通过本领域普通技术人员常规已知的传统技术，来测量解离常数(例如K_d和K_i)或进行竞争、饱和和动力学实验。此外，本发明的化合物可以以从例如大约0.01nM至＞10,000nM(或从0.001至7,000nM、0.001至5,000nM、0.001至1,000nM、0.01至5,000nM、0.01至2,000nM和/或0.1至5,000nM)的抑制解离常数(例如K_i)，与参照化合物竞争与感兴趣的目标的结合和/或竞争结合到感兴趣的目标上。

本发明的化合物或探针可以以从例如大约0.0001至10μM的解离常数(通过与和感兴趣的目标连结的合成肽或组织到结合来测量的解离常数，例如平衡解离常数K_d)结合感兴趣的一种或多种目标。本发明的技术包括通过本领域普通技术人员常规已知的传统技术，来测量解离常数(例如K_d和K_i)或进行竞争、饱和和动力学实验。此外，本发明的化合物或探针可以以从例如大约0.01nM至＞10,000nM的抑制解离常数(例如K_i)，与参照化合物竞争结合感兴趣的目标。

在一个方面，“结合”、“相互作用”或“连结”可以表示化合物(或其类似物、盐、药物组合物、衍生物、代谢产物、前药或外消旋、互变异构体混合物)和感兴趣的目标之间以至少10^-6M，优选至少大约10^-7M，以及更优选10^-8M至10^-9M、10^-10M、10^-11M或10^-12M的结合亲和性的接触。在一个方面，结合亲和性包括低于但不限于5×10^-6M、10^-6M、5×10^-7M、10^-7M、5×10^-8M、10^-8M、5×10^-9M、10^-9M、5×10^-10M、10^-10M、5×10^-11M、10^-11M、5×10^-12M、10^-12M、5×10^-13M、10^-13M、5×10^-14M、10^-14M、5×10^-15M和10^-15M的K_d或解离常数。

还可修饰本发明的化合物，例如通过共价联接有机基元或缀合物来进行，以改善药代动力学性质、毒性或生物利用性(例如增加的体内半寿期)。缀合物可以是线性的或带支链的亲水性聚合基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。聚合基团可包含可被本领域技术人员调节的分子量，以改善，例如药代动力学性质、毒性或生物利用性。示例性的缀合物可包括聚烷醇(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))，碳水化合物聚合物，氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮和脂肪酸或脂肪酸酯基团，它们每个均可独立包含大约8至大约70个碳原子。用于与本发明的化合物一起使用的缀合物还可用作为接头，例如用于任何合适的取代基或基团、放射性标记(标志物或标签)、卤、蛋白、酶、多肽、其它治疗试剂(例如药物或药品)、核苷、染料、寡核苷酸、脂类、磷脂和/或脂质体。在一个方面，缀合物可包括聚乙烯胺(PEI)、多聚甘氨酸、PEI和多聚甘氨酸的杂交体、聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)。缀合物还可将本发明的化合物连接至，例如，标记(发荧光的或发光的)或标志物(放射性素、放射性同位素和/或同位素)，以包含本发明的探针。与本发明的化合物一起使用的缀合物在一个方面可改善体内半寿期。与本发明的化合物一起使用的其它示例性缀合物及其应用和相关技术包括U.S.专利No.5,672,662中一般性描述的那些，该专利通过引用并入本文。

在另一个方面，本发明提供了鉴定感兴趣的目标的方法，所述方法包括将感兴趣的目标与可检测的或能有效显影的量的经标记的本发明的化合物相接触。可检测的或能有效显影的量是能被所选用的检测方法检测到所必需的、经标记的本发明化合物的量。例如，可检测的量可以是足以使得经标记的化合物与感兴趣的目标(包括但不限于一种或多种细胞蛋白)的结合被检测到的施用量。合适的标记是本领域技术人员已知的，其包括，例如，放射性同位素、放射性核素、同位素、荧光基团、生物素(与链亲和素复合联合)和化学发光基团。经标记的化合物与感兴趣的目标结合后，目标可被分离、纯化和进一步分析，例如通过测定氨基酸序列来进行。

术语“连结”和/或“结合”可表示化学或物理相互作用，例如本发明的化合物和感兴趣的目标之间的。连结或相互作用的例子包括共价键、离子键、亲水-疏水相互作用、疏水-疏水相互作用和复合体。“连结”一般还可称作“结合”或“亲和性”，它们每个均可用于描述多种化学或物理相互作用。测量结合或亲和性也是本领域技术人员的常规技术。例如，本发明的化合物可与感兴趣的目标或其前体、部分、片段和肽和/或它们的沉积物(deposits)结合或相互作用。

本文提供下面的实施例来阐述本发明的优点，以及进一步协助本领域普通技术人员制备或使用本发明的化合物或其盐、药物组合物、衍生物、代谢产物、前药、外消旋混合物或互变异构形式。本文的实施例还用于更完全地阐述本发明的优选方面。实施例不应以任何方式被解释为限制由所附权利要求定义的本发明的范围。实施例可包括或并入一般性的变化、方面或上文所述的本发明的方面中的任何。一般性的变化、方面或上文所述的方面还可进一步每个包括或并入其它变化、方面或本发明的方面中任何或全部的变化。

实施例

实施例1分离和纯化13S，14R-紫堇碱

所有化学品都购自Sigma-Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)。溶剂购自VWR International(Brisbane，CA)，并且都是HPLC纯度标准或者更高标准的。质子和¹³C NMR谱在具有TCPLink PC升级的300MHz Bruker AC-300 plus NMR仪器(INAC Computer，GmbH，Malsch，Germany)上进行。如无特别指明，NMR溶剂是CDCl₃。使用Waters 600泵和控制器，用Waters 996光电二极管阵列检测器进行HPLC。溶剂A是水中的0.05％三氟乙酸。溶剂B是乙腈中的0.04％三氟乙酸。梯度是30分钟内0至100％的B，2mL/分钟的流速。柱是C-18反相Vydac 254TP18柱(25x0.46cm)。快速色谱在Teledyne Isco(Lincoln，NE)CombiFlashCompanion自动工作站上进行。FT-IR谱从Perkin-Elmer FT-1600分光光度计获得，在Cole Palmer Kofler模块熔点装置(block melting pointapparatus)上测定熔点。在Center for Chemical Characterization andAnalysis，Texas A&M University(College Stations，TX)进行针对绝对构型的X射线晶体分析。

通过薄层色谱(正相硅胶板上的1∶1己烷/乙酸乙酯，然后用碘染色)测定，发现购自Sigma-Aldrich Corporation的粗制紫堇碱实际上是主要为紫堇碱(R_f＝0.7)和小量未知杂质(R_f＝0.3)的混合物(见图5)。然后对粗制紫堇碱(250mg)进行正相制备性快速色谱。将粗制材料上样到12g Isco预装的硅胶柱上，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，收集20mL级分。合并并收集级分14至16。真空除去洗脱溶剂，得到灰白色粉末(100mg)，从乙酸乙酯/己烷对其重结晶，产生作为灰白色针的13S，14R-紫堇碱(m.p.135至137℃)。该材料通过反相HPLC显示为超过99％纯(见图4)。对该材料进行的质子NMR、¹³C NMR和质谱分析，结果与紫堇碱结构一致，X射线晶体分析证实该材料的绝对立体化学构型正是13S，14R-紫堇碱(见实施例5)。

实施例2 14R-延胡索乙素(14R-THP)的分离和纯化

从实施例1的硅胶柱合并并收集之后洗脱的级分22至26，它们含有未知杂质。真空下除去溶剂，提供了3mg的黄色粉末。对其从乙酸乙酯/己烷重结晶，提供了14R-延胡索乙素的黄色晶体(2mg)。该材料通过反相HPLC显示为超过95％纯。对该材料进行的质子NMR谱显示其为延胡索乙素(THP)，并且X-ray晶体分析证实该材料的绝对立体化学构型是14R-THP(见实施例6)。

实施例3从黄连素(BBR)合成14R-延胡索乙素(THP)

以四个步骤从BBR制备14R-THP(见下述流程)，开始用三氯化硼在二氯甲烷中处理BBR。这使得仅亚甲基桥联的儿茶酚被去保护，但保持甲氧基不变。用甲基碘和碳酸钾在干丙酮中进行甲基化，产生了四-O-Me化合物，随后用合适的不对称氢化催化剂对其进行不对称氢化，产生14R-THP。类似地，可获得S-对映异构体。此外，可通过在氢化期间或在之后作为单独步骤，暴露给酸，来制备14R-THP的酸加成盐。

可用于合成的示例性催化剂在以下文献中被一般性描述：Bunlaksananusorn，T.，Polborn，K.，Knochel，P.，″New P，N ligands forasymmetric Ir-catalyzed reactions，″Angew.Chemie，Intl.Ed.(2003)，42(33)，941-3943；Lu，S.-M.，Han，X.-W.，Zhou，Y.-G.，″Asymmetric hydrogenation ofquinolines catalyzed by iridium with chiral ferrocenyloxazoline derived N，Pligands，″Advanced Synthesis & Catalysis(2004)，346(8)，909-912；Lu，S.-M.，Wang，Y.-Q.，Han，X.-W.，Zhou，Y.-G.，″Asymmetric hydrogenation ofquinolines and isoquinolines activated by chloroformates，″Angew.Chemie，Intl.Ed.(2006)，45(14)，2260-2263；Wang，D.-W.，Zeng，W.；Zhou，Y.-G.，″Iridium-catalyzed asymmetric transfer hydrogenation of quinolines with Hantzschesters，″Tetrahedron：Asymmetry(2007)，18(9)，1103-1107；Xu Lijin；LamKim Hung；Ji Jianxin；Wu Jing；Fan Qing-Hua；Lo Wai-Hung；Chan Albert S C″Air-stable Ir-(P-Phos)complex for highly enantioselective hydrogenation ofquinolines and their immobilization in poly(ethylene glycol)dimethyl ether(DMPEG)，″Chem.Comm.(Cambridge，England)(2005)，(11)，1390-2和Wang，Y.，Weissensteiner，W.，Spindler，F.，Arion，V.B.，and Mereiter，K.，″Synthesisand Use in Asymmetric Hydrogenations of Solely Planar Chiral 1，2-Disubstituted and 1，2，3-Trisubstituted Ferrocenyl Diphosphines：A ComparativeStudy，″Organometallics，2007，这些文献每一篇都通过引用并入本文。

实施例4 Corydalis化合物的旋光度

通过将化合物溶于乙醇中，并用Perkin-Elmer 241 Polarimeter来测量它们的旋光度，来测定若干种基本上纯的Corydalis化合物的旋光度。结果示于下表2中。

表2

化学名称	旋光度	MS：m/z(M++1)*
			(+)-CLMD	+21	370.1
14R，13S-(+)-CRDL	+312	370
			14R-(+)-THP	+294	356
14S-(-)-THP	-256	356
			(+)-CRPM	+345	342.2

实施例5 14R，13S-紫堇碱的X射线衍射

按照下文所述，通过X射线衍射来检测按照实施例1中制备的晶体14R，13S-紫堇碱。

数据收集。使用Leica MZ7偏振显微镜来鉴定来自材料的代表性采样的合适样本。然后将选取的样品固定到尼龙环上，再将环装到铜安装脚(mounting pin)上。然后将装上的粉末放到保持为110K中的冷冻氮流(Oxford)中。

使用BRUKER D8 GADDS通用三环X射线衍射仪来进行样品筛选和数据收集。使用GADDS软件套装(Microsoft Win 2000操作***)控制测角仪。在摄像机的协助下将样品置于光学中心，使得当晶体旋转经过所有位置时观察不到平移(translations)。检测仪放置于距离晶体样品5.0cm处(MWPC Hi-Star检测仪，512x512像素)。使用的X射线是Cu密封的X射线管产生的(

使用40kV的电压以及40mA的电流)，用石墨单色器以平行模式过滤(具有0.5mm小孔的175mm校准仪)。

使用检测仪，采用旋转曝光，来测定晶体质量和X光束交点。将光束交点坐标与设定的坐标相比较，由此产生变化。旋转曝光指示可接受的晶体质量，进行晶胞测定。以10秒的曝光时间，以0.5°的宽度取六十个数据框。确定超过200个反射的中心，并测定它们的位置。这些反射被用于自动指示(auto-indexing)过程，以测定晶胞。通过非线性最小二乘和Bravais点阵过程来发现合适的晶胞并精细化，结果报道于表3(14R，13S-紫堇碱)和表4(14R-延胡索乙素)中。通过检查若干个数据框上的hkl重叠(包括区域图片)，来验证晶胞。没有观察到超晶胞或错误的反射。

仔细检查晶胞后，启动标准数据收集过程。该过程由下述步骤组成：使用omega扫描收集一个半球的数据，伴随变化的omega，针对2θ和χ(2θ＝-28°，χ＝54.73°，2θ＝-90°，χ＝54.73°)以固定角度收集超过9000个0.5°的框。收集附加数据框，以使得数据组完整，并收集Fiedel对。每个框暴露10秒。整个数据收集在110K持续进行大约24小时。没有观察到等同反射的显著强度波动。

数据收集后，针对大小、形态和颜色对晶体加以仔细测量。结果报道于表3中，结构如图1所示。

表3.14R，13S-紫堇碱的晶体数据和结构精细化

实施例6 14R-延胡索乙素的X射线衍射

通过实施例5的过程，通过X射线衍射来检测按照实施例2中制备的晶体14R-延胡索乙素。结果报道于表4中，结构如图2所示。

表4.14R-延胡索乙素的晶体数据和结构精细化

实施例7合成、提取和/或植物来源

与对本发明的化合物的分离相关的示例性的合成和鉴定也由Boudou etal.，J.Org.Chem.，70，9486-94(2005)和Shaath et al.，J.Org.Chem.，40，1987-88(1975)进行了一般性描述，它们每篇都通过引用并入本文。

实施例8化合物的设计和合成

1.从黄连素制备小檗红碱。

于190°在干燥烘箱中在真空下对黄连素(1.0g，2.68mmol)加热30分钟。从EtOH重结晶粗制化合物，产生小檗红碱(0.6g，产率60％，通过¹HNMR验证)。

2.从小檗红碱制备化合物I1。

氯化小檗红碱(0.2g，0.5mmol)和1，3-二溴丙烷(0.58g，2.8mmol)在干的DMF中的悬浮液于60°被加热。将悬浮液冷却至室温，加入***。通过过滤收集沉淀物，用***漂洗，并在真空下干燥，以产生作为黄色固体的化合物I1(通过¹H NMR验证)。以0.5g规模(小檗红碱)再次进行反应，产生0.55g粗制化合物I1(产率82％)。

3.从紫堇杷明碱制备化合物67。

将D-生物素(105mg，0.43mmol)、EDC·HCl(125mg，0.65mmol)和DMAP(19mg，0.16mmol)一起溶解于具有最小体积的DMF(4.5mL)的瓶中。然后将紫堇杷明碱(25mg，0.073mmol)溶于该溶液中。搅拌3小时后，取0.5mL反应溶液样品用于测试。将样品加入10mL H₂O，用10mL EtOAc萃取。用MgSO₄干燥有机相、过滤并在真空下浓缩。对产物进行LC-MS。LC-MS信息表明了化合物67的形成。剩余反应混合物被搅拌过夜。随后用EtOAc萃取反应混合物。用MgSO₄干燥有机相，真空中蒸发。通过制备性TLC分离黄色残余物，产生化合物67。用制备性HPLC纯化化合物67。通过MS和HPLC验证经纯化的产物，以验证结构和纯度(92.1％和93.1％)。

4.从紫堇杷明碱制备化合物I2。

将紫堇杷明碱(0.068g，0.2mmol)加入至20mL丙酮和5mL乙醇中。悬浮液被回流1小时以溶解原材料。然后加入0.068mg K₂CO₃，并且悬浮液被回流1小时。将2-溴乙酸乙酯(0.0244mL，0.22mmol)溶于1mL丙酮中，并在30分钟内将其逐份加入反应混合物中。得到的悬浮液被回流2小时。通过LC-MS监测反应。通过制备性TLC纯化部分产物。

5.从化合物I2制备化合物68。

不经纯化即使用按照过程4制备的化合物I2，用NaOH对其皂化以制备化合物68。通过LC-MS监测该反应。标准后处理(workup)之后。

6.从小檗红碱制备化合物I3。

将小檗红碱(60mg，0.1mmol)加入至7mL热MeOH中，于60℃搅拌15分钟。然后向混合物中加入NaBH₄(8mg，0.21mmol)，于60℃搅拌混合物15分钟。向溶液中加入5mL H₂O以淬灭反应。用CHCl₃(10mL×3)从溶液中萃取产物I3。获得10mg灰色固体，产率20％。经分离的材料在MS中给出了期望的峰，验证了结构。HPLC分析表明纯度令人满意，可不经纯化即使用。

7.从化合物I1制备化合物74。

将化合物I1(80mg，0.168mmol)室温下溶于25mL瓶中的CH₃OH(5mL)中。溶液颜色变为深红色。向该瓶中加入硼氢化钠(8mg，0.210mmol)。反应溶液之后立即变为浅黄色。反应在rf保持2小时。然后向溶液中加入H₂O(20mL)以淬灭反应。

在减压下蒸发溶剂，以除去所有CH₃OH。然后向残余物中加入30mL水，用氯仿对溶液萃取3次。在无水MgSO₄上干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩。获得作为黄色油的40mg产物(产率54.4％)。MS分析验证了化合物74的结构。HPLC分析表明纯度为86％。

8.从14R-(+)-THP制备化合物77。

将14R-(+)-THP(250mg，0.70mmol)加入至15mL 47％HBr中，于100℃搅拌过夜，然后溶液被冷却至室温，滤出产物，以氢溴酸盐的形式产生化合物77。

9.从14R，13S-(+)-CDRL制备化合物78。

将14R，13S-CDRL(200mg，0.54mmol)加入至10mL 47％HBr中，于100℃搅拌过夜，然后溶液被冷却至室温，滤出产物，以氢溴酸盐的形式产生化合物78。

