CN102239163A - 通过乙酸舒尼替尼和它们的多晶型物制备苹果酸舒尼替尼的方法 - Google Patents

Abstract

通过乙酸舒尼替尼及所述中间体的多晶形物制备苹果酸舒尼替尼晶形1的方法。

Description

通过乙酸舒尼替尼和它们的多晶型物制备苹果酸舒尼替尼的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求保护2008年7月24日提交的序号61/137,005、2008年8月6日提交的序号61/086,589、2008年8月11日提交的序号61/087,859、2008年8月14日提交的序号61/088,961、2008年8月14日提交的序号61/088,998、2008年9月4日提交的序号61/094,341、2008年9月17日提交的序号61/097,592、2008年10月14日提交的序号61/105,154、2008年10月24日提交的序号61/108,078、2008年11月10日提交的序号61/113,044、2008年12月30日提交的序号61/141,385、2009年3月30日提交的序号61/164,542和2009年5月13日提交的序号61/177,717的美国临时专利申请的权益，上述申请通过引用结合于本文中。

发明领域

本发明涉及乙酸舒尼替尼(sunitinib acetate)多晶形物和舒尼替尼碱(sunitinib base)、它们的制备方法以及用于制备苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)晶形1的方法。

发明背景

下式的舒尼替尼碱，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺：

可以用作制备舒尼替尼盐(sunitinib salt)例如下式的苹果酸舒尼替尼的中间体：

苹果酸舒尼替尼是在美国上市的多激酶抑制剂，它由辉瑞公司(Pfizer，Inc)生产，商品名为SUTENTSUTENT

由FDA批准用于治疗在疾病恶化或不耐受甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)之后的胃肠道间质癌和治疗晚期肾细胞癌。SUTENT为含有以下量的苹果酸舒尼替尼的硬壳胶囊：所述量相当于12.5mg、25mg或50mg的舒尼替尼。胶囊包含苹果酸舒尼替尼，以及非活性成分甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯酮(K-25)和硬脂酸镁。

美国专利号6,573,293(“293专利”)涉及舒尼替尼碱及其盐的制备和这些盐的用途。’293专利涉及通过在吡咯烷存在下在乙醇中缩合5-甲酰基-2，4-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺与5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮来合成舒尼替尼碱。参见’293专利，col.204，ll.33-50(实施例80，备选合成法)。通过过滤将由此制备的舒尼替尼碱从反应混合物中分离出来，用乙醇洗涤，在乙醇中浆化，通过过滤从浆中分离，用乙醇洗涤，然后真空干燥得到橙色固体。参见同处。

美国专利号7,119,209(“‘209专利”)也涉及舒尼替尼碱的制备。’209专利涉及通过使4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛、N，N-二乙基乙二胺和5-氟羟吲哚在三乙胺存在下在乙腈中反应来制备舒尼替尼碱。参见’209专利，col.15，ll.1-36。通过过滤将由此制备的舒尼替尼碱从反应混合物中分离出来，用乙腈洗涤，并真空干燥。

美国专利公开号2003/0069298和美国专利公开号2007/0191458涉及通过使舒尼替尼碱、L-苹果酸和溶剂反应来制备L-苹果酸舒尼替尼。另外，上述专利还公开了其晶形I(本文也称作“晶形1”)和II。

苹果酸舒尼替尼晶形I的特征在于在约13.2和24.2度2θ处的衍射峰，更优选在约13.2、19.4、24.2和25.5度2θ处的衍射峰，最优选如在表1中对晶形I所列出的粉末X射线衍射图中的衍射峰。

本发明提供：舒尼替尼的一种新盐，即乙酸舒尼替尼，其可用作制备苹果酸舒尼替尼的有用中间体；上述盐的制备方法和将其转化为苹果酸舒尼替尼晶形1的方法。另外，本发明提供制备苹果酸舒尼替尼晶形1的其它方法。

发明概述

在一个实施方案中，苹果酸舒尼替尼晶形1可由下述方法制备，该方法包括使舒尼替尼碱、弱酸和L-苹果酸在醇或水和醇的混合物中反应，并沉淀所述苹果酸舒尼替尼晶形1。

在另一实施方案中，本发明包括乙酸舒尼替尼。

在又一实施方案中，本发明包括以选自以下的数据为特征的乙酸舒尼替尼晶形：在约5.1、9.6、10.2、12.8和16.9±0.2度2θ处有峰的PXRD图；图12所示的PXRD图；在约165.2、134.5、130.4、118.7、115.7、112.5和110.9±0.2ppm处有信号的固态¹³C NMR谱；在100-180ppm的化学位移范围内在呈现出最小化学位移的信号与另一个信号之间具有约63.6、32.9、28.8、17.1、14.1、10.8和9.2±0.1ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR谱；图20所示的固态¹³CNMR谱以及它们的组合。

