CN102247384A - 含有骨化三醇和丙酸氟替卡松的吸入制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
含有骨化三醇和丙酸氟替卡松的吸入制剂及其制备方法,由作为活性成分的丙酸氟替卡松和骨化三醇与一种或几种适用于吸入给药的药用辅料构成,环索奈德与骨化三醇的质量比为100-800∶1,用于治疗人或哺乳动物的气道疾病。
Description
技术领域:
本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物,特别是吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术:
哮喘是一种慢性气道炎症,其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高,气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成;而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到,只有控制气道粘膜的炎症,才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种:(1)β2-受体激动剂,(2)黄嘌呤类药物,(3)抗胆碱药,(4)糖皮质激素,(5)抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”(王长征,实用医院临床杂志,2007年1月第4卷第1期,16-18)指出,吸入类激素(ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物,如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布***等;其中丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate,FP)是一种新型的吸入类激素,
该文献还指出,理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合,尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步,但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应,而且单独使用所谓安全剂量的ICS(次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。
骨化三醇(1,25-二羟基维生素D3)是维生素D3在人体内的活性代谢产物,李培等(1,25-二羟维生素D3及其类似物对免疫***的调节作用,医学研究生学报,2007年3月第20卷第3期,298-301)公开了骨化三醇除了在钙和骨骼的新陈代谢中发挥作用外,还影响多种细胞的生长和分化,具有免疫调节的作用,可以对多种自身免疫性疾病产生预防和治疗的作用。然而该文献还指出,由于进行免疫调节治疗时所需剂量较大,因此长期应用容易造成高钙血症等副作用,骨化三醇的应用受到了一定的限制。
发明内容:
我们惊奇的发现,当微量的骨化三醇与丙酸氟替卡松制成复方吸入制剂时,产生了显著的协同作用,提高了治疗哮喘时的治疗效果,通过控制剂量,避免在长期使用时产生的高钙血症等副作用,同时,由于骨化三醇的使用,还意外的降低了皮质激素的副作用。
本发明提供了一种吸入药物组合物,由作为活性成分的丙酸氟替卡松和骨化三醇与一种或几种适用于吸入给药的药用辅料构成。
所述的吸入药物组合物,其特征是所述丙酸氟替卡松与骨化三醇的质量比为100-800∶1。
所述的吸入药物组合物,作为活性成分的丙酸氟替卡松和骨化三醇优选制成微粉,所述微粉的粒径为0.5~10μm,优选1~8μm,特别优选为2~5μm。
所述的吸入药物组合物,优选制成粉雾剂或气雾剂。
所述的吸入药物组合物,制成粉雾剂,优选所述的药用辅料包括载体和附加剂,所述载体微粉的粒径为25~45μm。
所述载体微粉也可以为粒径5-15μm的微粉与粒径25-45μm的微粉的混合。
所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种,所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖,所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖,所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖,所述的衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代,包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯,所述的衍生糖还可以参照国际专利WO99/33853的说明书中所公开的衍生糖实例,在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯;在上述各种载体中,最优选载体为乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物,β-无水乳糖,无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种,特别优选结晶干燥乳糖。