10.从小檗红碱制备化合物79。

将小檗红碱(248mg，0.693mmol)加入至瓶中的5mL CHCl₃中。搅拌并回流混合物。然后缓慢加入苯磺酰基氯(760mg，4.30mmol)和吡啶(0.1mL)。在相同温度下对反应混合物搅拌2小时，随后冷却至室温。过滤混合物，产生黄色固体。用CHCl₃对固体洗3次，在真空下干燥，得到最终产物，化合物79(黄色固体，204mg)。化合物79不经纯化直接用于下个步骤。

11.从化合物79制备化合物69。

将化合物79(132mg，0.265mmol)加入具有甲醇(5mL)的瓶中。然后加热反应混合物至回流，以溶解原材料。然后向瓶中缓慢加入NaBH₄(42mg，1.11mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物1小时。然后将其冷却至室温并在冰箱中冷却4小时。过滤混合物，产生浅黄色晶体。用H₂O对晶体洗3次，然后真空下干燥，得到最终产物化合物69(浅黄色固体，28.7mg)。NMR和MS分析与化合物69的结构一致。

可使用可商业获得的经取代的苯基磺酰基氯容易地制备化合物69的类似物。

12.从小檗红碱制备化合物80。

通过回流将小檗红碱(0.5g，1.4mmol)溶于40mL CHCl₃中。搅拌大约30分钟后，在30秒内将甲烷磺酰基氯(0.33mL，4.2mmol)逐滴加入至溶液中。10分钟后，出现黄色固体。悬浮液被回流3小时。冷却后，过滤悬浮液，得到黄色固体。该中间产物(化合物80)不经纯化直接用于下个步骤。

13.从化合物80制备化合物71。

在回流下将化合物80溶于30mL MeOH中。将NaBH₄(0.052g，1.3mmol)加入至反应中。反应立即进行。溶液被回流2小时然后被冷却。通过TLC的分析表明转化完全。反应放置过夜，第二天早上出现灰色固体。过滤悬浮液，得到灰色固体。NMR和MS化合物71的结构一致。

14.从小檗红碱制备化合物81。

将小檗红碱(300mg，0.84mmol)加入至15mL CHCl₃中，并在回流下搅拌20分钟。向溶液中加入苯甲酰氯(1180mg，8.4mmol)和0.1mL吡啶。混合物在回流下被搅拌2小时。然后过滤产物，用CHCl₃洗。通过¹H NMR和MS验证化合物81的结构。

15.从化合物81制备化合物70。

通过加入NaBH₄(8mg，0.21mmol)来继续前述反应的反应混合物。然后在60℃对反应混合物搅拌15分钟。将5mL H₂O加入至溶液以淬灭反应。从溶液过滤产物。MS信息表明其是期望的结构。

16.从小檗红碱制备化合物I4。

将小檗红碱(100mg，0.279mmol)溶于5mL丙酮中。然后将2-溴代乙醇(182mg，1.40mmol)加入至溶液并于60°搅拌过夜。出现沉淀的黄色固体。然后从反应过滤产物，不经纯化即使用。

17.从化合物I4制备化合物82。

将化合物I4(60mg，0.186mmol)加入至5mL热MeOH中，并于60°搅拌15分钟。然后将NaBH₄(9mg，0.24mmol)加入至溶液中。溶液颜色立即改变。然后在60°对混合物搅拌15分钟，然后按照此前所述后处理并分离。

18.从小檗红碱制备化合物I5。

在回流下将小檗红碱(400mg，1.12mmol)溶于50mL瓶中的CHCl₃(14mL)中。然后向反应中逐滴加入溴乙酸乙酯(1.5g，8.96mmol)。溴乙酸乙酯全部加入后，红色溶液变为黄色。在回流下保持反应。

溶液被过滤，在CHCl₃(15mL)中对固体回流2小时并过滤。¹HNMR信息表明产物是期望的结构I5。

19.从化合物I5制备化合物83。

将化合物I5(250mg，0.563mmol)放在50mL瓶中，加入CH₃OH(12mL)。回流一会儿后，溶液变清。然后小心地向相同的瓶中加入溴氢化钠(27.7mg，0.732mmol)。TLC显示该材料已消失。反应继续进行并在相同温度保持40分钟。

向溶液中加入水(30mL)，搅拌半小时。然后在真空下蒸发溶液直到CH₃OH被除去。向溶液中加入水(30mL)，通过氯仿对溶液萃取3次。用水和盐水洗有机相，通过无水硫酸钠干燥，真空下蒸发，以产生化合物83。

20.从小檗红碱制备化合物I6。

将小檗红碱(648mg，1.81mmol)加入其中有15mL N，N-二甲基甲酰胺的瓶中。在60℃下搅拌混合物，加热以溶解。然后缓慢加入2-溴乙酸(724mg，5.21mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物2小时。然后将其冷却至室温。过滤混合物，显示出黄色固体。然后用CHCl₃对固体洗3次，真空下干燥，显示出产物。

21.从化合物I6制备化合物111。

将化合物I6(109mg，0.262mmol)加入具有甲醇(5mL)的瓶中。然后在回流条件下加热反应混合物以溶解。向反应中缓慢加入NaBH₄(42mg，1.11mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物1小时。然后将其冷却至室温然后在冰箱中冷却4小时。过滤混合物，产生澄清晶体。用Et₂O对晶体洗3次，真空下干燥，产生最终产物，化合物111。

22.从小檗红碱制备化合物I7。

将小檗红碱(1.0g，2.79mmol)溶于5mL DMF。然后将1，2-二溴乙烷(5.3g，27.9mmol)加入至溶并在60℃搅拌过夜。然后将5mL Et₂O加入至溶液。从反应过滤产物，其被直接用于下个反应。

23.从化合物I7制备化合物I8。

于60℃对化合物I7(460mg，1mmol)、吗啉(870mg，10mmol)、K₂CO₃(1.38g，10mmol)、DMF(30mL)的溶液加热。

24.从化合物I8制备化合物88。

将化合物I8溶于50mL甲醇，并加热至回流。将NaBH₄加入至回流中的溶液中。通过TLC监测反应，并回流4小时。通过真空蒸馏除去甲醇。将得到的残余物与水混合，并用氯仿(3×)萃取。在NaSO₄上干燥有机层。然后通过真空蒸馏除去氯仿。通过硅胶柱色谱(丙酮∶CH₂Cl₂，从4∶1至1∶1)纯化产物。MS分析与期望产物一致，HPLC检验显示纯度为96％。¹H NMR验证了结构是期望的，化合物88。

25.从化合物78制备化合物72。

在Ar下，将化合物78(100mg，0.32mmol)在5mL干DMF中的溶液加热至60℃，加入CH₂BrCl(84mg，0.64mmol)溶液。将反应温度升高至95℃。4小时候，通过LC-MS分析反应，证实了产物是化合物72。

26.从小檗红碱制备化合物I9。

回流下将小檗红碱(300mg，0.84mmol)溶于30mL CHCl₃中。然后将4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基氯(300mg，1.23mmol)加入至溶液并搅拌7小时。然后过滤产物，用CHCl₃洗并干燥。获得作为黄色固体的400mg产物(产率：84.2％)。中间产物不经进一步纯化直接使用。

27.从化合物I9制备化合物85。

回流下将化合物I9(140mg，0.247mmol)溶于80mL MeOH中。将NaBH₄(50mg，1.322mmol)加入至溶液并搅拌1小时。过滤产物，用MeOH、H₂O和己烷洗。获得作为灰色固体的45mg产物(产率：34％)。对产物的MS和¹H NMR分析与化合物85的结构一致。

28.从小檗红碱制备化合物I10。

于70℃将小檗红碱(300mg，0.84mmol)溶于30mL CHCl₃。然后将3，4-二甲氧基苯-1-磺酰基氯(300mg，1.27mmol)加入至溶液并搅拌7小时。然后过滤产物，通过CHCl₃洗并干燥。获得作为黄色固体的40mg产物。(产率：17％)。中间产物不经进一步纯化即直接使用。

29.从化合物I10制备化合物86。

于70℃将化合物I10(80mg，0.14mmol)溶于80mL MeOH中。将NaBH₄(50mg，1.32mmol)加入至溶液并搅拌1小时。过滤产物，用MeOH、H₂O和己烷洗。获得作为灰色固体的25mg产物。(MC0236-38-1；产率：34％)。MS和¹H NMR信息表明产物是想要的结构，化合物86。

30.从小檗红碱制备化合物I11。

于70℃将小檗红碱(300mg，0.84mmol)溶于30mL CHCl₃中。然后将4-硝基苯-1-磺酰基氯(300mg，1.35mmol)加入至溶液并搅拌7小时。然后过滤产物，通过CHCl₃洗并干燥。获得作为黄色固体的400mg产物(产率：87.7％)。中间产物不经进一步纯化即直接使用。

31.从化合物I11制备化合物106。

回流下，于250mL三颈瓶中，将化合物I11(110mg，0.202mmol)溶于CH₃OH(150mL)中。然后小心地向反应中加入硼氢化钠(100mg，2.64mmol)。将混合物回流3小时。真空下将溶液浓缩至10mL，冰箱中冷却，过滤，用水和正己烷洗，真空下干燥。获得作为青色固体的35mg产物(产率：33.9％)。

32.从化合物I12制备化合物107。

回流下，于250mL三颈瓶中，将化合物I12(130mg，0.325mmol)溶于CH₃OH(150mL)。然后小心地加入硼氢化钠(120mg，3.17mmol)。反应持续3小时。真空下将溶液浓缩至10mL，冰箱中冷却，过滤，用水洗，真空下干燥。

33.从小檗红碱制备化合物I13。

于70℃将小檗红碱(200mg，0.56mmol)溶于30mL CHCl₃中。然后于70℃将4-(甲基磺酰基)苯-1-磺酰基氯(350mg，1.37mmol)加入至溶液并搅拌7小时。过滤产物，用CHCl₃洗并干燥，获得作为黄色固体的200mg产物(产率：62％)。中间产物化合物I13不经进一步纯化直接使用。

34.从化合物I13制备化合物87。

回流下将化合物I13(110mg，0.19mmol)溶于80mL MeOH中。然后于70℃将NaBH₄(70mg，1.85mmol)加入至溶液并搅拌1小时。然后移出大部分溶剂，过滤产物，用MeOH、H₂O和己烷洗。获得作为灰色固体的40mg产物(产率：38.8％)。

35.从小檗红碱制备化合物I14。

于70℃将小檗红碱(220mg，0.61mmol)溶于30mL CHCl₃。然后于70℃将4-氰基苯-1-磺酰基氯(340mg，1.68mmol)加入至溶液并搅拌7小时。然后过滤产物，用CHCl₃洗并干燥。获得作为黄色固体的110mg产物(产率：35％)。中间产物化合物I14不经进一步纯化直接使用。

36.从化合物I14制备化合物108。

37.从化合物I15制备化合物109。

将化合物I15(150mg，0.449mmol)加入具有甲醇(15mL)的瓶中。然后在回流下加热反应混合物以溶解。然后缓慢加入NaBH₄(276mg，7.30mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物2小时。然后其在真空下被蒸发，用水洗固体24小时。过滤混合物，然后干燥，以获得作为红色固体的112mg化合物109(产率：81.2％)。¹H NMR和MS信息表明产物是想要的结构。

38.从化合物109制备化合物110。

将化合物109(17mg，0.0461mmol)加入至其中具有13mL CHCl₃的瓶中。搅拌混合物并加热使得其溶解。然后缓慢加入苯磺酰基氯(55mg，0.311mmol)和吡啶(0.3mL)。在相同温度下搅拌反应混合物2小时。然后将反应冷却至室温。MS检验表明形成了化合物110。

39.从化合物I16制备化合物I17。

用DBU(317mg，1.8mmol)处理苯硫酚(229mg，1.8mmol)在5mL甲苯中的溶液。5分钟后，向反应溶液中加入含有化合物I16(300mg，0.6mmol)的15mL甲苯溶液。对反应搅拌过夜。LC-MS信息表明形成了期望的产物化合物I17。然后通过硅胶柱色谱(300mL CH₂Cl₂，然后300mLCH₂Cl₂∶丙酮＝3∶1)纯化产物，获得了200mg产物(产率：62.3％)。¹HNMR和MS信息表明产物是想要的结构。

40.从化合物I17制备化合物105。

将化合物I17(80mg，0.17mmol)溶于5mL AcOH并于60℃加热。10分钟后，加入2mL 30％H₂O₂。1.5小时后，对反应进行LC-MS检验。

41.制备化合物1。

氯化黄连素→B

室温下向NaOH(4g，100mmol)在水(20mL)中的搅拌溶液中加入氯化黄连素(2.0g，5.4mmol)。然后在相同温度下缓慢加入丙酮(1.6mL)并搅拌1小时。TLC分析表明反应完全。过滤反应溶液，用80％甲醇充分地洗，干燥，产生1.7g B。

B→C

室温下向B(1.7g，4.3mmol)在MeCN(20mL)中的搅拌溶液中加入KI(450mg，2.7mmol)。将反应混合物加热至回流，并加入BnBr(1.5mL，12.7mmol)。然后在搅拌下对反应回流4小时。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，通过柱色谱纯化残余物，产生1.6g C。

C→化合物1

环境温度下向C(1.6g，3.7mmol)在MeOH中的搅拌溶液中加入Pt/C(200mg)，在H₂下搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液，产生粗产物。用MeOH洗固体，产生500mg纯化合物1。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.20-7.14(m，3H)；6.88-6.85(m，2H)；6.76(s，1H)；6.61(s，1H)；6.52(d，1H，J＝8.4Hz)；6.00(d，1H，J＝8.4Hz)；5.94(s，2H)；4.28(d，1H，J＝16.2Hz)；3.86(s，3H)；3.80(s，3H)；3.77(br，1H)；3.56(d，1H，J＝16.2Hz)；3.25-3.07(m，3H)；2.73-2.57(m，4H).MS：m/z(APCI-ESI)430.2(M⁺+1)。

42.制备化合物，盐形成。

一般过程：将14R，13S-(+)-CRDL或14R-(+)-THP溶于溶剂中，与合适的量的酸混合，以形成相应的酸加成盐。

盐酸盐(化合物2和6)

室温下向含有HCl(2mmol)的MeOH(2mL)和DCM(2mL)的搅拌溶液中加入14R-(+)-THP(100mg，0.28mmol)或14R，13S-(+)-CDRL(100mg，0.27mmol)，并搅拌2小时。除去溶剂，产生110mg的盐。

硫酸盐(化合物3和7)

室温下向含有H₂SO₄(15μL，0.28mmol)的MeOH(2mL)和DCM(2mL)的搅拌溶液中加入14R-(+)-THP(100mg，0.28mmol)或14R，13S-(+)-CDRL(100mg，0.27mmol)，并搅拌2小时。除去溶剂，产生110mg的盐。

柠檬酸盐(化合物4和8)

室温下向含有柠檬酸(19.6mg，0.093mmol)的MeOH(2mL)和DCM(2mL)的搅拌溶液中加入14R-(+)-THP(100mg，0.28mmol)或14R，13S-(+)-CDRL(100mg，0.27mmol)，并搅拌2小时。除去溶剂，产生110mg的盐。

马来酸盐(化合物5和9)

室温下向含有马来酸(16.2mg，0.14mmol)的MeOH(2mL)和DCM(2mL)的搅拌溶液中加入14R-(+)-THP(100mg，0.28mmol)或14R，13S-(+)-CDRL(100mg，0.27mmol)，并搅拌2小时。除去溶剂，产生110mg的盐。

43.制备化合物10。

A+B→C

于20℃，向A(650mg，3.31mmol)、B(630mg，3.48mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入EDCI(1.27g，6.62mmol)和Et₃N(1.0g，9.93mmol)，溶液被搅拌过夜。TLC分析表明反应完全。加水，收集有机层，干燥并浓缩产生1.0g C。

C→D

环境温度下向C(1.0g，2.78mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(3mL)。搅拌下对反应混合物回流4小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层并浓缩，产生粗产物，其不经进一步纯化直接用于下个步骤。

D→E

于10℃，向D在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中加入NaBH₄(130mg，3.42mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，并浓缩，产生粗制的E。

E→化合物10

将粗制的E加入至37％HCHO(5mL)和AcOH(10mL)中。将反应混合物加热至100℃并搅拌8小时。TLC分析表明反应完全。除去水和AcOH。用Na₂CO₃水溶液和EtOAc萃取残余物。干燥有机相，浓缩得到粗产物。通过柱色谱进一步纯化粗材料，产生200mg化合物10。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.74(s，1H)；6.67(s，1H)；6.62(s，1H)；6.58(s，1H)；3.97-3.92(m，1H，)；3.89-3.85(m，12H)；3.71(s，1H)；3.65-3.56(m，1H)；3.27-3.22(m，1H)；3.18-3.14(m，2H)；2.87-2.78(m，1H)；2.68-2.63(m，2H).MS：m/z(APCI-ESI)356.1(M⁺+1)。

44.制备化合物11。

A+B→C

于20℃，向A(1.8g，10mmol)、B(1.81g，10mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入EDCI(2.83g，12mmol)和Et₃N(1.0g，9.93mmol)，溶液被搅拌过夜。TLC分析表明反应完全。加水，收集有机层，干燥并浓缩产生1.9g C。

C→D

环境温度下向C(0.3g，0.88mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(1.5mL)。搅拌下对反应混合物回流4小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层并浓缩，产生粗产物，其不经进一步纯化直接用于下个步骤。

D→E

于10℃，向D在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入NaBH₄(130mg，3.42mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，并浓缩，产生粗制的E(123mg)。

E→化合物11

将粗制的E加入至37％HCHO(10mL)和AcOH(10mL)中。将反应混合物加热至100℃并搅拌8小时。TLC分析表明反应完全。除去水和AcOH。用Na₂CO₃水溶液和EtOAc萃取残余物。干燥有机相，浓缩得到粗产物。通过柱色谱进一步纯化粗材料，产生78mg化合物11。MS(M+1)：340.1.¹H NMR(CDCl₃)δ＝6.73(s，1H)，6.61-6.63(s，2H)，6.55(s，1H)，6.70-5.91(s，2H)，3.89-3.94(m，1H)，3.87-3.90(s，6H)，3.54-3.670(m，2H)，3.10-3.25(m，3H)，2.80-2.86(t，1H)，2.60-2.70(m，2H)。