在一个实施方案中，本发明包括以选自以下的数据为特征的乙酸舒尼替尼晶形：在约6.1、11.0、15.8、16.4和20.2±0.2度2θ处有峰的PXRD图；图17所示的PXRD图；在约166.1、133.0、119.0、114.5、109.9和108.6±0.2ppm处有信号的固态¹³C NMR谱；在100-180ppm的化学位移范围内在呈现出最小化学位移的信号与另一个信号之间具有约65.0、31.9、17.9、13.4、8.8和7.5±0.1ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR谱；图21所示的固态¹³C NMR谱以及它们的组合。

在另一实施方案中，本发明包括上述乙酸舒尼替尼及其晶形在制备苹果酸舒尼替尼中的用途。

在又一实施方案中，本发明包括制备苹果酸舒尼替尼的方法，该方法包括依据本发明的方法制备结晶乙酸舒尼替尼，和将其转化成苹果酸舒尼替尼。

在一个实施方案中，本发明包括制备以约13.2和24.2度2θ处的衍射峰为特征的结晶苹果酸舒尼替尼的方法，该方法包括提供包含苹果酸舒尼替尼和选自以下的溶剂的混合物：吡啶、二烷、乙酸丁酯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和正丙醇的混合物、N-甲基-吡咯烷酮(“NMP”)和甲苯的混合物、二甲基亚砜(“DMSO”)、DMSO和乙酸乙酯的混合物、异丙醇、NMP和正丙醇的混合物、甲醇和水的混合物、水、乙醇和丙酮三者的混合物、NMP、2-甲基四氢呋喃、水、乙醇、甲醇以及它们的混合物。

在另一实施方案中，本发明包括制备以约13.2和24.2度2θ处的衍射峰为特征的结晶苹果酸舒尼替尼的方法，其包括在甲醇、乙醇或水中悬浮选自以下的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.1、10.1、12.0、14.5、23.4和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图3所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.2、7.7、9.3、12.4、14.5、23.2和27.4±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图4所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.8、9.0、12.0、14.8、18.0、22.5和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图5所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.8、9.0、12.0、14.8、18.0、22.5和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和如图5所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.2、12.2、14.5、22.9和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图6所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自11.4、14.4、23.4、24.1和27.0±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图7所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自5.9、8.9、11.8、20.6、22.6和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图8所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.4、8.9、11.9、23.4和27.7±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图10所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.1、7.9、9.2、12.1、15.2、22.9和27.7±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图11所示的PXRD图；以及它们的混合物，其中，当溶剂为甲醇或乙醇时，所述组合物选自：以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.1、10.1、12.0、14.5、23.4和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图3所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.2、7.7、9.3、12.4、14.5、23.2和27.4±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图4所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.8、9.0、12.0、14.8、18.0、22.5和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图5所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.2、12.2、14.5、22.9和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图6所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自11.4、14.4、23.4、24.1和27.0±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图7所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自5.9、8.9、11.8、20.6、22.6和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图8所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.4、8.9、11.9、23.4和27.7±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图10所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.1、7.9、9.2、12.1、15.2、22.9和27.7±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图11所示的PXRD图；以及它们的混合物，而当溶剂为水时，所述组合物选自：以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.8、9.0、12.0、14.8、18.0、22.5和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图5所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.2、12.2、14.5、22.9和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图6所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自11.4、14.4、23.4、24.1和27.0±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图7所示的PXRD图；以及它们的混合物。

附图简述

图1显示包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物L的粉末X射线衍射图。

图2显示舒尼替尼碱晶形VIII的粉末XRD图。

图3显示包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物F的粉末X射线衍射图。

图4显示包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物G的粉末X射线衍射图。

图5显示包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物H的粉末X射线衍射图。

图6显示包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物I的粉末X射线衍射图。

图7显示包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物K的粉末X射线衍射图。

图8显示包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物Q的粉末X射线衍射图。

图9显示苹果酸舒尼替尼晶形1的粉末X射线衍射图。

图10显示包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物O的粉末X射线衍射图。

图11显示包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物P的粉末X射线衍射图。

图12显示乙酸舒尼替尼晶形α的粉末X射线衍射图。

图13显示乙酸舒尼替尼晶形α的DSC热分析图。

图14显示乙酸舒尼替尼晶形α的TGA热分析图。

图15显示乙酸舒尼替尼晶形α的全宽度固态¹³C NMR谱。

图16显示乙酸舒尼替尼晶形α的详细固态¹³C NMR谱。

图17显示乙酸舒尼替尼晶形β的粉末X射线衍射图。

图18显示乙酸舒尼替尼晶形β的DSC热分析图。

图19显示乙酸舒尼替尼晶形β的TGA热分析图。

图20显示乙酸舒尼替尼晶形β的全宽度固态¹³C NMR谱。

图21显示乙酸舒尼替尼晶形β的详细固态¹³C NMR谱。

图22显示舒尼替尼碱晶形XX的粉末X射线衍射图。

图23显示舒尼替尼碱晶形XXI的粉末X射线衍射图。

图24显示舒尼替尼碱晶形XXII的粉末X射线衍射图。

发明详述

本文所用术语“苹果酸舒尼替尼晶形1”是指以约13.2和24.2度2θ处，更优选以约13.2、19.4、24.2和25.5度2θ处的衍射峰为特征的晶形。

本文所用术语“组合物L”是指以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.2、7.6、9.3、12.4、14.6、22.9和27.4±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图、图1所示的PXRD图以及它们的组合。