优选在所述的载体微粉中加入附加剂,所述附加剂包括但不仅限于表面活性剂、润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献,如“药剂学”(崔福德等,2006-11-1,人民卫生出版社)所公开。
所述的表面活性剂优选泊洛沙姆。活性成分的总和:泊洛沙姆重量比为1∶0.01~5。泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种,用量为载体微粉重量的0.01%~1%。
所述的活性成分的总和与载体的重量比为1∶10~1000;优选1∶10~200。
所述活性成分的微粉化方法可以采用喷雾干燥法,流化床超音速气流粉碎法,高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等,优选采用喷雾干燥法。
所述吸入组合物,在制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装,优选采用胶囊剂的方式分装,每个胶囊含有5-40mg上述的粉雾剂。优选每个胶囊含有10-30mg上述粉雾剂。
所述含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。所述的吸入器例如WO94/28958所公开的。
所述吸入组合物,在制备成粉雾剂时的制备方法是将活性成分微粉化成粒径为0.5-10μm的微粉,再将载体与附加剂微粉化成粒径为20~45μm的微粉,或将部分载体微粉化成粒径为5-15μm的微粉,其余载体微粉化成粒径为20~45μm的微粉,将载体微粉与活性成分微粉混合过200目筛3次混匀后装在胶囊中。
本发明所述的粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。
所述的吸入组合物,还可以制备成为气雾剂,所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
所述抛射剂为为氟烃类化合物中的一种或几种。优选为1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)中的一种或其组合。优选采用HFA134a。
所述的附加剂中包含溶剂,选自甘油,丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸,优选使用乙醇。
所述附加剂还可以包括其它低挥发性组分,包括其它醇、二醇,例如链烷醇,如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的饱和羧酸;包括山梨酸,特别是油酸的不饱和羧酸,公知的应用于气雾剂,以改善药物混悬液的物理稳定性,其作为分散剂用于保持悬浮颗粒不附聚的成分有:糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜;烷烃如十二烷和十八烷;萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯;糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖;多糖如乙基纤维素、右旋糖酐;抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠,丁基化羟基苯甲醚;聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮;胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺;甾类如胆固醇、胆固醇酯。可以不加入其他低挥发组分。
所述吸入组合物,制成气雾剂时,优选配方为:活性成分总和含量为0.5-8mg/ml,优选为1-5mg/ml;作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-20%,以及余量的抛射剂。
所述的气雾剂的制备方法为:向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉,打开瓶上的阀门,将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入,关闭阀门,得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶
或者可以采用以下制备方法:将微粉化的活性成分分散到附加剂中,再加入预冷后的抛射剂中混匀,再分装到气雾剂瓶中。
所需的活性成分粉碎成为粒径为0.5-10μm的微粉
应当理解,因为公知的原因,如活性成分在吸入装置中的潴留,患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
所述的气雾剂瓶和阀门***采用公知的气雾剂瓶和阀门***,可以选用中国专利CN98805261.X中所公开气雾剂瓶和阀门***。
本发明提供的吸入药物组合物,提供了一种丙酸氟替卡松和骨化三醇的复方制剂,与单独吸入给药相比,药理实施例表明,本发明提供的复方吸入药物组合物能够显著降低哮喘模型大鼠血清IgE,IL-4和IL-5含量,还能抑制长期单独使用糖皮质激素造成的骨密度下降,从而实现更好的治疗效果,特别是在吸入药物组合物配方采用本发明优选的丙酸氟替卡松与骨化三醇比例时,除了能实现上述治疗效果外,在长期使用时,不会造成血钙升高,使得制得的药物组合物更有利于长期使用。