45.制备化合物12和13。

A→B

在N₂保护下，在-30℃的温度下，向A(1.0g，2.95mmol)在干THF中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，3.25mmol)，搅拌1小时，然后逐滴加入CH₃CH₂Br(386mg，3.54mmol)。加入完成后，在室温下搅拌溶液1.5小时。加入NH₄Cl，真空下除去溶剂。加水，用CH₂Cl₂萃取产物，通过快速色谱纯化，产生968mg，产率：89.5％。

B→C

于25℃，H₂(8atm)气氛下，向B(500mg)在AcOH中的溶液中加入PtO₂(45mg)，搅拌过夜。反应完成后，真空下浓缩溶液。然后加水，使用Na₂CO₃将溶液调节至PH＝7。用CH₂Cl₂萃取溶液，通过快速色谱纯化粗产物，产生300mg产物，产率：59.3％。

C→化合物12和13

将C(300mg)溶于HCHO(37％，20mL)和AcOH(20mL)的溶液中。将反应混合物加热至回流6小时，然后真空下浓缩，并通过CH₂Cl₂萃取。通过快速色谱和TLC纯化残余物，产生两种产物，一种是化合物12(15.6mg)，另一种是化合物13(19.6mg)。

化合物12.¹H NMR(CDCl₃)δ＝6.71(s，1H)，6.66(s，1H)，6.60(s，1H)，6.51(s，1H)，4.41-4.05(m，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.85(s，6H)，3.83(s，6H)，3.76-3.71(m，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.95-2.94(m，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.24(m，1H)，0.95-0.90(t，3H).MS：m/z(APCI-ESI)：384.2(M⁺+1)。

化合物13.¹H NMR(CDCl₃)δ＝6.70(s，1H)，6.68(s，1H)，6.60(s，1H)，6.58(s，1H)，4.40-3.98(m，1H)，3.88(s，6H)，3.85(s，6H)，3.74(s，1H)，3.10-3.08(m，1H)，3.10-3.08(m，1H)，2.98-2.92(m，1H)，2.60-2.54(m，2H)，1.42-1.37(m，2H)，0.83-0.78(t，3H).MS：m/z(APCI-ESI)：384.2(M⁺+1)。

46.制备化合物14和15。

向210mg(1.10mmol)A在10mL甲苯中的溶液中加入180mg(1.11mmol)B，混合物被回流下加热2小时。令混合物冷却至室温，并保持静置过夜。收集形成的晶体，用二***洗，并真空下干燥。获得了350mg粗产物14。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ＝7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.41-7.39(m，2H)，6.94(s，1H)，6.75(s，1H)，5.27(d，J＝6.0Hz，1H)，4.6-4.58(m，2H)，3.69(s，3H)，3.68(s，3H)，3.18-3.09(m，1H)，3.01-2.90(m，1H)，2.72-2.67(br，1H).MS：m/z(APCI-ESI)：354.1(M⁺+1)。

回流下，对200mg(0.57mmol)化合物14在AcOH中的溶液加热24小时。蒸发溶剂，通过用PE和EtOAc洗来纯化残余物，产生90mg化合物15。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ＝7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.43(m，3H)，7.12(s，1H)，6.78(s，1H)，5.19(d，J＝4.4Hz)，4.80(d，J＝5.7Hz)，4.45(d，J＝4.5Hz)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H)，2.90-2.66(m，3H).MS：m/z(APCI-ESI)：354.1(M⁺+1)。

47.制备化合物16。

A+B→C

于20℃，向A(1.82g，10mmol)、B(1.81g，10mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入EDCI(2.83g，12mmol)和Et₃N(1.0g，9.93mmol)，溶液被搅拌过夜。TLC分析表明反应完全。加水，收集有机层，干燥并浓缩产生2.85g C。

C→D

环境温度下向C(2.55g，7.2mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(8mL)。搅拌下对反应混合物回流4小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层并浓缩，产生粗产物，其不经进一步纯化直接用于下个步骤。

D→E

于10℃，向D在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入NaBH₄(1.0g)。在室温下搅拌反应混合物6小时。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，并浓缩，产生粗制的E(1.3g)。

E→化合物16

将粗制的E(0.6g)加入至37％HCHO(15mL)和AcOH(15mL)中。将反应混合物加热至100℃并搅拌8小时。TLC分析表明反应完全。除去水和AcOH。用Na₂CO₃水溶液和EtOAc萃取残余物。干燥有机相，浓缩得到粗产物。通过柱色谱进一步纯化粗材料，产生160mg化合物16。MS(M+1)：342.1.¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)6.64(s，1H)，6.62-6.63(s，2H)，6.73(s，1H)，3.89-3.94(m，1H)，3.86-3.94(s，3×3H)，3.55-3.66(m，2H)，3.11-3.27(m，3H)，2.84-2.88(t，1H)，2.60-2.69(m，2H)。

48.制备化合物17.

A+B→C

于20℃，向A(1.82g，10mmol)、B(1.81g，10mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入EDCI(2.83g，12mmol)和Et₃N(1.0g，9.93mmol)，溶液被搅拌过夜。TLC分析表明反应完全。加水，收集有机层，干燥并浓缩产生2.3g C。

C→D

环境温度下向C(0.25g，0.72mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(1.5mL)。搅拌下对反应混合物回流4小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层并浓缩，产生粗产物，其不经进一步纯化直接用于下个步骤。

D→E

于10℃，向D在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入NaBH₄(130mg，3.42mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，并浓缩，产生粗制的E(140mg)。

E→化合物17

将粗制的E(120mg)加入至37％HCHO(5mL)和AcOH(5mL)中。将反应混合物加热至100℃并搅拌8小时。TLC分析表明反应完全。除去水和AcOH。用Na₂CO₃水溶液和EtOAc萃取残余物。干燥有机相，浓缩得到粗产物。通过柱色谱进一步纯化粗材料，产生200mg化合物17。MS(M+1)：342.1.¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)6.72-6.73(s，2H)，6.611(s，1H)，6.554(s，1H)，3.89-3.94(m，1H)，3.87-3.90(s，3×3H)，3.55-3.69(m，2H)，3.11-3.24(m，3H)，2.79-2.84(t，1H)，2.60-2.68(m，2H)。

49.制备化合物19和20。

A+B→C

将200mg(1.10mmol)A和165mg(1.10mmol)B的混合物加热至160℃，加热1小时，然后冷却；将油溶于2mL MeOH中。逐份加入50mg(1.32mmol)NaBH₄。室温下1小时后，反应完全，真空下除去溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，用水、盐水洗，并在无水硫酸钠上干燥。获得了320mg纯的产物。产率：92.4％。

C→化合物19

向150mg(0.48mmol)C在2mL AcOH中的溶液中加入1.0g的CuSO₄，接着加入2mL乙二醛水溶液(30％)。加热反应混合物至回流3小时。真空下除去大部分溶剂，然后用EtOAc萃取。用水、盐水洗有机相，并在无水NaSO₄上干燥。真空下除去溶剂，用柱色谱纯化粗产物，其中用EA∶MeOH＝20∶1洗脱。获得了35mg标题化合物。产率：21.0％.¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ＝8.81(s，1H)，8.41(br，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz)，7.51(d，J＝8.7Hz)，6.94(s，1H)，6.35(s，2H)，4.66(t，J＝5.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.06(t，J＝6.2Hz，2H).MS：m/z(APCI-ESI)：352.1(M⁺+1)。

化合物19→化合物20

向14mg(0.04mmol)化合物19在2mL 1，2-二氯乙烷的悬浮液中加入1mL POCl₃。于80℃对混合物搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。将残余物溶于MeOH，然后于0℃逐份加入NaBH₄。30分钟后，反应完全。真空下除去溶剂，用CH₂Cl₂萃取残余物，用水、盐水洗，并在无水NaSO₄上干燥。通过制备性TLC纯化产物。获得了3mg标题化合物。产率：22.2％.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ＝6.73-6.61(m，4H)，5.95(d，J＝11.0Hz2H)，4.11(d，J＝15.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.66-3.52(m，2H)，3.31-3.06(m，3H)，2.86-2.60(m，3H).MS：m/z(APCI-ESI)：340.1(M⁺+1)。

50.化合物1的手性分离。

使用下述HPLC***对化合物1进行手性HPLC：

柱	CHIRALCEL OJ-H
		柱尺寸	0.46cm I.D.×15cm L
注射	10μl
		移动相	己烷/IPA/DEA＝95/5/0.1(v/v/v)
流速	1.0mL/min.
		波长	UV 220nm
温度	35℃
		样品溶液	x mg/mL，移动相中
HPLC设备	Shimadzu LC 20，具有UV检测仪SPD-20A
		溶剂品牌	Tedia，HPLC级

按照流程所示，分离和命名化合物1的(R，S)和(S，R)对映异构体。在这些条件下，13S，14R-对映异构体(化合物31)展示出大约7分钟的驻留时间，13R，14S-对映异构体(化合物32)展示出大约13分钟的驻留时间。

51.制备化合物23-26、29。

向化合物34(50mg，0.154mmol)在丙酮中的溶液中加入R-Br(0.308mmol)和K₂CO₃(63.7mg，0.462mmol)，然后在小安瓿中于大约70℃将混合物加热3小时。然后通过制备性TLC对其加以纯化，产生产物。

化合物23：¹H NMR(CDCl₃)：δ7.50-7.46(m，2H)，7.42-7.33(m，3H)，6.90-6.80(m，2H)，6.72(s，1H)，6.58(s，1H)，5.92-5.91(m，2H)，5.03(dd，2H，J₁＝11.1Hz，J₂＝31.2Hz)，4.20(d，1H，J＝15.9Hz)，3.87(s，3H)，3.50-3.40(m，2H)，3.30-3.09(m，3H)，2.90-2.75(m，1H)，2.65-2.55(m，2H).MS：m/z＝416.0(M⁺+1)。

化合物24：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.43-7.35(m，3H)，7.19-7.16(m，1H)，6.91-6.80(m，2H)，6.72(s，1H)，6.58(s，1H)，5.92-5.91(m，2H)，5.03(dd，2H，J₁＝11.1Hz，J₂＝31.2Hz)，4.20(d，1H，J＝15.9Hz)，3.86(s，3H)，3.52-3.47(m，2H)，3.30-3.05(m，3H)，2.90-2.75(m，1H)，2.65-2.55(m，2H).MS：m/z＝500.0(M⁺+1)。

化合物25：¹H NMR(CDCl₃)：δ7.50(s，1H)，7.35-7.29(m，3H)，6.91-6.80(m，2H)，6.72(s，1H)，6.58(s，1H)，5.92-5.91(m，2H)，5.00(dd，2H，J₁＝11.1Hz，J₂＝31.2Hz)，4.20(d，1H，J＝15.9Hz)，3.86(s，3H)，3.55-3.40(m，2H)，3.30-3.05(m，3H)，2.90-2.75(m，1H)，2.65-2.55(m，2H).MS：m/z＝450.0(M⁺+1)。

化合物26：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.16-8.11(m，2H)，7.76-7.71(m，2H)，7.75-7.46(m，2H)，7.93-7.80(m，2H)，6.73(s，1H)，6.58(s，1H)，5.92-5.91(m，2H)，5.42-5.41(m，2H)，4.96(s，1H)，2.23(d，1H，J＝15.9Hz)，3.80(s，3H)，3.60-3.50(m，2H)，3.30-3.05(m，3H)，2.90-2.75(m，1H)，2.65-2.55(m，2H).MS：m/z＝461.0(M⁺+1)。

化合物29：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ6.85-6.76(m，2H)，6.72(s，1H)，6.58(s，1H)，5.59(m，1H)，5.92(s，2H)，4.27-4.26(m，2H)，4.22-4.03(m，2H)，3.83(s，3H)，3.56-3.49(m，2H)，3.30-3.05(m，3H)，2.90-2.65(m，3H)，1.38(t，3H，J＝6.9Hz).MS：m/z＝354.1(M⁺+1)。

52.制备化合物27和28。

向化合物34(50mg，0.154mmol)在CH₂Cl₂中的溶液中加入磺酰基氯(0.185mmol)和Na₂CO₃(20mg)，然后在室温下在小安瓿中对混合物加热过夜。然后通过制备性TLC对其加以纯化，产生产物。

化合物27：¹H NMR(CD₃OH，300MHz)：δ7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.59(s，1H)，5.91(dd，J＝1.5，2.1Hz，2H)，4.27(d，J＝16.2Hz，1H)，4.00-3.89(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83-3.60(m，2H)，3.27-3.16(m，3H)，2.85-2.64(m，3H)，2.32-2.10(m，4H)，2.95-2.65(m，4H)；MS：m/z＝326.1(M⁺+1)。

化合物28：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.55-7.7.51(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.57(s，1H)，5.08(dd，J＝1.2，2.1Hz，2H)，4.75(q，J＝16.5Hz，2H)，4.19(d，J＝15.9Hz，3H)，3.64-3.54(m，2H)，3.26-3.3.02(m，3H)，2.86-2.77(m，1H)，2.65-2.55(m，2H)；MS：m/z＝480.0(M⁺+1)。

53.制备化合物30。

室温下向NaOH(4g，100mmol)在水(20mL)中的搅拌溶液中加入氯化黄连素(2.0g，5.4mmol)。然后在相同温度下缓慢加入丙酮(1.6mL)并搅拌1小时。TLC分析表明反应完全。过滤反应溶液，用80％甲醇充分地洗，并干燥，产生1.7g化合物30。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.13(s，1H)；6.77-6.75(m，2H)；6.57(s，1H)；5.94-5.93(m，2H)；5.89(s，1H，)；5.34-5.30(m，1H，)；3.89(s，3H)；3.84(s，3H)；3.36-3.30(m，2H)；3.11-3.04(m，1H)；2.84-2.76(m，2H)；2.44-2.38(m，1H，)；2.04(s，3H).MS：m/z(APCI-ESI)336.0(M+H)⁺。

54.制备化合物33和37。

向1.0g(2.7mmol)氯化黄连素在50mL MeOH中的溶液中加入KCN(175mg，溶于最少量的水中)。立即出现的黄色沉淀物被过滤，并用甲醇洗。在真空下干燥固体。获得了810mg化合物33。产率：82.9％

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.17(s，1H)，6.86(dd，J＝8.7，15.3Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.15(s，1H)，5.97(dd，J＝1.4，5.1Hz，2H)，5.75(s，1H)，3.97(s，1H)，3.87(s，1H)，3.49-3.38(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，3.05-2.80(m，2H)；MS：m/z＝336.0(M⁺-CN)。

于0℃将200mg化合物33溶于1.0mL浓HCl中，进行30分钟，然后将混合物溶于15mL甲醇中。逐份加入NaBH₄，直到黄色溶液转为无色。用水淬灭反应，用DCM萃取。用水、盐水洗有机相，并在无水NaSO₄上干燥。真空下除去溶剂，通过柱色谱纯化残余物，以产生化合物37。产率：78mg(37.0％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.06(s，1H)，6.97(s，1H)，6.95-6.85(m，3H)，6.65(s，1H)，5.94(q，J＝0.9Hz，2H)，4.01(s，1H)，3.77(s，3H)，3.68(s，3H)，3.43-3.19(m，3H)，2.89-2.56(m，3H)，2.46-2.38(m，1H)；MS：m/z＝383.0(M⁺+1)

55.制备化合物35。

用110mg(0.64mmol)m-CPBA对200mg(0.59mmol)A(四氢黄连素)在3mL CHCl₃中的溶液搅拌过夜。用10mL DCM稀释反应混合物，用10％Na₂CO₃水溶液洗，干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱纯化残余物，产生185mg化合物35。产率：85.2％。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.65(s，1H)，5.92(dd，J＝1.5，4.8Hz，2H)，4.70-4.43(m，3H)，3.93-3.89(m，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.83-3.80(m，1H)，3.66-3.52(m，2H)，3.23(dd，J＝3.9，16.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝3.6，16.5Hz，1H)；MS：m/z＝356.0(M⁺+1)。

56.制备化合物37、38和42。

向A(50mg，0.15mmol)在CH₂Cl₂的溶液中加入氯化砜(0.20mmol)和两滴Et₃N，然后在室温下在小安瓿中搅拌混合物3小时。然后通过制备性TLC对其加以纯化，产生标题化合物。

化合物37：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.09-7.44(m，9H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.59(s，1H)，5.92(s，2H)，4.25(d，J＝15.9Hz，1H)，3.68-3.56(m，2H)，3.45(s，3H)，3.28-3.08(m，3H)，2.87-2.60(m，3H)；MS：m/z＝542.1(M⁺+1)。

化合物38：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.93-7.55(m，4H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72-6.69(m，3H)，5.91(s，2H)，4.19(d，J＝19.5Hz，1H)，3.61-3.54(m，2H)，3.43(s，3H)，3.24(dd，J＝3.9，15.9Hz，1H)，3.12-3.02(m，2H)，2.86-2.51(m，3H)；MS：m/z＝522.1(M⁺+1)。

化合物42：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91-7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02-6.99(m，3H)，6.72(d，J＝9.6Hz，2H)，6.58(s，1H)，5.91(s，2H)，4.23(d，J＝17.1Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.64-3.59(m，2H)，3.50(s，3H)，3.27-3.21(m，1H)，3.15-3.10(m，2H)，2.85-2.59(m，3H)；MS：m/z＝490.0(M⁺+1)。

57.制备化合物39。

向A(50mg，0.15mmol)在丙酮中的溶液中加入2-溴丙烷(38mg，0.31mmol)和K₂CO₃(63.7mg，0.46mmol)，然后在大约70℃在小安瓿中对混合物加热3小时。然后通过制备性TLC对其加以纯化，产生标题化合物39。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ6.79(dd，J＝8.1，19.8Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.58(s，1H)，5.91(s，2H)，4.61-4.53(m，1H)，4.24(d，J＝15.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.53-3.50(m，2H)，3.24-3.10(m，3H)，2.86-2.80(m，H)，2.67-2.57(m，2H)，1.30(d，J＝2.7Hz，3H)，1.28(d，J＝2.4Hz，3H)；MS：m/z＝368.1(M⁺+1)。

58.制备化合物41、44、45和46。

室温下向A(100mg，0.31mmol)在DCM(1.5mL)和吡啶(1.5mL)中的搅拌溶液中加入B(33μL，0.34mmol)。然后将反应混合物加热至40℃并搅拌8小时。TLC分析表明反应完全。减压下除去溶剂。用EtOAc和水萃取残余物，干燥并浓缩，产生粗产物。用Et₂O对粗制材料充分地洗，并干燥，产生35mg化合物41。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.97(d，J＝8.7Hz，1H)；6.81d，J＝8.7Hz，1H)；6.72(s，1H)；6.58(s，1H)；5.91(s，2H，)；5.01(d，J＝8.1Hz，1H)；4.07(d，J＝15.6Hz，1H)；3.90-3.86(m，1H)；3.82(s，3H)；3.60-3.48(m，2H)；3.25-3.04(m，3H)；2.86-2.77(m，1H，)；2.66-2.55(m，2H)；1.24-1.12(m，6H).MS：m/z(APCI-ESI)411.1(M+H)⁺。

使用合适的异氰酸盐/酯按照类似方式来制备化合物44、45和46。

化合物44：¹H NMR(CDCl₃)：δ7.46(dd，J＝4.8Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.4Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.58(m，1H)，5.92(s，2H)，4.12-4.17(m，1H)，3.82(s，3H)，3.55-3.56(m，2H)，3.14-3.25(m，3H)，2.98-2.75(m，1H)，2.61-2.61(m，2H).MS：m/z＝529.0(M⁺+1)。

化合物45：¹H NMR(CDCl₃)：δ7.48(m，1H)，7.03(dd，J＝8.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.67(s，2H)，6.59(s，1H)，6.19(s，1H)，5.92(s，2H)，4.16-4.21(m，1H)，3.83(s，3H)，3.70(s，6H)，3.48-3.64(m，2H)，3.13-3.31(m，3H)，2.83-2.92(m，1H)，2.57-2.83(m，2H).MS：m/z＝505.1(M⁺+1)。

化合物46：¹H NMR(CDCl₃)：δ7.4(m，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.03(dd，1H，J＝8.4Hz)，6.83-6.90(m，2H)，6.75(s，2H)，6.58(s，1H)，6.19(s，1H)，5.92(s，2H)，4.14-4.19(m，1H)，3.83(s，3H)，3.49-3.63(m，2H)，3.08-3.31(m，3H)，2.81-2.90(m，1H)，2.57-2.67(m，2H)，2.29(s，3H).MS：m/z＝459.1(M⁺+1)。

59.制备化合物43。

将100mg A(0.31mmol)溶于5.0mL DCM中，溶液变成黄色。然后加入0.5mL氯-N，N-二甲基酰胺、59mg(0.307mmol)EDCI和1.0mLEt₃N，在回流点保持搅拌过夜。冷却，并用水洗三次。通过硅胶色谱纯化，产生了45.0mg化合物43。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.97(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.71(m，1H)，6.58(s，1H)，4.04-4.09(m，1H)，3.80(m，3H)，3.55-3.56(m，2H)，3.02-3.25(m，8H)，2.61-2.79(m，4H).MS：m/z＝397.1(M⁺+1)。

60.制备化合物49-53和56-60。

向A(50mg，0.15mmol)在CH₂Cl₂中的溶液中加入氯化砜(0.20mmol)和两滴Et₃N；然后在室温下在小安瓿中搅拌混合物3小时。通过制备性TLC对反应混合物加以纯化，产生标题化合物。

化合物49：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.00(dd，J＝5.7，9.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.13-7.07(m，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71-6.68(m，2H)，6.59(s，1H)，5.91(s，2H)，4.26(d，J＝15.6Hz，1H)，3.65-3.56(m，2H)，3.39(s，3H)，3.26-3.09(m，3H)，2.69-2.61(m，3H)；MS：m/z＝517.9(M⁺+1)。

化合物50：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.89-7.86(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70-6.66(m，2H)，6.58(s，1H)，5.91(s，2H)，4.18(d，J＝15.9Hz，1H)，3.59-3.54(m，2H)，3.32(s，3H)，3.26-3.07(m，3H)，2.82(s，3H)，2.66-2.56(m，3H)；MS：m/z＝480.0(M⁺+1)。

化合物51：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.88-7.82(m，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.91(s，2H)，4.27(d，J＝15.9Hz，1H)，3.68-3.56(m，2H)，3.35(s，3H)，3.26-3.08(m，3H)，2.86-2.58(m，3H)；MS：m/z＝484.0(M⁺+1)。

化合物52：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.82-7.78(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74-6.70(m，2H)，6.59(s，1H)，5.91(s，2H)，4.24(d，J＝15.9Hz，1H)，3.67-3.57(m，2H)，3.45(s，3H)，3.28-3.09(m，3H)，2.86-2.59(m，3H)；MS：m/z＝484.0(M⁺+1)。

化合物53：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.91-7.77(m，2H)，7.40-7.32(m，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75-6.71(m，2H)，6.59(s，1H)，5.91(s，2H)，4.25(d，J＝15.6Hz，1H)，3.70-3.58(m，2H)，3.50(s，3H)，3.27-3.05(m，3H)，2.88-2.61(m，3H)；MS：m/z＝502.0(M⁺+1)。

化合物56：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.78-7.73(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77-6.70(m，2H)，6.59(s，1H)，5.91(s，2H)，4.22(d，J＝15.9Hz，1H)，3.63-3.55(m，2H)，3.59(s，3H)，3.27-3.04(m，3H)，2.86-2.60(m，3H)；MS：m/z＝472.0(M⁺+1)

化合物57：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.89-7.85(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.58(s，1H)，5.91(s，2H)，4.20(d，J＝15.9Hz，1H)，3.62-3.54(m，2H)，3.45(s，3H)，3.28-3.02(m，3H)，2.85-2.53(m，3H)，2.47(s，3H)；MS：m/z＝480.0(M⁺+1)

化合物58：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.04-7.99(m，2H)，7.27-7.21(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.59(s，1H)，5.91(s，2H)，4.24(d，J＝15.9Hz，1H)，3.67-3.56(m，2H)，3.46(s，3H)，3.28-3.03(m，3H)，2.86-2.59(m，3H)；MS：m/z＝484.0(M⁺+1)

化合物59：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.90-7.82(m，1H)，7.08-6.97(m，3H)，6.71-6.68(m，2H)，6.59(s，1H)，5.91(s，2H)，4.27(d，J＝15.9Hz，1H)，3.69-3.55(m，2H)，3.40(s，3H)，3.26-3.05(m，3H)，2.85-2.59(m，3H)；MS：m/z＝502.0(M⁺+1)

化合物60：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.82-7.76(m，2H)，7.49-7.41(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.58(s，1H)，5.91(s，2H)，4.20(d，J＝15.9Hz，1H)，3.61-3.54(m，2H)，3.46(s，3H)，3.27-3.04(m，3H)，2.85-2.55(m，3H)，2.45(s，3H)；MS：m/z＝480.0(M⁺+1)

61.制备化合物47。

向65.0mg(0.2mmol)A在2mL DCM和1mL吡啶的溶液中加入0.22mmol的RNCO。在40℃对混合物搅拌6小时。然后通过制备性TLC对其加以纯化，产生标题化合物。

化合物47：¹H NMR(CDCl₃)：δ8.12(br，1H)，7.70-7.58(m，2H)，7.41-7.28(m，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.58(m，1H)，5.94(s，2H)，4.26(d，J＝15.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.71-3.3.57(m，2H)，3.36-3.14(m，3H)，2.96-2.69(m，3H).MS：m/z＝513.0(M⁺+1)。

62.制备化合物48。

向A(50mg，0.15mmol)在CH₂Cl₂中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.20mmol)和两滴Et₃N；然后在室温下在小安瓿中搅拌混合物3小时。然后通过制备性TLC对其加以纯化，产生标题化合物。

化合物48：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.91(s，2H)，4.36-4.29(m，2H)，4.12(d，J＝15.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.57-3.48(m，2H)，3.26-3.11(m，3H)，3.68-2.62(m，3H)，1.41-1.37(m，3H)；MS：m/z＝398.1(M⁺+1)。

63.制备化合物54。

室温下向A(50mg，0.15mmol)在DCM(2mL)和Et₃N(3滴)中的搅拌溶液中加入B(40μL)。然后将反应混合物加热至40℃并搅拌3小时。当TLC分析表明反应完全时，减压下除去溶剂。用EtOAc溶解残余物，用水洗该溶液，干燥并浓缩，产生粗产物。通过制备性TLC对该粗制的材料加以进一步纯化，产生20mg化合物54。

化合物54：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.26-8.23(m，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.06(d，J＝9.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.57(s，1H)，5.92(s，2H)，4.08(d，J＝14.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.61-3.47(m，2H)，3.28-3.24(m，1H)，3.09-3.06(m，2H)，2.91-2.81(m，1H)，2.64-2.56(m，2H)；MS：m/z＝430.0(M⁺+1)。

64.制备化合物55。

室温下向A(50mg，0.15mmol)和Et₃N(3滴)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入B(40μL)。然后将反应混合物加热至40℃并搅拌3小时。当TLC分析表明反应完全时，减压下除去溶剂。用EtOAc溶解残余物。用水洗该溶液，干燥并浓缩，产生粗产物。通过制备性TLC对该粗制的材料加以进一步纯化，产生26mg化合物55。

化合物55：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.46-7.39(m，5H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.58(s，1H)，5.91(s，2H)，5.29(s，2H)，4.18(d，J＝12.6Hz，2H)，3.81-3.53(m，2H)，3.76(s，3H)，3.28-3.18(m，3H)，2.94-2.68(m，3H)；MS：m/z＝460.1(M⁺+1)。

65.制备化合物61。

室温下向A(50mg，0.15mmol)和吡啶(0.5mL)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入B(20mg，0.17mmol)。然后将反应混合物加热至40℃并搅拌6小时。当TLC分析表明反应完全时，减压下除去溶剂。用EtOAc溶解残余物.用水洗该溶液，干燥并浓缩，产生粗产物。通过制备性TLC对该粗制的材料加以进一步纯化，产生50mg化合物61。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(t，J＝7.5Hz，2H)，7.10-7.01(m，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.58(s，1H)，5.93-5.92(m，2H)，4.32(d，J＝16.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.72(br，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.95-2.70(m，4H)；MS：m/z＝445.0(M⁺+1)。

66.制备化合物62。

室温下向A(50mg，0.15mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入溴丙烷(21mg，0.17mmol)、Cs₂CO₃(65mg，0.20mmol)和KI(25mg，0.15mmol)。然后将反应混合物加热至40℃并搅拌6小时。当TLC分析表明反应完全时，减压下除去溶剂。用EtOAc溶解残余物。用水洗该溶液，干燥并浓缩，产生粗产物。通过制备性TLC对该粗制的材料加以进一步纯化，产生20mg化合物62。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ6.81(dd，J＝8.4Hz，21Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.59(s，1H)，5.91(t，J＝1.5Hz，2H)，4.27(d，J＝15.6Hz，1H)，4.0-3.89(m，2H)，3.82(s，3H)，3.59-3.55(m，2H)，3.25-3.19(m，3H)，2.88-2.80(m，1H)，2.70-2.66(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H).MS：m/z＝368.1(M⁺+1)。

67.制备化合物63、65和66。

在室温下向A(50mg，0.15mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入B(0.17mmol)，加入Et₃N(0.1mL)并搅拌4小时。当TLC分析表明反应完全时，减压下除去溶剂。通过制备性TLC对残余物加以进一步纯化，产生标题化合物。

化合物63：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.92(t，J＝2.1Hz，1H)，8.56-8.54(m，1H)，8.39-8.34(m，1H)，7.80(t，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，6.60(s，1H)，5.92(s，2H)，4.30(d，J＝15.6Hz，1H)，3.72(d，J＝15.3Hz，1H)，3.62-3.59(m，1H)，3.50(s，3H)，3.28-3.05(m，3H)，2.89-2.79(m，1H)，2.69-2.60(m，2H).MS：m/z＝511.0(M⁺+1)。

化合物65：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.52-8.47(m，2H)，8.24-8.20(m，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.68(s，1H)，5.96(s，2H)，4.05(d，J＝15.9Hz，1H)，3.50-3.42(m，2H)，3.36(s，3H)，3.06-2.84(m，2H)，2.67-2.42(m，4H)；MS：m/z＝511.0(M⁺+1)。

化合物66：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.26-9.24(m，1H)，8.41-8.12(m，3H)，7.65-7.57(m，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.58(d，J＝9.9Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.90(s，2H)，4.30(d，J＝15.9Hz，1H)，3.64-3.52(m，2H)，3.23-3.00(m，3H)，3.02(s，3H)，2.83-2.49(m，3H)；MS：m/z＝517.0(M⁺+1)。

68.制备化合物64。

向5.2g A中加入苯基硼酸和甲苯。在回流下对混合物加热1小时，在Dean-stark分水器中收集水。将热溶液倾倒到不锈钢罐中的分子筛(3.7g)上。加入多聚甲醛(6.4g)。对罐加以密封，在油浴上于110℃加热48小时。开启罐，过滤热溶液。蒸发甲苯，将水加入至残余物中。在回流下加热2小时候，混合物被冷却至室温，用DCM萃取。对溶液加以干燥，除去溶剂。用醚洗残余物，获得2.5g B。

向B(1.0g，5.2mmol)在20mL丙酮中的溶液中加入K₂CO₃(810mg，5.8mmol)，接着加入BnBr(0.7mL，5.8mmol)。在室温下对混合物搅拌过夜。然后用EtOAc稀释混合物，用水洗，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂。通过快速色谱纯化残余物，得到1.2g C。

向C(200mg，0.7mmol)在6mL MeOH中的溶液中逐滴加入3，4-二甲氧基苯乙基胺(0.3mL，1.8mmol)。在室温下对混合物搅拌3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H₂O、盐水洗，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂。然后通过快速色谱纯化残余物，产生310mg D。

将化合物D(101mg，0.25mmol)悬浮于2mL甲苯中。在氮下搅拌混合物。然后一次性加入0.15mL磷酰基氯，混合物在回流下被加热2小时。在氮下冷却反应混合物。真空下蒸发过量的磷酰基氯和甲苯。将残余物溶于甲醇，然后逐份加入100mg NaBH₄。室温下对混合物搅拌30分钟。然后除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用H₂O、盐水洗，在无水Na₂SO₄上干燥。然后真空下除去溶剂。通过快速色谱纯化残余物，产生42mg E(化合物64)。

化合物64：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ7.50-7.30(m，5H)，6.86(dd，J＝8.4，23.7Hz，2H)，6.73(s，1H)，6.61(s，1H)，5.04(dd，J＝11.4，33.9Hz，2H)，4.22(d，J＝15.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.55-3.42(m，2H)，3.30-3.11(m，3H)，2.89-2.58(m，3H)；MS：m/z＝432.1(M⁺+1)。

69.制备经生物素标记的化合物，包括156和120。

(1)合成156

在室温下，对34(325mg，1.0mmol)、生物素(245mg，1.0mmol)、DCC(210mg，1.0mmol)和DMAP(125mg，1.0mmol)在DMF中的溶液搅拌过夜。然后用DCM稀释反应混合物，用水(3次)、盐水洗，并在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂。通过快速硅胶柱色谱然后进行制备性TLC纯化残余物，产生15mg标题化合物。

化合物156：¹H  MR(CDCl₃，300MHz)δ6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.57(s，1H)，6.00(d，J＝8.1Hz，1H)，5.90(s，2H)，5.35(s，1H)，4.47-4.45(m，1H)，4.33-4.30(m，1H)，3.98(d，J＝15.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.57-3.54(m，1H)，3.43(d，J＝15.6Hz，1H)，3.24-2.59(m，9H)，2.15-1.95(m，2H)，1.86-1.53(m，6H)；MS：m/z＝552.1(M⁺+1)。

(4)制备化合物120

在室温下，对102(30mg，0.06mmol)、生物素(15mg，0.06mmol)、DCC(15mg，0.06mmol)和DMAP(10mg，0.08mmol)在DMF中的溶液搅拌过夜。然后用DCM稀释反应混合物，用水(3次)、盐水洗，并在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂。通过快速硅胶柱色谱然后进行制备性TLC纯化残余物，产生10mg标题化合物。

化合物120：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.01-7.53(m，5H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(s，2H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.20(s，1H)，4.48-4.46(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，4.20(d，J＝16.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.65-3.57(m，2H)，3.44(s，1H)，3.33-2.58(m，11H)，1.89-1.53(m，6H)；MS：m/z＝694.1(M⁺+1)。

70.制备R₁/R₂类似物。

该部分工作中最重要的是制备多种中间产物。对若干种中间产物胺的制备和想要的化合物的合成途径如流程2所示。

对于类似物TM-6而言，开发了流程3所示的不同的合成途径。

此外，将COOH基团引入想要的化合物，以改善这系列化合物的溶解度。用羧酸基团制备一些具有胺的中间产物，例如21和22，如流程4所示。

用于制造中间产物化合物20C的合成途径被设计为如下的途径：

(1)制备化合物113

A至B

向A(2.0g，13.1mmol)和K₂CO₃(2.17g，15.7mmol)在100mL丙酮的混合物中加入CH₃CH₂Br(1.5mL，20.0mmol)。回流温度下加热1天后，冷却反应混合物。除去丙酮。然后用DCM稀释反应混合物，用水洗，在无水Na₂SO₄上干燥，蒸发溶剂，用洗脱剂(EtOAc∶PE＝1∶8)在硅色谱纯化残余物，产生2.49g B。

B至C

将B(2.49g，13.8mmol)和AcONH₄(0.16g，1.4mmol)溶于20mLCH₃NO₂中。在回流温度下对混合物搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温。真空下除去溶剂，用DCM稀释残余物，用水洗，在无水Na₂SO₄上干燥。除去溶剂，产生1.60g C。

C至D

将50mL THF中的C(1.60g，7.2mmol)加入至LiAlH₄(1.36g，35.9mmol)在80mL THF中的溶液中。在回流温度下对混合物搅拌8小时。完成后，将反应混合物冷却至室温。加入1.4mL水、1.4mL 15％NaOH(水溶液)和4.0mL水。对固体加以过滤。除去溶剂，用洗脱剂(MeOH∶DCM＝1∶12)在硅色谱上纯化，产生0.8g D。