具体实施方式
本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将丙酸氟替卡松和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将丙酸氟替卡松或载体全溶于有机溶媒如乙醇中,经过喷雾干燥器,将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。
粉雾剂采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产,商品名:Vcaps),每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装,使用时取出,装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。
实施例1
将丙酸氟替卡松200mg,骨化三醇1mg溶于乙醇,过滤后,滤液喷雾干燥,微粉化使之平均粒径达到2μm,乳糖10g用流能磨微粉化至平均粒径20μm,混合后,过200目筛3次混匀后分装在3号胶囊中。每粒胶囊有丙酸氟替卡松200μg,骨化三醇1μg
工艺条件为:进口温度为105℃,出口温度为68℃,气流量90%,喷嘴出口内径为0.1cm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h
实施例2-1
将丙酸氟替卡松100mg,骨化三醇1mg溶于乙醇,过滤后,滤液喷雾干燥,微粉化使之平均粒径达到4μm,乳糖20g,用流能磨微粉化至平均粒径30μm,混匀,用200目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有丙酸氟替卡松100μg,骨化三醇1μg。
工艺条件为:进口温度为105℃,出口温度为68℃,气流量90%,喷嘴出口内径为0.1cm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。
实施例2-2
按照实施例2-1的配方,将丙酸氟替卡松和骨化三醇用流能磨微粉化使之平均粒径达到3μm,将载体改变为平均粒径35μm的八醋酸-D-纤维二糖酯,按照实施例2-1的工艺制备粉雾剂。
实施例3
将丙酸氟替卡松200mg,骨化三醇0.25mg溶于乙醇,过滤后,滤液喷雾干燥,使之平均粒径达到5μm,乳糖5g,用流能磨微粉化至平均粒径40μm,混合,过200目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有丙酸氟替卡松200μg,骨化三醇0.25μg
工艺条件为:进口温度为105℃,出口温度为68℃,气流量90%,喷嘴出口内径为0.1cm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。
实施例4
取丙酸氟替卡松100mg,骨化三醇0.25mg溶于乙醇,过滤后滤液喷雾干燥,使之平均粒径达到7μm,乳糖40g,用流能磨微粉化至平均粒径45μm,过150目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有丙酸氟替卡松100μg,骨化三醇0.25μg
气雾剂的配制,所用乙醇为无水乙醇,所用活性成分为微粉化至粒径为0.5-10μm。
实施例5
丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松1000mg骨化三醇12.5mg
乙醇 67.8g
HFA227 1287.g
制备工艺:将处方量的丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松和骨化三醇加入乙醇,搅拌,使原料溶解,分剂量灌装,封接剂量阀门***,分别再加压注入HFA227,即得。
实施例6
丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松8000mg骨化三醇100mg
乙醇 244g
HFA227 970g
制备工艺:将处方量的丙酸氟替卡松和骨化三醇加入乙醇,搅拌,使原料溶解,分剂量灌装,封接剂量阀门***,分别再加压注入HFA227,即得。
实施例7
丙酸氟替卡松5000mg骨化三醇10mg
乙醇 82.7g
HFA134a 1098g
制备工艺:将处方量的丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松和骨化三醇加入乙醇,搅拌,使原料溶解,分剂量灌装,封接剂量阀门***,分别再加压注入HFA227,即得。
实施例8
丙酸氟替卡松2000mg骨化三醇10mg
乙醇 94.7g
HFA134a 1098g
制备工艺:将处方量的丙酸氟替卡松和骨化三醇加入乙醇,搅拌,使原料溶解,分剂量灌装,封接剂量阀门***,分别再加压注入HFA134a,即得。
实施例9
丙酸氟替卡松4000mg骨化三醇10mg
乙醇 94.7g
HFA134a 1098g
制备工艺:将处方量的丙酸氟替卡松和骨化三醇加入乙醇,搅拌,使原料溶解,分剂量灌装,封接剂量阀门***,分别再加压注入HFA134a,即得。
药理实施例1
根据中国文献“气道炎症性疾病”(刘春涛,人民卫生出版社,2004;506-507)公开,血清IgE,IL-4,IL-5在哮喘的发病机制中占有重要地位,因此本药理实施例中以上述三种因子的血清含量变化来表征药物对哮喘模型大鼠的治疗效果。