D至E

将MeOH 20mL加入至m(300mg，0.9mmol)、D(193mg，1.0mmol)和1mL Et₃N的混合物中。在回流温度下对混合物搅拌8小时。然后用DCM稀释反应混合物，用水、NaCl水溶液洗，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂；用硅胶色谱纯化残余物，产生300mg E。

E至化合物113

于120℃，对E(150mg，0.3mmol)和POCl₃(1mL)在甲苯(5mL)中的混合物搅拌2小时。通过TLC(DCM∶MeOH＝10∶1，v/v)监测反应。完成后，将反应混合物冷却至室温。真空下除去溶剂。5℃下逐份加入53mg NaBH₄。在室温下再对反应混合物搅拌另30分钟。除去溶剂，用DCM稀释残余物。用NaCl水溶液、水洗溶液，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂；用硅胶色谱纯化残余物，产生20mg化合物113。

化合物113：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.99-8.02(m，2H)，7.65-7.71(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70-6.73(m，2H)，6.62(s，1H)，4.21(d，J＝15.9Hz，1H)，4.05-4.15(m，2H)，3.86(s，3H)，3.56-3.63(m，2H)，3.44(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，3.07-3.16(m，2H)，2.78-2.89(m，1H)，2.56-2.68(m，2H)，1.47-1.49(t，3H).MS：m/z＝496.1(M⁺+1)。

(2)制备化合物114

A→B

将硝酸(2.5mL，40mmol)在乙酸(2mL)中的溶液缓慢逐滴加入至冰浴中冷却的(4-羟基苯基)乙酸(5.0g，33mmol)在乙酸(23mL)中的溶液中，使得反应溶液的温度不超过20℃。对反应溶液搅拌2小时候，逐滴加水(100mL)，通过过滤收集沉淀的晶体。从EA/PE重结晶固体，产生B(5.0g)。

B→C

室温下将(4-羟基-3-硝基苯基)乙酸(1.3g，6.6mmol)溶于SOCl₂(15mL)中，并搅拌10分钟。然后将反应混合物加热至回流，并搅拌2小时。除去溶剂，将残余物溶于THF中并再次浓缩。在室温下，将氨水溶液(10mL 25％溶液)和THF(5mL)加入至残余物中，并对混合物搅拌30分钟。用水稀释获得的悬浮液，在减压下蒸发THF。通过过滤收集沉淀，用水洗，在减压下干燥，产生1.1g C。

C→D

室温下，将C(1.1g，5.1mmol)和碳酸钾(1.1g，8.0mmol)悬浮于DMF(20mL)中，并加入甲基碘(0.44mL，7.1mL)。对混合物搅拌3小时。用EtOAc稀释反应混合物，并用水洗。浓缩有机层，产生1.0gD。

D→E

室温下，向D(1.0g，4.8mmol)在THF(5mL)中的溶液中缓慢加入1.0M硼烷-THF溶液(15mL)，混合物被回流5小时。浓缩反应混合物，将残余物冷却至室温，并加入甲醇(20mL)。再对混合物回流过夜。用EtOAc和水萃取反应混合物，收集有机层，并浓缩，产生700mgE。

E+F→G

于20℃向E(1.6g，8.2mmol)、F(3.0g，9.0mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入Et₃N(1.4mL，9.8mmol)，对溶液搅拌过夜。当TLC分析表明反应完全时，用EtOAc稀释反应混合物，并用水洗。收集有机层，浓缩，通过色谱纯化，产生3.0g G。

G→H

在室温下，在H₂下，对G(200mg，0.4mmol)和Pd/C(50mg)在MeOH(4mL)中的反应混合物搅拌8小时。然后过滤走固体，浓缩滤液，产生粗产物。通过制备性TLC进一步纯化残余物，产生150mg H。

H→I

室温下，向H(150mg，0.3mmol)在MeOH中的搅拌溶液中加入HCHO.H₂O(96mg，1.2mmol)，这进行1小时。将反应溶液冷却至0℃，加入NaBH₃CN(96mg，1.5mmol)并在室温下搅拌30分钟。当TLC分析表明反应完全时，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，通过色谱纯化，产生50mg I。

I→化合物114

环境温度下向I(50mg，0.1mmol)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(20μL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层并浓缩。将得到的残余物溶于MeOH(3mL)中，0℃下加入NaBH₄(7.6mg，0.2mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌30分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生15mg化合物114。

化合物114：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.02-7.98(m，2H)，7.72-7.65(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.32(s，1H)，4.28(d，J＝18.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，1H)，3.46(s，3H)，3.33-3.26(m，1H)，3.19-3.10(m，2H)，2.85(m，3H)，2.71-2.66(m，2H)，2.24-2.17(m，1H).MS：m/z＝481.1(M⁺+1)。

(3)制备化合物115

A→B

于70℃，对A(5.0g，36.2mmol)、碳酸铯(26g，72.4mmol)、1，2-二溴乙烷(7.0mL，72.4mmol)和无水DMF(50mL)进行16小时的搅拌。冷却后，在减压下蒸发溶剂，对残余物进行快速色谱(SiO₂柱，用CH₂Cl₂洗脱)，从而分离了5.8g B。

B→C

将B(500mg，3.0mmol)和AcONH₄(23mg，0.3mmol)溶于CH₃NO₂(5mL)中。在回流温度下对混合物搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温。真空下除去溶剂，用DCM稀释残余物，用水洗，在无水Na₂SO₄上干燥。除去溶剂，产生600mg C。

C→D

将THF(5mL)中的C(600mg，2.9mmol)加入至LiAlH₄(550mg，14.5mmol)在THF(5mL)中的溶液中。在回流温度下对混合物搅拌8小时。完成后，将反应混合物冷却至室温。加入0.5mL水、0.5mL 25％NaOH(水溶液)和1.5mL水。对固体加以过滤。除去溶剂，用洗脱剂(MeOH∶DCM＝1∶12)在硅色谱上纯化残余物，产生500mg D。

D+E→F

于20℃，向D(250mg，1.4mmol)、E(520mg，1.5mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入Et₃N(250μL，1.7mmol)，并对溶液搅拌过夜。当TLC分析表明反应完全时，加水，收集有机层，干燥，浓缩，通过色谱纯化，产生600mg F。

F→化合物115

环境温度下向F(100mg，0.2mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(30μL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(5mL)中，0℃下加入NaBH₄(15mg，0.4mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌30分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生30mg化合物115。

化合物115：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.01-7.98(m，2H)，7.70-7.65(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73-6.70(m，2H)，6.63(s，1H)，4.28-4.24(m，5H)，3.72-3.62(m，2H)，3.44(s，3H)，3.27(dd，J＝3.9，16.2Hz 1H)，3.20-3.07(m，2H)，2.95-2.82(m，1H)，2.70-2.65(m，2H).MS：m/z＝480.0(M⁺+1)。

(4)制备化合物116

将化合物A(200mg，0.41mmol)悬浮于5mL甲苯中。在氮下搅拌混合物。然后一次性加入0.5mL磷酰基氯，混合物在回流下被加热2小时。在氮下冷却反应混合物。真空下蒸发过量的磷酰基氯和甲苯。将残余物溶于甲醇，然后逐份加入100mg NaBH₄。室温下对混合物搅拌30分钟。除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用H₂O、盐水洗，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂。通过快速色谱纯化残余物，产生120mg化合物116。

化合物116：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ＝8.02-7.99(m，1H)，7.70-7-65(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz)，7.02(d，J＝8.4Hz)，6.80-6.65(m，3H)，4.22(d，J＝15.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.63-3.57(m，2H)，3.44(s，3H)，3.34-3.12(m，3H)，2.87-2.58(m，3H)；MS：m/z＝452.1(M⁺+1)。

(5)制备化合物117

A至B

于60℃，N₂气氛下，对A(5.0g，32.9mmol)和2-氯-2，2-二氟乙酸乙酯(5.7g，36.0mmol)、碳酸钾(4.5g，32.9mmol)在干DMF(90mL)中的混合物搅拌6小时。在室温下再对反应搅拌60小时。向混合物中加入醚(200mL)，对各层加以分离。用水洗有机相(100mL*3)，在Na₂SO₄上干燥，蒸发，并使用洗脱剂(EtOAc∶PE＝1∶12)在硅树脂上纯化，产生B 2.3g。

B至C

将B(500mg，2.48mmol)和AcONH₄(19mg，0.25mmol)溶于15mL CH₃NO₂中。在回流温度下对混合物搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温。真空下除去溶剂，用DCM稀释残余物，用水洗，在无水Na₂SO₄上干燥。除去溶剂，产生590mg C。

C至D

将5mL THF中的C(300mg，1.2mmol)加入至LiAlH₄(232mg，6.1mmol)在10mL THF中的溶液中。在回流温度下对混合物搅拌8小时。完成后，将反应混合物冷却至室温。加入1.4mL水、1.4mL 15％NaOH(水溶液)和4.0mL水。对固体加以过滤。除去溶剂，用洗脱剂(MeOH∶DCM＝1∶10)在硅色谱上纯化，产生85mg D。

D至E

将MeOH 10mL加入至X(147mg，0.4mmol)、D(80mg，0.4mmol)和1mL Et₃N的混合物中。在回流温度下对混合物搅拌8小时。然后用DCM稀释反应混合物，用水、NaCl水溶液洗，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂；用硅胶色谱纯化残余物，产生132mg E。

E至化合物117

于120℃，对E(130mg，0.2mmol)和POCl₃(1mL)在甲苯(10mL)中的混合物搅拌2小时。通过TLC(DCM∶MeOH＝10∶1，v/v)监测反应。完成后，将反应混合物冷却至室温。真空下除去溶剂。5℃下逐份加入46mg NaBH₄。在室温下再对反应混合物搅拌另30分钟。除去溶剂，用DCM稀释残余物。用NaCl水溶液、水洗溶液，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂；用硅胶色谱纯化残余物，产生20mg化合物117。

化合物117：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.97-8.02(m，2H)，7.54-7.71(m，3H)，6.71-7.05(m，4H)，6.54(t，J＝75.3，1H)，4.22(d，J＝15.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.60-3.66(m，2H)，3.45(s，3H)，3.24-3.31(m，1H)，3.04-3.16(m，2H)，2.81-2.90(m，1H)，2.57-2.72(m，2H).MS：m/z＝518.1(M⁺+1)。

(6)制备化合物118

A→B

室温下，向A(150mg，0.3mmol)在MeOH中的搅拌溶液中加入HCHO.H₂O(96mg，1.2mmol)，这进行3小时。将反应溶液冷却至0℃，加入NaBH₃CN(96mg，1.5mmol)并在室温下搅拌1小时。当TLC分析表明反应完全时，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，通过色谱纯化，产生100mg B。

B→化合物118

环境温度下向I(100mg，0.19mmol)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(50μL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(3mL)中，0℃下加入NaBH₄(22.8mg，0.6mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌30分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生10mg化合物118。

化合物118：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.02-7.99(m，2H)，7.68-7.66(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73-6.67(s，3H)，4.21(d，J＝15.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.61-3.56(m，2H)，3.45(s，3H)，3.32-3.27(m，1H)，3.13-3.07(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)，2.78(s，6H)，2.67-2.57(m，2H).MS：m/z＝495.1(M⁺+1)。

(7)制备化合物119

A→B

室温下，以3小时，向A(150mg，0.3mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入Et₃N(100μL)、氯甲酸乙酯(100μL)。当TLC分析表明反应完全，加水，收集有机层，干燥，浓缩，通过色谱纯化得到的残余物，产生100mg B。

B→化合物119

环境温度下向I(100mg，0.17mmol)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(50μL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(3mL)中，0℃下加入NaBH₄(22.8mg，0.6mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌30分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生70mg化合物119。

化合物119：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.99-7.96(m，2H)，7.86(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.17(s，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.40(d，J＝15.3Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2，14.1Hz，2H)，4.11-4.04(m，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.85(s，3H)，3.47(s，3H)，3.43-3.32(m，2H)，3.22-3.13(m，1H)，3.05-2.84(m，3H).MS：m/z＝539.1(M⁺+1)。

(8)制备化合物121

A+B→C

20℃下向A(67.5mg，0.5mmol)、B(167mg，0.5mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Et₃N(83μL，0.6mmol)，对溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化残余物，产生190mg C。

C→化合物121

环境温度下向C(94mg，0.2mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(30μL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(5mL)中，0℃下加入NaBH₄(15mg，0.4mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生30mg化合物121。

化合物121：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.02-7.99(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-6.96(m，3H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(d，J＝15.9Hz，1H)，3.65-3.58(m，2H)，3.44(s，3H)，3.32(dd，J＝4.2，16.2Hz 1H)，3.16-3.11(m，2H)，2.88-2.79(m，1H)，2.75-2.57(m，2H)，2.32(s，3H).MS：m/z＝436.1(M⁺+1)。

(9)制备化合物122

过程

A至B

将MeOH 100mL加入至A(2.0g，6.0mmol)、X(2.1g，7.2mmol)和3mL Et₃N的混合物中。在回流温度下对得到的溶液搅拌5小时。然后用DCM稀释反应混合物，用水、NaCl水溶液洗，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂；通过硅胶色谱纯化残余物，产生3.08g B。

B至C

于120℃，对B(2.7g，4.6mmol)和POCl₃(4mL)在甲苯(50mL)中的混合物搅拌2小时。通过TLC(DCM∶MeOH＝10∶1，v/v)监测反应。完成后，将反应混合物冷却至室温。真空下除去溶剂。5℃下逐份加入874mg NaBH₄。在室温下再对反应混合物搅拌另30分钟。除去溶剂，用DCM稀释残余物。用NaCl水溶液、水洗溶液，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂；用硅胶色谱纯化残余物，产生1g C。

C至化合物122

在20atm H₂下，向C(600mg，1.1mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(120mg)。在75℃对反应混合物搅拌过夜。然后过滤出固体。真空下除去溶剂；通过硅胶色谱纯化残余物，产生200mg化合物122。

化合物122：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.98-8.02(m，2H)，7.54-7.71(m，3H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.50(s，1H)，4.21(d，J＝15.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.54-3.62(m，2H)，3.42(s，3H)，3.24-3.30(m，1H)，3.10-3.15(m，2H)，2.80-2.85(m，1H)，2.60-2.64(m，2H).MS：m/z＝468.1(M⁺+1)。

(10)制备化合物123和化合物124

A至B

20℃下，向(2.4g，9.0mmol)和苯磺酸酯C(2.7g，8.1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Et₃N(3mL)，并将溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，通过色谱纯化得到的残余物，产生3g B。

B至化合物123

环境温度下向B(1g，1.8mmol)在甲苯(60mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(3mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(20mL)中，0℃下加入NaBH₄(400mg)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生200mg化合物123。

化合物123至化合物124

向化合物123(160mg)在MeOH(50mL)中的溶液中加入10％Pd/C(20mg)。内压为2MPa，在70℃搅拌反应过夜。终止反应后，过滤并除去溶剂。通过制备性TLC进行纯化，产生了大约30mg的化合物124。

化合物123：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.99-8.01(d，J＝9Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.46-7.32(m，5H)，7.18-7.15(d，J＝9Hz，1H)，6.01-6.04(d，J＝9Hz，1H)，6.87-6.84(m，1H)，6.70-6.75(m，1H)，5.05(s，2H)，4.20-4.26(d，J＝9Hz，1H)，3.59-3.64(m，2H)，3.44(s，3H)，3.32(dd，J＝4.2，16.2Hz 1H)，3.16-3.11(m，2H)，2.88-2.58(m，3H).MS：m/z＝528.1(M⁺+1)。

化合物124：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.99-8.01(d，J＝9Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.18-7.15(d，J＝9Hz，1H)，6.01-6.04(d，J＝9Hz，1H)，6.87-6.84(m，1H)，6.70-6.75(m，1H)，4.20-4.26(d，J＝9Hz，1H)，3.59-3.64(m，2H)，3.44(s，3H)，3.32(dd，J＝4.2，16.2Hz 1H)，3.16-3.11(m，2H)，2.88-2.58(m，3H).MS：m/z＝438.1(M⁺+1)。

(11)制备化合物125

化合物122至化合物125：

向化合物122(30mg，0.06mmol)和K₂CO₃(8mg，0.06mmol)在DMF(5mL)中的搅拌混合物中加入2-溴乙酸乙酯(9μL，0.08mmol)。在室温下对反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，用DCM稀释残余物。用水、NaCl水溶液洗所得溶液，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂；通过硅胶色谱纯化残余物，产生10mg化合物125。

化合物125：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.98-8.02(m，2H)，7.54-7.71(m，3H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64-6.75(m，3H)，4.68(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.17(d，J＝15.1Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.54-3.64(m，2H)，3.43(s，3H)，3.07-3.27(m，3H)，2.57-2.85(m，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H).MS：m/z＝554.1(M⁺+1)。

(12)制备化合物126

流程

向化合物102(200mg，0.43mmol)和K₂CO₃(70mg，0.50mmol)在DMF(2mL)中的搅拌混合物中加入2-溴乙酸乙酯(50μL，0.45mmol)。在室温下对反应混合物搅拌过夜。真空下除去溶剂，用DCM稀释残余物。用水、盐水洗溶液，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂；通过硅胶色谱纯化残余物，产生160mg化合物125。

化合物125：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.01-7.98(m，2H)，7.67-7.53(m，3H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73-6.70(m，2H)，6.56(s，1H)，4.66(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz 2H)，4.17(d，J＝15.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.64-3.53(m，2H)，3.43(s，3H)，3.28-3.01(m，3H)，2.85-2.60(m，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).MS：m/z＝554.1(M⁺+1)。

(12)制备化合物127

A至B

于20℃，向A(240mg，1.4mmol)和上述苯磺酸酯(400mg，1.1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Et₃N(0.5mL)，然后将溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加入水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化，产生500mg B。

B至化合物127

环境温度下向B(400mg，0.75mmol)在甲苯(60mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(2mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(20mL)中，0℃下加入NaBH₄(200mg)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生130mg化合物127。