1、实验动物,雄性wistar大鼠,6-8周龄,体重180±20g,每组10只。分组与给药情况如下表:
编号 | 对照组 | 模型组 | 实验组1 | 实验组2 | 实验组3 | 实验组4 | 实验组5 | 实验组6 | 实验组7 | 实验组8 | 实验组9 |
丙酸氟替卡松剂量μg/(kg*d) | 0 | 0 | 10 | 10 | 20 | 20 | 10 | 10 | 0 | 20 | 10 |
骨化三醇剂量μg/(kg*d) | 0 | 0 | 0.025 | 0.1 | 0.025 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.1 | 0 | 0.1 |
实验组1、2、5、6采用如下配方:丙酸氟替卡松2000mg乙醇94.7g HFA134a 1098g,骨化三醇的加入量按照上表中的比例配制。实验组3、4、8采用如下配方:丙酸氟替卡松4000mg乙醇94.7g HFA134a 1098g,骨化三醇的加入量按照上表中的比例配制。实验组7采用按照骨化三醇50mg,乙醇94.7g,HFA134a 1098g的配方配制成的气雾剂进行给药,各组实验药物按照实施例8的方法配制。实验组9给药时,先用实验组7所用的药物组合物给药,过1h后再用实验组8所用的药物组合物给药,对照组和模型组采用空白HFA134a推进剂吸入。
所有试验动物采用常规饲料喂食,饲料配方如下表:
原料 | 玉米 | 黄豆 | 盐 | 高粱 | 麸子 | 酵母 | 鱼粉 | 骨粉 |
配比% | 48 | 20 | 0.5 | 7 | 15 | 2 | 5 | 2.5 |
饲料主要元素含量见下表(单位,mg/kg):
元素 | Ca | Mg | K | Na |
含量mg/kg | 7900 | 1600 | 2800 | 3000 |
2、实验药物,鸡卵蛋白(OVA)((美国SIGMA公司),灭活百日咳疫苗(5×109/ml,)
3、造模与给药,按照中国文献“***对哮喘豚鼠气道壁厚度的影响”(王鲁宁等,中国病理生理杂志,2002,18(5);564-565)中公开的方法进行造模,第1日,模型组和实验各组动物用1ml致敏液(含OVA10mg,灭活百日咳疫苗5×109个,氢氧化铝凝胶100mg)腹腔注射致敏;第8日重复致敏一次;第15日起模型组和实验各组动物置于雾化吸入箱中(60cm×40cm×40cm),每曰一次以超声雾化器以1%OVA溶液雾化吸入以激发,每次放入10只大鼠,吸入20min,连续吸入八周。对照组采用相同量生理盐水代替造模药物进行注射和雾化吸入。实验各组于每日激发前30min采用气雾剂吸入给药,对照组与模型组采用空白HFA134a代替,气雾剂给药方法为:将动物固定于手术台上与水平成60-70°放置,用胶条封住鼻孔,使动物只能经口吸气,气雾剂喷嘴处接一塑料管(3cm),将动物舌头拉出并将塑料管伸至咽喉位置,待动物吸气完成给药。
4、于末次激发后取24h内用1%戊巴比妥腹腔麻醉(40mg/kg)下开胸,经右心室插管至肺动脉,用生理盐水快速冲洗后取右肺中叶,置于10%甲醛中固定,进行HE染色并在光镜下观察哮喘大鼠肺组织病理学。临麻醉前取血测血钙值。
5、血清IgE,IL-4和IL5含量测定,按照哮喘大鼠经麻醉后腹主动脉取血,于4℃静置30min后,以1500r/rain离心15rain,收集上层血清,采用ELISA法测定血清IgE,IL-4和IL-5的含量),ELISA试剂盒(武汉博士德生物有限公司),结果如下表(n=10)
编号 | 对照组 | 模型组 | 实验组1 | 实验组2 | 实验组3 | 实验组4 | 实验组5 | 实验组6 | 实验组7 | 实验组8 | 实验组9 |
IgE(×103IU/L) | 34.9±2.6 | 383.2±7.8 | 95.0±4.4 | 80.6±4.3 | 69.9±3.9 | 65.4±4.3 | 79.5±3.7 | 79.6±42 | 255±8.2 | 123±5.8 | 109±6.0 |
IL-4(ng/L) | 8.18±0.58 | 24.4±1.3 | 13.1±0.60 | 12.2±0.58 | 10.8±0.52 | 10.0±0.65 | 12.5±0.26 | 12.7±0.55 | 18.4±0.59 | 15.3±0.61 | 14.7±0.60 |
IL-5(ng/L) | 12.0±1.5 | 60.6±3.4 | 20.5±2.0 | 18.0±1.8 | 16.3±1.5 | 14.7±1.4 | 17.8±1.8 | 17.8±2.0 | 45.0±3.6 | 25.0±2.6 | 23.1±2.1 |
血钙含量mmol/L | 2.63±0.11 | 2.52±0.14 | 2.64±0.10 | 2.66±0.09 | 2.61±0.13 | 2.66±0.09 | 2.90±0.12 | 3.10±0.11 | 2.68±0.07 | 2.46±0.08 | 2.65±0.10 |