化合物127：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.82-7.79(m，2H)，7.75-7.71(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.07-7.04(dd，J＝9Hz，1H)，6.71-6.75(m，2H)，6.62(s，1H)，4.26-4.22(d，J＝12Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.67-3.59(m，2H)，3.49(s，3H)，3.32-3.26(dd，J＝12Hz，1H)，3.19-3.08(m，2H)，2.88-2.79(m，1H)，2.70-2.63(m，2H).MS：m/z＝500.1(M⁺+1)。

(13)制备化合物128

A至B

于20℃，向A(96.5mg，0.64mmol)和上述苯磺酸酯(150mg，0.43mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Et₃N(0.5mL)，然后将溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加入水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化，产生230mg B。

B至化合物128

环境温度下向B(230mg，0.46mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(105mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(20mL)中，0℃下加入NaBH₄(200mg)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生32mg化合物128。

化合物128：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.82-7.80(d，J＝6Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.17(dd，J＝9Hz，1H)，7.05-7.03(d，J＝9Hz，1H)，6.80-6.66(m，3H)，4.26-4.22(d，J＝12Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.68-3.63(m，2H)，3.48(s，3H)，3.35-3.29(dd，J＝12Hz，1H)，3.19-3.14(m，2H)，2.87-2.77(m，3H).MS：m/z＝470.1(M⁺+1)。

(14)制备化合物129

A+B→C

20℃下向A(152mg，0.85mmol)、B(300mg，0.85mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Et₃N(130μL，0.94mmol)，对溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加水，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化，产生300mg C。

C→化合物129

环境温度下向C(300mg，0.56mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(300μL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(5mL)中，0℃下加入NaBH₄(86mg，2.26mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌30分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生70mg化合物129。

化合物129：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.80-7.77(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，6.63(s，1H)，4.34(d，J＝15.6Hz，1H)，4.24-4.20(m，4H)，3.78-3.70(m，2H)，3.48(s，3H)，3.33-3.26(m，2H)，3.14-3.08(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.74-2.69(s，2H).MS：m/z＝498.1(M⁺+1)。

(15)制备化合物130

A+B→C

20℃下向A(115mg，0.85mmol)、B(300mg，0.85mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Et₃N(130μL，0.94mmol)，对溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化，产生300mg C。

C→化合物130

环境温度下向C(300mg，0.62mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(300μL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(5mL)中，0℃下加入NaBH₄(94mg，2.48mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生180mg化合物130。

化合物130：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.82-7.84(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.26-6.97(m，4H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，4.40(d，J＝15.9Hz，1H)，3.94-3.81(m，2H)，3.49(s，3H)，3.43-3.36(m，2H)，3.25-3.21(m，1H)，3.01-2.80(m，3H)，2.31(s，3H).MS：m/z＝454.1(M⁺+1)。

(16)制备化合物131和化合物132

A+B→C

20℃下向A(3.1g，15mmol)、B(5.0g，15mmol)在MeOH(80mL)中的溶液中加入Et₃N(2.5mL，18mmol)，对溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化，产生6.5g C。

C→化合物131

环境温度下向C(5.4g，10mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(2mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(50mL)中，0℃下加入NaBH₄(1.6g，40mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生4.0g化合物131。

化合物131→化合物132

室温下向131(509mg，1mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中缓慢加入LAH(114mg，3mmol)，进行2小时。TLC分析表明反应完全。逐一加入水(0.1mL)、NaOH(25％水溶液，0.1mL)和水(0.3mL)，过滤混合物，浓缩溶液，用EtOAc和水萃取。干燥有机层，浓缩并通过色谱纯化，产生430mg化合物132。

化合物131：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.01-7.98(m，2H)，7.72-7.65(m，2H)，7.59-7.53(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72-6.70(m，2H)，4.24(d，J＝15.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.65-3.57(m，2H)，3.41(s，3H)，3.39-3.33(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.67-2.58(m，1H).MS：m/z＝510.1(M⁺+1)。

化合物132：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.01-7.98(m，2H)，7.70-7.65(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.14(s，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.68-4.66(m，2H)，4.22(d，J＝15.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.64-3.57(m，2H)，3.41(s，3H)，3.36-3.30(m，1H)，3.17-3.12(m，2H)，2.85-2.57(m，3H)，2.35-2.29(m，1H).MS：m/z＝482.1(M⁺+1)。

(17)制备化合物133

A→133

环境温度下，向A(88mg，0.2mmol)在5mL干DMF的溶液中加入0.1mL溴乙烷和K₂CO₃(100mg)。在搅拌下，于100℃对反应混合物搅拌过夜。当反应完成时，冷却反应混合物，真空除去溶剂。通过DCM萃取残余物，通过制备性TLC纯化，产生大约30mg化合物133(PE∶EA＝3∶1)。

化合物133：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.01-7.98(d，J＝9Hz，2H)，7.70-7.65(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79-6.65(m，3H)，4.27-4.21(d，J＝18Hz，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.44(s，3H)，3.29-3.28(m，1H)，3.17-3.14(m，2H)，2.75-2.63(m，3H)，1.43-1.38(t，3H).MS：m/z＝466.1(M⁺+1)。

(18)制备化合物134

A→化合物134

环境温度下向固体A(130mg，0.28mmol)中加入POCl₃(300μL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(5mL)中，0℃下加入NaBH₄(86mg，2.26mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌30分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生10mg化合物134。

化合物134：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.02-7.99(d，J＝9Hz，2H)，7.68-7.66(m，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.26-7.13(m，4H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(m，J＝8.4Hz，1H)，4.30-4021(d，J＝15.6Hz，1H)，3.72-3.65(m，2H)，3.44(s，3H)，3.37-3.33(m，1H)，3.20-3.16(m，2H)，2.88-2.74(m，3H).MS：m/z＝422.1(M⁺+1)。

(19)制备化合物135和化合物136

化合物131→化合物135

室温下向NaOH(400mg，10mmol)在水(4mL)和丙酮(2mL)中的搅拌溶液中加入化合物131(400mg，0.78mmol)，然后加热至回流2小时。当TLC分析表明反应完成时，室温下用浓HCl调节反应溶液pH＝3。用EtOAc萃取混合物，干燥，浓缩，通过硅胶纯化，产生230mg化合物135。

化合物135→化合物136

室温下将化合物135(49.5mg，0.1mmol)、盐酸二甲基胺(16.3mg，0.2mmol)、EDCI(38.4mg，0.2mmol)和三乙基胺(55μL，0.4mmol)的混合物加入至DCM(5mL)中，并搅拌过夜。TLC分析表明完全，浓缩混合物，用EtOAc萃取，干燥，浓缩，并通过硅胶纯化，产生30mg化合物136。

化合物135：¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ11.74(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，2H)，7.89-7.84(m，1H)，7.75-7.70(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，4.864.83(m，1H)，4.72(d，J＝15.6Hz，1H)，4.54-4.51(m，1H)，3.95-3.81(m，5H)，3.59-3.43(m，2H)，3.38(s，3H)，3.16-3.03(m，2H).MS：m/z＝494.0(M⁺-1)。

化合物136：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.00-7.97(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.13(s，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.24(d，J＝15.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.64-3.61(m，2H)，3.41(s，3H)，3.30(dd，J＝3.9，16.2Hz，1H)，3.19-3.14(m，2H)，3.11(s，3H)，2.87(s，3H)，2.84-2.60(m，3H).MS：m/z＝523.1(M⁺+1)。

(20)制备化合物137

化合物135→化合物137

环境温度下，向135(49.5mg，0.1mmol)和DMF(2滴)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中逐滴加入草酸二酰氯(zeroane，1.0mL)，然后加热至回流1小时。浓缩反应溶液，再溶于DCM(1.5mL)中，并加入至DCM(1.5mL)中的2-氨基乙-1-醇(12μL，0.2mmol)中，室温下保持2小时。当TLC分析表明反应完成时，用DCM萃取混合物，用水洗，干燥，浓缩，通过硅胶纯化，产生30mg化合物137。

化合物137：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.32(t，J＝5.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，2H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝8.1Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71-6.68(m，2H)，4.25(d，J＝15.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.84-3.80(m，2H)，3.65-3.60(m，4H)，3.50-3.42(m，1H)，3.38(s，3H)，3.25-3.14(m，2H)，2.84-2.75(m，2H)，2.67-2.59(m，1H).MS：m/z＝539.1(M⁺+1)。

(21)制备化合物138

将化合物A(0.35mmol)溶于5mL EtOH中，逐滴加入5mL浓HCl。对反应混合物回流2小时。然后用饱和NaHCO₃水溶液对其加以中和，用EtOAc萃取。用无水Na₂SO₄干燥有机萃取物，蒸发，产生油状残余物，再用硅胶对其加以纯化，以精炼化合物138。

化合物138：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ＝8.02-7.99(m，2H)，7.71-7.66(m，2H)，7.60-7.54(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73-6.68(m，3H)，4.22(d，J＝16.0Hz，1H)，4.13-4.10(m，2H)，3.92(br，2H)，3.87(s，3H)，3.64-3.59(m，2H)，3.43(s，3H)，3.31-3.05(m，3H)，2.88-2.57(m，3H)；MS：m/z＝512.1(M⁺+1)。

(22)制备化合物141

室温下，向化合物127(1.497g，3.0mmol)在MeOH(10mL)和DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入85％H₃PO₄(115mg，1.0mmol)，并搅拌2小时。除去溶剂，以产生化合物141。

化合物141：¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.82-7.70(m，4H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.69(s，1H)，4.01(d，J＝15.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.73(s，3H)，3.48-3.38(m，6H)，3.04-2.88(m，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.53-2.42(m，1H).MS：m/z＝500.1(M⁺+1)。

(23)制备化合物142

将化合物A(200mg，0.35mmol)溶于5mL EtOH中，逐滴加入5mL浓HCl。对反应混合物回流2小时。然后用饱和NaHCO₃水溶液对其加以中和，用EtOAc萃取。用无水Na₂SO₄干燥有机萃取物，蒸发，产生油状残余物，再用硅胶对其加以纯化，产生化合物142。

化合物142：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ＝8.02-7.99(m，2H)，7.68-7.66(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.18-7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.82-6.68(m，3H)，4.27(d，J＝16.0Hz，1H)，4.10-4.07(m，2H)，3.97-3.95(m，2H)，3.80-3.66(m，2H)，3.44(s，3H)，3.34-3.30(m，1H)，3.18-3.13(m，2H)，2.84-2.64(m，3H)；MS：m/z＝482.1(M⁺+1)。

(24)制备化合物143

化合物122至化合物143：

向化合物122(100mg，0.21mmol)和Cs₂CO₃(68mg，0.21mmol)在DMF(10mL)中的搅拌混合物中加入2-溴乙-1-醇(31mg，0.25mmol)。在80℃对反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，用DCM稀释残余物。用水洗溶液，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂；通过硅胶色谱纯化残余物，产生10mg化合物143。

化合物143：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.99-8.02(m，2H)，7.66-7.71(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.71(s，1H)，6.64(s，1H)，4.24(d，J＝15.9Hz，1H)，4.11-4.20(m，2H)，3.92(t，J＝4.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.58-3.66(m，2H)，3.44(s，3H)，3.27(dd，J＝15.9Hz，1H)，3.12-3.17(m，2H)，2.62-2.89(m，4H).MS：m/z＝512.1(M⁺+1)。

(25)制备化合物144

化合物125至化合物144：

室温下向化合物125(100mg，0.18mmol)在丙酮(5mL)中的搅拌溶液中加入2N LiOH(0.1mL，0.18mmol)，然后加热至回流2小时。当TLC分析表明反应完成后，室温下用浓HCl调节反应溶液为pH＝3。用DCM萃取混合物，干燥，浓缩，并通过硅胶纯化，产生90mg化合物144。

化合物144：¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)δ7.92-7.95(m，2H)，7.74-7.80(m，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.87(s，1H)，6.79(s，1H)，4.39(s，2H)，4.26(d，J＝15.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.63-3.71(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.40(s，3H)，3.10-3.23(m，2H)，2.68-2.82(m，2H).MS：m/z＝524.1(M^--1)。

(26)制备化合物145

A至B

将MeOH 20mL加入至A(500mg，1.5mmol)、X(349mg，1.8mmol)和1mL Et₃N的混合物中。在回流温度下搅拌得到的溶液2小时。然后用DCM稀释反应混合物，在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物，产生700mg B。

B至化合物145

环境温度下向B(200mg，0.4mmol)在CH₃CN(15mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(1mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用DCM萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(20mL)中，0℃下向其中加入NaBH₄(72mg，1.9mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌30分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用DCM和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生50mg化合物145。

化合物145：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.93(d，J＝7.5Hz，2H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.15(d，J＝16.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.50-3.55(m，2H)，3.37(s，3H)，3.19-3.25(m，1H)，3.01-3.09(m，2H)，2.72(s，6H)，2.50-2.62(m，3H).MS：m/z＝495.2(M⁺+1)。

(27)制备化合物146和化合物147

A+B→C

20℃下向A(1.27g，3.6mmol)和B(627mg，3.0mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入Et₃N(600μL，4.5mmol)，对溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化，产生1.2g C。

C→化合物146

环境温度下向C(1.2g，2.14mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(0.6mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(50mL)中，0℃下向其中加入NaBH₄(244mg，6.42mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过制备性TLC纯化，产生800mg化合物146。

化合物146→化合物147

室温下向NaOH(600mg，15mmol)在水(4mL)和MeOH(2mL)中的搅拌溶液中加入146(400mg，0.76mmol)，然后加热至回流4小时。当TLC分析表明反应完成时，室温下用浓HCl调节反应溶液pH＝3。用EtOAc萃取混合物，干燥，浓缩，通过硅胶纯化，产生200mg化合物147。

化合物146：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.82-7.79(m，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.60-7.53(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75-6.72(m，2H)，4.26(d，J＝15.9Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.68-3.59(m，2H)，3.47(s，3H)，3.37(dd，J＝3.9，15.9Hz，1H)，3.23-3.14(m，2H)，2.87-2.76(m，2H)，2.70-2.61(m，1H).MS：m/z＝528.2(M⁺+1)。

化合物147：¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.74(br，1H)，12.16-12.14(m，1H)，9.22(s，1H)，7.72(s，1H)，7.03(s，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，4.71(t，J＝9.0Hz，1H)，4.50(d，J＝15.0Hz，1H)，4.26-4.18(m，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.72-3.42(m，4H)，3.18-2.98(m，2H).MS：m/z＝354.1(M⁺-1)。

部分3.R4上的修饰

为造成R4缺失，开发下述合成途径，如流程5所示。

(1)制备化合物149，化合物150和化合物151

A至B

环境温度下向A(5.0g，13.7mmol)在CH₃CN(350mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(5mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用DCM和水萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(300mL)中，0℃下向其中加入NaBH₄(2.6g，68.5mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌30分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用DCM和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生4.3gB。

B至C

室温下，向B(2.0g，5.8mmol)和K₂CO₃(2.4g，17.3mmol)在丙酮(100mL)中的搅拌混合物中加入m(0.5g，5.8mmol)。对混合物搅拌3小时。除去溶剂，用DCM和水萃取。干燥有机层，浓缩，并纯化，产生1.3g C。

C至D

环境温度下向C(1.3g，3.5mmol)在CH₃CN(350mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(1.5mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用DCM和水萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(120mL)中，0℃下向其中加入NaBH₄(0.67g，17.7mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌30分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用DCM和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生0.78gD。

D至化合物149

室温下，向D(100mg，0.3mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入n(60mg，0.3mmol)和Et₃N(0.5mL)。对混合物搅拌2小时。用水洗混合物。干燥有机层，浓缩，并纯化，产生120mg化合物149。

化合物149：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.70-7.74(m，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.7Hz，1H)，6.66-6.70(m，2H)，4.07(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.51-3.56(m，1H)，3.29-3.41(m，2H)，3.10-3.13(m，2H)，2.56-2.77(m，3H).MS：m/z＝518.0(M⁺+1)。

化合物149至化合物150

室温下，向149(50mg，0.1mmol)和Pd/C(20mg)在MeOH(10mL)中的搅拌混合物中加入Et₃N(0.5mL)。对混合物搅拌过夜。然后过滤出固体。真空下除去溶剂，用DCM和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并纯化，产生30mg化合物150。

化合物150：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.65(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，7.09-7.16(m，3H)，6.77-6.80(m，2H)，7.66(s，1H)，4.08(d，J＝15.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.51-3.56(m，1H)，3.30-3.35(m，2H)，3.07-3.20(m，2H)，2.53-2.90(m，3H).MS：m/z＝440.1(M⁺+1)。

D至化合物151

室温下，向D(100mg，0.3mmol)和Pd/C(40mg)在MeOH(15mL)中的搅拌混合物中加入Et₃N(1mL)。对混合物搅拌过夜。然后过滤出固体。真空下除去溶剂，用DCM和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并纯化，产生80mg化合物151。

化合物151：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.99(t，J＝7.8Hz，1H)，6.72-6.81(m，2H)，6.67(s，1H)，6.51(d，J＝7.8Hz，1H)，4.19(d，J＝15.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.46-3.66(m，2H)，3.18-3.36(m，3H)，2.64-2.93(m，3H).MS：

m/z＝282.1(M⁺+1)。

部分4.通向13-取代的化合物的方法

为合成13-取代的化合物，开发了下述途径，如流程6所示。

(1)制备化合物139

A→B

室温下向A(166g，1.0mol)在AcOH(2.0L)中的搅拌溶液中逐滴加入溴(56mL，1.1mol)。对溶液搅拌过夜。当反应完成时，蒸发除去溶剂。用EtOAc萃取残余物，用水洗，并浓缩产生225g B。

B→C

室温下向B(150g，0.6mol)在MeOH(1.0L)中的搅拌溶液中缓慢加入SOCl₂(87mL，1.2mol)，并加热至回流2小时。蒸发除去溶剂和过量SOCl₂，产生150g C。

C→D

室温下，C(51.8g，0.2mol)在THF(700mL)中的搅拌溶液中加入60％NaH(8.8g，0.22mol)，并搅拌30分钟。然后加入MeI(13mL，0.21mol)，并搅拌1小时。当TLC分析表明反应完成时，小心地加水。浓缩混合物，用水和EtOAc萃取残余物，收集有机层，干燥，浓缩，并纯化，产生46g D。

D→E

不锈钢罐中，N₂下，室温下，向CuSO₄(2.7g，17mmol)、NaOH(100g，2.5mol)在水(1.0L)中的搅拌溶液中加入D(46g，168mol)。然后将溶液加热至150℃过夜。当反应完成时，用浓HCl在室温下将反应溶液调节至pH＝3。用EtOAc萃取溶液，干燥，浓缩并纯化，产生30g E。

E→F

向30g E(153mmol)中加入苯基硼酸(56g，306mmol)和甲苯(1.0L)。将混合物于回流下加热1小时，在dean-stark分水器中收集水。将热溶液倾倒到不锈钢罐中的分子筛(10g)上。加入多聚甲醛(10g，306mmol)。对罐加以密封，在油浴上于110℃加热48小时。开启罐，过滤热溶液。蒸发甲苯，将水(500mL)加入至残余物中。在回流下加热2小时候，混合物被冷却至室温，用DCM萃取。对溶液加以干燥，除去溶剂。用醚洗残余物，获得13g F。

F→G

室温下向F(13g，62.5mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中加入氯苯基砜(16.2mL，125mmol)。然后加入Et₃N(25mL)并搅拌4小时。当TLC分析表明反应完全时，减压下除去溶剂。进一步纯化残余物，产生5g G。

G+H→I

20℃下向G(69.6mg，0.2mmol)、H(54.3mg，0.3mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Et₃N(41.5μL，0.3mmol)，对溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化，产生86mg I。

I→化合物139

环境温度下向I(86mg，0.16mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(0.1mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(5mL)中，0℃下向其中加入NaBH₄(15.2mg，0.4mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过制备性TLC纯化，产生50mg化合物139。

化合物139：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.94(d，J＝7.5Hz，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(m，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.61(s，1H)，4.22(dd，J＝16.5，28.5Hz，2H)，3.94(d，J＝7.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.47(s，3H)，3.15-3.03(m，4H)，2.90-2.84(m，1H)，1.50(d，J＝6.9Hz，3H).MS：m/z＝496.1(M⁺+1)。

(2)制备化合物140

A+B→C

20℃下向A(69.6mg，0.2mmol)和B(45.3mg，0.3mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Et₃N(41.5μL，0.3mmol)，对溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化，产生50mg C。

C→化合物140

环境温度下向C(50mg，0.1mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(0.1mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(5mL)中，0℃下向其中加入NaBH₄(11.4mg，0.3mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过制备性TLC纯化，产生7.3mg化合物140。

化合物140：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.99-7.96(m，2H)，7.70-7.64(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.15(d，J＝5.6Hz，1H)，7.08(m，J＝5.6Hz，1H)，6.74-6.65(m，3H)，4.08-3.86(m，2H)，3.78(s，3H)，3.61(d，J＝8.4Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.03-2.89(m，4H)，2.76-2.70(m，1H)，1.45(d，J＝6.9Hz，3H).MS：m/z＝466.1(M⁺+1)。

(3)制备化合物148

A+B→C

20℃下向A(3.66g，10mmol)和B(2.09g，10mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入Et₃N(2.1mL，15mmol)，对溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化，产生4.0g C。

C→化合物148

环境温度下向C(4.0g，6.96mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(2mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(10mL)中，0℃下向其中加入NaBH₄(793mg，20.87mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过制备性TLC纯化，产生2.0g化合物148。

化合物148：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.78-7.68(m，3H)，7.58-7.51(m，1H)，7.40-7.26(m，1H)，7.11(d，J＝11.7Hz，1H)，4.14-3.94(m，2H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.62(d，J＝8.4Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.04-2.92(m，4H)，2.80-2.74(m，1H)，1.47(d，J＝3.9Hz，3H).MS：m/z＝542.1(M⁺+1)。

(4)制备化合物152和化合物153

A至B

将MeOH 30mL加入至m(0.88g，3.0mmol)、A(1.0g，2.8mmol)和1mL Et₃N的混合物中。在回流温度下对得到的溶液搅拌2小时。然后除去溶剂，用DCM稀释残余物，用水洗，并在无水Na₂SO₄上干燥。真空下除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物，产生930mg B。

B至化合物152

环境温度下向B(930mg，1.5mmol)在甲苯(60mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(1mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用DCM和水萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(50mL)中，0℃下向其中加入NaBH₄(283mg，7.5mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌30分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用DCM和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生330mg化合物152。

化合物152：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.77-7.80(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.29-7.45(m，6H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，6.74-6.77(m，2H)，6.65(s，1H)，5.12(s，2H)，3.95-4.13(m，2H)，3.88(s，3H)，3.62(d，J＝8.7Hz，1H)，3.51(s，3H)，2.73-3.04(m，5H)，1.49(d，J＝6.9Hz，3H).MS：m/z＝590.2(M⁺+1)。

化合物152至化合物153

将10mL浓HCl逐滴加入到152(330mg，0.6mmol)在10mL EtOH中的溶液中。对反应混合物回流2小时。然后用饱和NaHCO₃水溶液对其加以中和，并用DCM加以萃取。干燥有机层，浓缩，并通过色谱纯化，产生130mg化合物153。

化合物153：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.78-7.81(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，6.69(d，J＝7.5Hz，2H)，5.56(s，1H)，3.96-4.14(m，2H)，3.88(s，3H)，3.61(d，J＝8.4Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.72-3.03(m，5H)，1.48(d，J＝6.9Hz，3H).MS：m/z＝500.1(M⁺+1)。

(5)制备化合物154和化合物155

A+B→C

20℃下向A(1.27g，3.6mmol)和B(627mg，3.0mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入Et₃N(600μL，4.5mmol)，对溶液加热至回流过夜。当TLC分析表明反应完全时，加水和EtOAc，收集有机层，干燥，浓缩，并通过色谱纯化，产生1.8g C。

C→化合物154

环境温度下向C(1.8g，30.4mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中加入POCl₃(2mL)。搅拌下对反应混合物回流2小时。当反应完成时，蒸发除去溶剂和过量的POCl₃。将残余物倒进冰水中，用Na₂CO₃调节至pH＞7。用EtOAc萃取溶液，干燥有机层，浓缩，并溶于MeOH(50mL)中，0℃下向其中加入NaBH₄(244mg，6.42mmol)。在该温度下对反应混合物搅拌10分钟。TLC分析表明反应完全。除去溶剂，用EtOAc和水萃取残余物。干燥有机层，浓缩，并通过制备性TLC纯化，产生500mg化合物154。

化合物154→化合物155

将化合物154(400mg，0.71mmol)溶于5mL EtOH中，向其中逐滴加入5mL浓HCl。对反应混合物回流2小时。然后用饱和NaHCO₃水溶液对其加以中和并用EtOAc萃取。用无水Na₂SO₄干燥有机层，蒸发，产生白色残余物，用硅胶对其加以纯化，产生化合物155。

化合物154：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.84-7.80(m，2H)，7.76-7.73(m，1H)，7.47-7.33(m，6H)，7.12-7.05(m，2H)，6.88-6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75-6.72(m，2H)，5.06(s，2H)，4.23-4.17(d，J＝15.9Hz，1H)，3.76-3.75(m，1H)，3.62-3.56(d，J＝18Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.29-3.26(m，1H)，3.16-3.05(m，2H)，2.64-2.56(m，2H)，0.94-0.92(d，J＝6.0Hz，1H).MS：m/z＝560.1(M⁺+1)。

化合物155：¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.84-7.72(m，2H)，7.60-7.52(m，1H)，7.38-7.26(m，1H)，7.08-7.04(m，2H)，6.78-6.69(m，2H)，6.58-6.57(m，1H)，4.22-4.17(d，J＝15.9Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.61-3.56(d，J＝15Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.12-3.09(m，1H)，3.16-3.05(m，2H)，2.62-2.56(m，2H)，0.93-0.91(d，J＝6.0Hz，1H).MS：m/z＝470.1(M⁺+1)。

实施例9按照上述过程或者对其略微修改，来合成表5的下述化合物，通过质谱进行分析。每种化合物都在质谱中给出了预期的MH⁺峰。

实施例10(14R，13S)-CRDL盐酸盐在Wister大鼠中的脂类降低作用

雄性Wister大鼠被用作为动物模型，以检测(14R，13S)-CRDL对于血浆脂类水平的体内作用。

在一项实验中，将高脂肪和高胆固醇膳食的18只Wister雄性大鼠分为2组。一组被给予(14R，13S)-CRDL盐酸盐，每日剂量为75mg/kg，通过口胃管给4周，对照组则获得等量介载体(0.1M磷酸钠，pH 3.5)的每日处理。每周测量血清脂类水平。CRDL处理导致产生了强的时间依赖性血清脂类水平降低。

图7A显示CRDL处理将TC降低至33.8％(较之对照组)，以及降低至预处理水平的33.0％。

图7B显示LDL-c水平被CRDL降低至对照的25.6％，以及被CRDL处理降低至第0天的22.4％。

图7C显示TG水平被减少至对照的29％，以及预处理(第0天)水平的27％。

在整个处理期间没有观察到任何不利副作用。在处理结束时，处死大鼠，采集血和血清，以测量针对肝功和肾功的若干关键参数。图7D显示CRDL处理组中的AST和ALT的血清水平统计上低于对照组，这表明肝功没有受到损害，相反，其有统计学显著的改善。肾功和血糖水平没有被处理改变。

实施例11(14R，13S)-CRDL盐酸盐在Wister大鼠中的体重降低作用

在4周处理期间每周测量食物摄入和体重增加。图8A显示了处理期间的食物摄入。在第一周，CRDL处理组中消耗的食物的量减少。但是，第二周CRDL处理组的食物摄入即增加至与对照组相同的量，并且在剩余处理时间内保持为与对照组相似的水平。图8B显示了处理期间的体重改变。有趣的是，虽然对照组在高脂肪和高胆固醇膳食喂饲的4周期间增加了31％的体重，从260.5g到341.5g，但CRDL处理组中的Wister大鼠的体重却在处理持续期间同样的高脂肪和高胆固醇膳食下保持恒定。CRDL活化AMPK信号途径从而增加能量消耗并降低脂肪积累的能力可能有助于这种体重降低作用。

实施例12化合物128(+)、128(-)在兔中的脂类降低作用

在另一实验中，在高脂血的兔中，检测了新化合物128(+)和128(-)与辛伐他汀(SMV)和阿托伐他汀(ATV)一起对LDL-C和总胆固醇的降低作用。用富含胆固醇的兔膳食对四十二只雄性日本兔喂饲两周，以诱导高胆固醇血症。然后用化合物128(+)和128(-)(以30mg/kg)以及SMV和ATV以(3mg/kg)来处理兔，每天经口强饲一次。在第0天(药物处理之前)和第7天采集血清样品。处理7天后，将化合物剂量增加至60mg/kg的化合物128(+)和128(-)和10mg/kg的SMV和ATV，处理再继续进行7天。在总共14天的处理结束时，处死全部被测试的动物，针对TC、LDL-C、TG和HDL-C分析血清样品。

除了脂类情况之外，还分析了多种生物化学参数，以评估药物处理对肝功、肌肉功能、肾功和心脏功能的影响。结果被概括于图13(针对LDL-C的降低)、表6(从给剂量前至14天的总胆固醇改变)和表7(显示了所有测量的脂类和血液化学参数的最终结果)中。综合在一起，这些数据清楚显示，化合物128(+)和128(-)强烈降低了TC和LDL-C，并且没有任何不利作用，这与他汀类(脂类降低作用伴随着对肝、肌肉以及甚至肾和心脏的显著毒性)的作用相反。

体外研究结果

实施例13源于Corydalis属的六种活性化合物(均为d-(+)对映异构体)在人肝细胞瘤源的细胞系HepG2中对LDLR mRNA表达的上调

A：化合物结构

B：生物活性

将从American Tissue Culture Collection(Manassas，VA，USA)获得的HepG2细胞以0.8x10⁶个细胞/孔的密度接种于6孔培养板中的含有0.5％FBS的EMEM中，用每种经纯化的化合物以规定剂量处理8小时。分离总RNA，使用M-MLV(Promega)，用随机引物，在37℃对每份样品2μg进行1小时的反转录。PCR在94℃进行30秒，60℃进行30秒以及72℃进行30秒，以及在94℃对酶进行1分钟的初始活化。对于LDLR和GAPDH而言进行30个循环。使用引物HLDLR-up和HLDLR-lo(针对LDLR)和引物HGAPDH-up和HGAPDH-lo(针对GAPDH)进行PCR。在1％琼脂糖凝胶上分离PCR产物，对条带强度加以定量。通过测量GAPDH mRNA水平来校正LDLR mRNA水平。

图3显示了(+)-CLMD、14R-(+)-CRPM、14R，13S-(+)-CRDL和14R-(+)-THP对HepG2细胞中LDLR mRNA表达的强烈的剂量依赖性的作用，这是半定量RT-PCR分析显示的。

通过相似实验测定在LDLR mRNA表达的上调中对+/-THP的特定立体化学需求。用纯的14R-(+)-THP或纯的14S-(-)-THP以规定的浓度对HepG2细胞处理24小时。通过半定量RT-PCR来评估未经处理的和经化合物处理的HepG2细胞中的LDLR mRNA和GAPDH mRNA水平。结果示于图4中。

实施例14源于corydalis的化合物和式I、II、III和IV的一些新化合物对HepG2细胞中LDLR配体摄取活性的刺激

用多种化合物以规定的浓度对24孔培养板中的HepG2细胞(2x10⁵个细胞/孔)进行20小时的处理。处理结束时，将荧光性的1.1’-双十八烷基-3，3，3’，3’-四甲基吲哚羰花青高氯酸(DiI-LDL)(Biomedical Technologies，Stoughton，Massachusetts)以2μg/mL的浓度加入到细胞中。4小时后，除去培养基，用冷的PBS洗细胞，立即在荧光显微镜(Nikon)下以200X的放大率进行观察。将经化合物处理的细胞的荧光强度与未经处理的对照细胞的荧光强度相比。化合物活性被按照下文所述进行分级：+，较之对照而言略微增加的荧光强度；++，较之对照而言中等增加的荧光强度；+++，较之对照而言强烈增加的荧光强度。结果被概括于下表8中。这些实验中，氯化黄连素被用于比较。

表8

实施例15

测定了式I、II、III和IV的一些化合物对LDLR mRNA表达的活性。用新的化合物以低于或等于10μM的剂量分别对HepG2细胞进行24小时的处理。使用实施例16B所述的方法，收获总RNA，用于定量实时RT-PCR分析。通过将经化合物处理的细胞中标准化的LDLR mRNA的量除以未经处理的对照细胞中的LDLR mRNA的量，得到活性倍数。在这些实验中，包括进氯化黄连素用于比较。结果示于表9中。

表9

实施例16源于corydalis的属的活性化合物对ERK和AMPK信号途径的双重活化

用多种化合物以15μg/ml的浓度对培养于60mm皿中的HepG2细胞进行2小时的处理。分离总细胞裂解物，在SDS-PAGE上分离50μg蛋白，将其转到硝酸纤维素膜上。使用抗磷酸化的ERK和抗磷酸化的AMPK抗体进行Western杂交印迹分析，以检测ERK和AMPK的活化。再用抗-ERK和抗-AMPK抗体来探测膜，以证实蛋白的等量装载。图10中的结果显示：较之未经处理的对照细胞而言，在经化合物处理的细胞中经磷酸化和活化的ERK和AMPK显著增加。

进行Western杂交印迹分析，以测定14R，13S-(+)-CRDL和14R-(+)-THP对HepG2细胞中ERK的活化。分别用20μg/mL 14R，13S-(+)-CRDL和14R-(+)-THP对HepG2细胞处理0.5、2或8小时。然后裂解细胞。使用BCA^TM蛋白检验试剂(PIERCE)进行蛋白定量后，每份样品取50μg蛋白进行SDS-PAGE，接着使用抗磷酸化的ERK(Cell Signaling)进行Western杂交印迹分析，随后用针对β-肌动蛋白的抗体再次进行探测。结果示于图5中。

图6显示了14R-(+)-THP对ACC磷酸化的诱导的Western杂交印迹分析。用20μg/mL 14R-(+)-THP对HepG2细胞处理0.5、2或8小时。裂解细胞，每份样品取50μg蛋白进行SDS-PAGE，接着使用抗磷酸化的ACC(Cell Signaling)进行Western杂交印迹分析，随后用针对β-肌动蛋白的抗体再次进行探测。

实施例17源于corydalis的活性化合物对细胞甘油三酯含量的降低

用多种活性化合物(20μg/ml)对接种于12孔板中的HepG2细胞不处理或处理24小时。处理后，用Tris缓冲液(75μM NaCl，50μM Tris-HCl，pH 7.4)对细胞洗两次，用1ml己烷∶异丙醇(3∶2)对细胞脂类萃取两次。在化学通风橱中将萃取物蒸发过夜。第二天，将经干燥的脂类溶解于含有10％Triton-X100的100μl异丙醇中。每份样品取10μl，用于TG测量，这用从Stanbio获得的可商购试剂盒来进行。为了用细胞蛋白来标准化TG含量，在0.1N NaOH中裂解细胞，以测定蛋白浓度(使用BCA蛋白检验试剂(Pierce))。结果(图11)显示化合物处理使得细胞TG含量较之对照有所降低。这表明AMPK活化刺激了能量消耗并且降低了TG合成。经化合物处理的细胞中活化的AMPK可能导致经这些化合物处理的细胞中TG含量降低。

实施例18在经本文公开的化合物处理的HepG2细胞中细胞内甘油三酯的降低的显示

用氯化黄连素进行比较。未经处理的对照细胞中TG的量被定义为100％，用经化合物处理的细胞中的TG的量除以该值。结果示于表10中。

表10

实施例19比较本文公开的化合物的立体异构体的生物学作用

为测定化合物在上调LDLR蛋白表达、抑制PCSK9蛋白表达以及诱导ACC磷酸化的生物学活性方面是否展示出立体异构差异，用化合物127(+)、127(-)、128(+)和128(-)以20μM的浓度处理HepG2细胞。1、2和3天处理后收获细胞，使用针对LDLR和PCSK9的抗体进行western杂交印迹分析。鸡抗LDLR购自Abcam，小鼠抗PCSK9购自CaymanChemicals，抗pACC购自Cell Signaling。图12中的结果显示虽然所有这些化合物都有效增加了LDLR蛋白水平，并且强烈抑制了PCSK9的表达，以及诱导了ACC磷酸化，但具有负旋光性质的对映异构体的活性看起来要比具有正旋光的对映异构体要强。这表明立体异构偏好不同于本文公开的天然化合物，天然化合物具有偏向正的光学旋光性质的立体异构偏好。