血清IgE,IL-4和IL-5含量和血钙值检测结果表明,与模型组相比实验组1-6血清IgE,IL-4和IL-5含量均有显著下降(P<0.01),而与单用药物的实验组7、8相比,实验组1-6血清IgE,IL-4和IL-5含量也有显著下降(P<0.05),说明丙酸氟替卡松与骨化三醇制成复方制剂较单方制剂对哮喘模型大鼠能够产生显著的效果。此外,采用更高骨化三醇剂量的实验组5-6与较低剂量的实验组2相比,并未产生更好的治疗效果,说明在丙酸氟替卡松中加入更高比例的骨化三醇并不能产生更积极的治疗效果,相反的,在实验组1-6中,更高的骨化三醇剂量造成实验组5、6的动物血钙含量高于正常值(大鼠血钙正常值为2.2-2.8mmol/L)说明高骨化三醇比例的药物在较长时间使用后会造成血钙升高,从而影响到药物使用的持续性。同时通过优选骨化三醇与丙酸氟替卡松的比例范围,实验组1-4的模型动物既克服了单用丙酸氟替卡松造成的血钙下降,又不会造成血钙水平的升高。特别是,采用先后给药的实验组9与采用复方给药的实验组2相比,治疗效果也有一定差距,这可能是两种活性成分制成复方制剂产生治疗上的协同作用有关。
6、哮喘大鼠肺组织病理学改变,光镜下观察,与对照组相比,模型组大鼠气道壁及平滑肌明显增厚,上皮细胞脱落,管腔狭窄,管壁内及周围炎性细胞浸润,胶原沉积增多。实验组1-6上述改变明显减轻。实验组7与模型组相比无明显差异,而实验组8、9的效果介于实验组1-6与实验组7之间,采用先后吸入给药两种活性成分的实验组9其治疗效果与采用复方制剂的实验组2也有明显差异。与单用丙酸氟替卡松或骨化三醇吸入的实验组7、8和先后给药的实验组9相比,实验组1-4显示出将丙酸氟替卡松与骨化三醇制成复方制剂吸入治疗对抑制哮喘模型大鼠的气道重构产生了显著的协同治疗效果。
7、所有大鼠处死前行全身骨密度测量。采用美国HologicQDR-4000A型扇形束双能X线吸收仪,年测量变异系数为0.52%;测量方式选择小动物扫描方式,扫描参数如下:电压140/100kVp,电流2.5mA,扫描长度5.8cm,宽度5.0cm,扫描间距0.31mm×0.31mm,速度4.8s/cm。
编号 | 对照组 | 模型组 | 实验组1 | 实验组2 | 实验组3 | 实验组4 | 实验组5 | 实验组6 | 实验组7 | 实验组8 | 实验组9 |
全身骨密度 | 0.199±0.004 | 0.197±0.003 | 0.199±0.004 | 0.200±0.004 | 0.198±0.003 | 0.200±0.004 | 0.200±0.003 | 0.201±0.004 | 0.200±0.003 | 0.195±0.004 | 0.199±0.003 |
骨密度检测结果表明,采用复方制剂的实验组1-4可以克服单纯使用激素的实验组8产生的骨密度下降。
Claims (10)
1.一种吸入药物组合物,由作为活性成分的丙酸氟替卡松和骨化三醇与一种或几种适用于吸入给药的药用辅料构成。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征是所述的丙酸氟替卡松与骨化三醇的质量比为100-800∶1。
3.如权利要求1或2的药物组合物,其特征是所述的作为活性成分的丙酸氟替卡松和骨化三醇制成微粉,所述微粉的粒径为0.5~10μm。
4.如权利要求1-3任一所述的药物组合物,优选制成粉雾剂或气雾剂。
5.如权利要求4所述粉雾剂,优选所述的药用辅料包括载体和附加剂。
6.如权利要求5任一所述的药物组合物,其特征是所述的载体优选乳糖。
7.如权利要求5-6任一所述的药物组合物,其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1∶10~1000。
8.如权利要求4所述的气雾剂,所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其特征是所述抛射剂优选为1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)中的一种或其组合。
10.如权利要求8-9任一所述吸入组合物,制成气雾剂时,优选配方为:活性成分含量为0.5-8mg/ml;作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-20%,以及余量的抛射剂。
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CN2010101756817A CN102247384A (zh) | 2010-05-19 | 2010-05-19 | 含有骨化三醇和丙酸氟替卡松的吸入制剂及其制备方法 |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102949724A (zh) * | 2011-11-30 | 2013-03-06 | 天津金耀集团有限公司 | 一种含有糖皮质激素和nos抑制剂的吸入药物组合物 |
EP2621588A4 (en) * | 2010-09-27 | 2014-09-03 | Microdose Therapeutx Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING DISEASE USING INHALATION |
-
2010
- 2010-05-19 CN CN2010101756817A patent/CN102247384A/zh active Pending
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CN102949724A (zh) * | 2011-11-30 | 2013-03-06 | 天津金耀集团有限公司 | 一种含有糖皮质激素和nos抑制剂的吸入药物组合物 |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111123 |