实施例20检测他汀和新化合物127(+)对LDLR和PCSK9蛋白表达的组合作用

为测定他汀对LDLR蛋白表达的刺激作用能否被本发明的一些新的化合物增强，在不存在或存在化合物127(+)时，用低剂量的瑞舒伐他汀(RSV)以0.3和1uM的浓度对HepG2细胞不处理或处理，或用低浓度的化合物127(+)单独处理2天。进行Western杂交印迹分析，来检测LDLR和PCSK9蛋白水平。化合物127(+)是化合物127的具有正光学旋光的单种对映异构体。结果示于图13中。这些数据表明，他汀对于上调LDLR表达的活性没有被化合物127(+)抑制。相反，向经他汀处理的细胞添加化合物127(+)进一步加强了他汀对LDLR蛋白表达的刺激作用。此外，RSV对PCSK9蛋白水平的诱导作用被化合物127(+)拮抗。这些初步结果表明，天然来源或合成来源的源于corydalis的活性化合物有与HMGCoA还原酶抑制剂一起使用治疗高脂血症患者的组合疗法的潜力。

实施例21本发明的化合物对LDLR和PCSK9 mRNA表达的作用

检测式I、II、III和IV的化合物对于LDLR mRNA的上调和PCSK9mRNA表达的抑制的时间依赖性作用(Horton JD，Cohen JC，Hobbs HH.″Molecular biology of PCSK9：its role in LDL metabolism″TRENDS inBiochemical Sciences 2007；32：71-77)。用各新化合物以20uM的剂量分别对HepG2细胞进行1天、2天和3天的处理。分离总RNA，用2μg在含有随机引物和M-MLV的反应中产生cDNA，这在37℃下以25μl的体积进行1小时。使用MCEP REALPLEX 2 SYSTEM(Eppendorf)和Universal MasterMix(Applied Biosystems)在cDNA上进行实时PCR。用人LDLR、PCSK9和GAPDH Pre-Developed TaqMan检验试剂(AppliedBiosystems)，来评估HepG2中mRNA表达的水平。将LDLR mRNA或PCSK9 mRNA的水平针对GAPDH的水平标准化。每种RNA样品按照一式三份重复进行评估。未经处理的细胞中的LDLR mRNA或PCSK mRNA丰度被定义为1，用来自经化合物处理的细胞的LDLR mRNA或PCSK9的量相对于该值作图(图10)。显示的数据是均值±s.d.。这些结果显示，这些新化合物强烈抑制了PCSK9的mRNA表达，同时上调了LDLRmRNA，由此提供了通过降低PCSK9介导的LDLR蛋白降解来增加LDLR表达的另一手段。

实施例22比较辛伐他汀和新化合物91对LDLR和PCSK9 mRNA表达的作用

用辛伐他汀或化合物91以规定的浓度对HepG2细胞进行24小时的处理。使用实施例16B所述的方法，收获总RNA，用于定量实时RT-PCR分析。通过将经化合物处理的细胞中标准化的LDLR或PCSK9 mRNA的量除以未经处理的对照细胞中的LDLR或PCSK9 mRNA的量，得到活性倍数。示于图15A和图15B中的这些结果展示，化合物91剂量依赖性地增加了LDLR mRNA表达，但是抑制了PCSK9 mRNA表达，而辛伐他汀增加LDLR和PCSK9 mRNA二者的表达。

实施例23

使用定量实时RT-PCR检验来检测23种化合物对于LDLR和PCSK9的mRNA表达的作用。用多种化合物以10和40uM的浓度对HepG2细胞进行24小时的处理。分离总RNA，用2μg在含有随机引物和M-MLV的反应中产生cDNA，这在37℃下以25μl的体积进行1小时。使用MCEPREALPLEX 2 SYSTEM(Eppendorf)和Universal MasterMix(AppliedBiosystems)在cDNA上进行实时PCR。用人LDLR、PCSK9和GAPDHPre-Developed TaqMan检验试剂(Applied Biosystems)，来评估HepG2中mRNA表达的水平。将LDLR mRNA或PCSK9 mRNA的水平针对GAPDH的水平标准化。每种RNA样品按照一式两份重复进行评估。通过用经化合物处理的细胞中的mRNA丰度除以对照的，来计算活性倍数。数据(均值±s.d.)被概括于表11的2-5列中。这些结果显示，这些合成的化合物强烈增加了LDLR mRNA表达，并且还展示出以剂量依赖性方式对PCSK9 mRNA表达的抑制活性。

这些新颖的化合物对于升高LDLR mRNA水平(可能是通过mRNA稳定化机制)以及它们针对PCSK9(分泌的降解LDLR蛋白的蛋白酶)的抑制活性的组合有益效果使得LDL配体摄取活性强烈增加(通过增加的受体表面丰度)。通过测量经荧光标记的LDL的细胞内积累来展示配体摄取活性。简言之，用多种化合物以10和40uM的浓度对24孔培养板中的HepG2细胞(2x10⁵个细胞/孔)进行20小时的处理。处理结束时，将荧光性的1.1’-双十八烷基-3，3，3’，3’-四甲基吲哚羰花青高氯酸(DiI-LDL)(Biomedical Technologies，Stoughton，Massachusetts)以2μg/mL的浓度加入到细胞中。4小时后，除去培养基，用冷的PBS洗细胞，立即在荧光显微镜(Nikon)下以200X的放大率进行观察。将经化合物处理的细胞的荧光强度与未经处理的对照细胞的荧光强度相比。化合物活性被按照下文所述进行分级：+，较之对照而言略微增加的荧光强度；++，较之对照而言中等增加的荧光强度；+++，较之对照而言强烈增加的荧光强度。结果被概括于下表11中。

为进一步验证化合物对LDLR蛋白表达的刺激作用以及它们对PCSK9表达的抑制活性，使用针对LDLR和PCSK9的抗体进行western杂交印迹分析。鸡抗LDLR购自Abcam，小鼠抗PCSK9购自Cayman Chemicals，抗pACC购自Cell Signaling。在以20uM的浓度添加各化合物之前，在含有0.5％胎牛血清的培养基中对60-mm皿中培养的HepG2细胞进行过夜培育，进行1-3天。分离总细胞裂解物，在SDS-PAGE上分离50μg蛋白，将其转到硝酸纤维素膜上，用于用抗LDLR、抗PCSK9和抗p-ACC进行免疫杂交印迹分析。结果示于图16中。这些结果与从mRNA分析和配体摄取检验获得的数据一致，其清楚表明了这系列的化合物增强LDLR蛋白表达和降低PCSK9蛋白酶水平的生物活性。

表11

(n.d.＝未测定)

本文提到的每篇专利、专利申请和公开文献(例如期刊、文章和/或教科书)都通过引用整体并入本文，但除开它们中与本文的定义抵触的部分。此外，在本文中以及在所附权利要求中使用时，单数冠词，例如一个/种(“a”，“an”和“one”)意欲表示单数或复数。虽然在本文中描述了本发明的优选的方面，但是本领域普通技术人员在阅读前述说明书后可实现对本文所示的本发明的化合物或其盐、药物组合物、衍生物、前药、代谢产物、互变异构体或外消旋混合物的改变、等同方式取代或其它类型的变更。上文所述的每个方面因此还包括或并入了针对任何或全部其它方面所公开的此类变化或方面。本发明也不仅限于本文描述的特定方面，这些特定方面仅是对本发明的各个方面的单种阐述。可进行对本发明的很多改良和变化，而不背离其宗旨和范围，这是本领域技术人员明显可见的。除了本文枚举的之外，本发明范围内的功能等同方法也是本领域技术人员从前述描述中显而易见的。应当理解，本发明不仅限于特定的方法、试剂、化合物、组合物、经标记化合物或生物***，其当然可以有所变化。还应当理解，本文使用的术语仅是为了描述特定方面的目的，其并不意味着限制。因此，本说明书仅被看作是示例性的，本发明的宽度、范围和宗旨仅由所附权利要求、其中定义及其任何等同方式规定。

Claims (28)

1.式V或式VI的化合物，

其立体异构体、其互变异构体、其溶剂化物及其可药用盐；其中

R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″、-OR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；或者，R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基；前提条件是R₁和R₂不都是-OR′；

R₃和R₈独立地是-H、-OH、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-NH₂、-C(O)NH₂、-COOH或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、烷氧基或芳烷基；

R₃′是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、卤、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_{0- 2}R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基；

R₅和R₆独立地是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；

R₇是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷基或烷氧基；

R₁₀和R₁₁独立地是H、-C(O)OR″或者经取代的或未经取代的烷基；

每个R′独立地是氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

每个R″独立地是经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

并且满足：当R₁和R₂都是H时，那么R₄是卤、-OSO₂R″、-OC(O)R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-NR′R′、-O-亚烷基-OSO₂R″、-O-亚烷基-S(O)_0-2R″、-O-亚烷基-NR′SO₂R″、-O-亚烷基-N(R′)C(O)R′或者经取代的或未经取代的烷基。

2.根据权利要求1的化合物，其中，R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_{0- 6}COOR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基；或R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基。

3.根据权利要求1的化合物，其中，R₁和R₂之一是OR′，并且另一个是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基；或R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基。

4.根据权利要求1的化合物，其中，R₁₀和R₁₁独立地是H、任选被羟基取代的C_1-6烷基。

5.根据权利要求1的化合物，其中，R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基。

6.根据权利要求1的化合物，其中，R₃和R₃′每个是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基。

7.根据权利要求1的化合物，其中，R₄是-H、-OR′、-OSO₂R″、-OC(O)OR″、-OC(O)NR′R″、-O-亚烷基-OSO₂R″或-O-亚烷基-NR′R′。

8.根据权利要求1的化合物，其中，R₄是-H、-OR′、-OSO₂R″或-OC(O)R″。

9.根据权利要求1的化合物，其中，R₄是-H、-OH或者经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、C_7-14芳烷氧基、-OC(O)-(C_1-6烷基)、-OC(O)-(芳基)、-OC(O)O-(芳基)、-OC(O)-NH-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(C_2-6烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(四氢吡喃)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(硫代吗啉二氧化物)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌啶基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌嗪基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(吗啉基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(环丙基)、-OSO₂-(C_3-6环烷基)、-OSO₂-(芳基)、O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(芳基)、-OSO₂-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(杂芳基)、-OSO₂-(C_1-6烷基)、-OSO₂-(吡啶基)、-OSO₂-(噻唑基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(杂芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(杂芳基)、-O-(C_0-4烷基)吡啶基、-O-(C_0-4烷基)嘧啶基、-O-(C_0-4烷基)吗啉基、-O-(C_0-4烷基)硫代吗啉基、-O-(C_0-4烷基)咪唑基、-O-(C_0-4烷基)噻吩基、-O-(C_0-4烷基)四氢吡喃基、-O-(C_0-4烷基)四氢呋喃基、-O-(C_0-4烷基)吡咯烷基、-O-(C_0-4烷基)哌啶基或-O-(C_0-4烷基)哌嗪基。

10.根据权利要求1的化合物，其中，R₄是-H、-OH或者经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、-OC(O)-(C_1-6烷基)-生物素、-OSO₂-(芳基)、O-(C_{2- 6}亚烷基)-OSO₂-(芳基)或-OSO₂-(芳烷基)。

11.根据权利要求1的化合物，其中，式V中的14-位或式VI中1-位是R-(+)立体化学构型。

12.根据权利要求1的化合物，其中，R₅是OH或未经取代的烷氧基，并且R₆是H。

13.根据权利要求1的化合物，其中，R₆是H，并且R₇是H。

14.根据权利要求1的化合物，其中，R₈是-H、-OH、-COOH或未经取代的烷基或-(CH₂)_1-6-苯基。

15.根据权利要求1的化合物，其中，

其中R₁和R₂独立地是-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基；或R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基；

R₃和R₃′每个是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H、-OH或者经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、C_7-14芳烷氧基、-OC(O)-(C_1-6烷基)、-OC(O)-(芳基)、-OC(O)O-(芳基)、-OC(O)-NH-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(C_2-6烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(四氢吡喃)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(硫代吗啉二氧化物)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌啶基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(哌嗪基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(吗啉基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NH-(环丙基)、-OSO₂-(C_3-6环烷基)、-OSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(芳基)、-OSO₂-(芳烷基)、-O-(C_2-6亚烷基)-OSO₂-(杂芳基)、-OSO₂-(C_1-6烷基)、-OSO₂-(吡啶基)、-OSO₂-(噻唑基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHSO₂-(杂芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(芳基)、-O-(C_2-6亚烷基)-NHC(O)-(杂芳基)、-O-(C_0-4烷基)吡啶基、-O-(C_0-4烷基)嘧啶基、-O-(C_0-4烷基)吗啉基、-O-(C_0-4烷基)硫代吗啉基、-O-(C_0-4烷基)咪唑基、-O-(C_0-4烷基)噻吩基、-O-(C_0-4烷基)四氢吡喃基、-O-(C_0-4烷基)四氢呋喃基、-O-(C_0-4烷基)吡咯烷基、-O-(C_0-4烷基)哌啶基或-O-(C_0-4烷基)哌嗪基；

R₅和R₆独立地是-H、-OH或未经取代的C_1-6烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；以及

R₈是-H、-OH、-COOH或未经取代的烷基或-(CH₂)_1-6-苯基。

16.根据权利要求1的化合物，其中，

R₁和R₂独立地是-H、-CH₃、-CH₂OH、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂OH、-COOH、-C(O)N(CH₃)₂、-C(O)NH(CH₂CH₂OH)、-C(O)OCH₃、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NC(O)OCH₂CH₃、苄氧基，或R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基；

R₃和R₃′每个是-H，或R₃和R₃′一起是氧代基；

R₄是-H，-OH，OCH₃，-OCH₂CH₃，-O(CH₂)₂OH，-OCH₂COOH，-OCH₂COOCH₂CH₃，-O(CH₂)₂COOH，-O(CH₂)₂CH₂Br，-O-乙酰基，-O-苯甲酰基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-N(CH₃)₂，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-OCH₃，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-SCH₃，-O-(CH₂)₂-NH-吗啉基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂，-O-(CH₂)₂-NH-苄基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-(硫代吗啉二氧化物)，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-吗啉基，-O-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₃-四氢吡喃基，任选被选自由C_1-4烷基、-NO₂和NH₂构成的组的一个或两个取代基取代的-O-吡啶基，-O-(CH₂)₂-S-苯基，任选被二(C_1-4烷基)取代的-OSO₂-萘基，-OSO₂-CF₃，任选被乙酰胺基取代的-OSO₂-噻唑基，其中苯基任选被选自由甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和硝基构成的组的一个或两个取代基取代的-O-(CH₂)_0-2SO₂-苯基，-OSO₂-环戊基，-OSO₂-噻吩基，-OSO₂-苄基，-(CH₂)₂-环丙基，-(CH₂)₂-吗啉基，-(CH₂)₂-咪唑基，-(CH₂)₂-吡咯烷基，或其中哌嗪基任选被甲基、异丙基或甲氧基乙基取代的-(CH₂)₂-哌嗪基；

R₅和R₆独立地是-H、-OH或-OCH₃；以及

R₈是-H、甲基、乙基、-COOH或苄基。

17.根据权利要求16的化合物，其中，R₄是-O-(CH₂)_0-2-SO₂-苯基，其中苯基任选被选自由甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和硝基构成的组的一个或两个取代基取代。

18.根据权利要求1的化合物，其中，

R₁选自-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″、-OR′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基；

R₂选自-H、-(CH₂)_0-6COOR′、-C(O)R″、-O(CH₂)_1-4-CO₂R′、-NR₁₀R₁₁、-C(O)NR₁₀R₁₁或者经取代的或未经取代的烷基；或R₁和R₂一起是1，2-二氧亚乙基；

R₈是-H或未经取代的C_1-4烷基；

R₃和R₃′均是-H；

R₄是-OH、-OSO₂R″、-OC(O)-(C_1-6烷基)-生物素或-O-亚烷基-S(O)_{0- 2}R″；

R₅是-H、卤、-OH或者经取代的或未经取代的烷氧基；或R₄和R₅一起是亚甲基二氧基，或R₅和R₆一起是亚甲基二氧基；

R₆和R₇独立地选自-H或卤；

R₁₀和R₁₁独立地是H、-C(O)OR″或者经取代的或未经取代的烷基；

每个R′独立地是氢或者经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；以及

每个R″独立地是经取代的或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。

19.根据权利要求18的化合物，其中，R″是经取代的或未经取代的芳基。

20.根据权利要求19的化合物，其中，R″是任选被一个或两个卤取代的苯基。

21.根据权利要求18的化合物，其中，R₄是-OSO₂R″或-O-亚烷基-S(O)_0-2R″。

22.根据权利要求18的化合物，其中，R₄是-OSO₂-苯基，其中所述苯基任选被氟取代。

23.一种组合物，其包含权利要求1-22中任意一项的化合物和可药用载体。

24.用于治疗选自由高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和代谢综合征构成的组的病况的药物组合物，所述组合物包含脂类降低有效量的权利要求1-22中任意一项的化合物。

25.在需要其的受试者中降低血浆和/或肝的脂类水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用降低脂类有效量的权利要求1-22中任意一项的化合物。

26.治疗选自由高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和代谢综合征构成的组的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的权利要求1-22中任意一项的化合物。

27.增加LDLR表达的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的下述化合物，由此增加所述受试者中的LDLR表达，其中所述化合物是权利要求1-22中任意一项的化合物。

28.减少LDL-胆固醇和/或血浆甘油三酯的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的下述化合物，由此减少所述受试者中的血浆LDL-胆固醇，其中所述化合物选自权利要求1-22中任意一项的化合物。

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