本文所用术语“舒尼替尼碱晶形VIII”是指以选自以下的数据为特征的结晶舒尼替尼碱：具有任意5个在选自3.8、7.6、8.5、9.5、10.4、11.4、16.5、17.8、20.6和27.0度±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图2所示的PXRD图。

本文所用术语“组合物F”是指以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.1、10.1、12.0、14.5、23.4和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图3所示的PXRD图。

本文所用术语“组合物G”是指以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.2、7.7、9.3、12.4、14.5、23.2和27.4±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图4所示的PXRD图。

本文所用术语“组合物H”是指以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.8、9.0、12.0、14.8、18.0、22.5和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图5所示的PXRD图。

本文所用术语“组合物I”是指以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.2、12.2、14.5、22.9和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图6所示的PXRD图。

本文所用术语“组合物K”是指以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自11.4、14.4、23.4、24.1和27.0±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图7所示的PXRD图。

本文所用术语“组合物Q”是指以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自5.9、8.9、11.8、20.6、22.6和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图8所示的PXRD图。

本文所用术语“组合物O”是指以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.4、8.9、11.9、23.4和27.7±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图10所示的PXRD图。

本文所用术语“组合物P”是指以选自以下的数据为特征的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：具有任意5个在选自6.1、7.9、9.2、12.1、15.2、22.9和27.7±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图，和图11所示的PXRD图。

本文所用术语“室温”或“环境温度”是指约15℃至约30℃的温度，更优选地指约20℃至约25℃的温度。

本发明提供：舒尼替尼的一种新盐，即乙酸舒尼替尼，其可用作制备苹果酸舒尼替尼的有用中间体；上述盐的制备方法；以及将上述盐转化为苹果酸舒尼替尼晶形1的方法。

申请人已发现通过乙酸舒尼替尼制备苹果酸舒尼替尼是有利的，因为乙酸舒尼替尼可溶，且甚至在无需分离的情况下就可原位使其转化成苹果酸舒尼替尼。此外，也可将乙酸舒尼替尼作为结晶固体分离出来，这是有利的，因为这通常有利于纯化、分离和处理。

本发明提供的第一种方法通过其它加成盐例如乙酸舒尼替尼在无需进行这些盐的分离的情况下，来产生苹果酸舒尼替尼。

在一个实施方案中，苹果酸舒尼替尼晶形1可由下述方法制备，该方法包括使舒尼替尼碱、弱酸和L-苹果酸在醇或水和醇的混合物中反应，和沉淀所述苹果酸舒尼替尼晶形1。

本文所用术语“弱酸”是指pKa值为约3.40至约9.50、优选为约3.40至约6.00、更优选为约3.40的酸。

通常，舒尼替尼碱和弱酸之间的反应得到舒尼替尼的酸加成盐(acid addition salt)。优选地，混合舒尼替尼碱、弱酸以及醇或水和醇的混合物，以获得第一溶液，优选加热该第一溶液。

优选加热到约40℃至约60℃的温度。

优选弱酸选自：乙酸、甲酸、抗坏血酸、苯甲酸、琥珀酸、正丁酸、丙酸(proionic acid)和硼酸。更优选弱酸是乙酸或甲酸。最优选弱酸是乙酸。

优选舒尼替尼的酸加成盐是乙酸舒尼替尼或甲酸舒尼替尼(sunitinib formate)。

优选所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇，更优选为乙醇。

通常，该酸加成盐在上述溶剂中是可溶的，且也可溶于本领域普通技术人员可想到的其它溶剂。如有需要，可以从溶液中回收该酸加成盐，例如通过沉淀和过滤。在将分离出的酸加成盐与L-苹果酸混合前，可将其溶于上述溶剂中。

进一步地，接着优选地将第一溶液与L-苹果酸混合，以获得第二溶液。

优选通过将第一溶液加入含L-苹果酸的醇溶液中来得到该第二溶液，或以相反的方式得到。

优选在约40℃至约70℃的温度，更优选约55℃至约65℃的温度，最优选约60℃的温度下完成加入。

可以通过保持所述溶液约10-约30分钟、更优选约10-约15分钟来进行沉淀。优选地，将溶液保持在约60℃的温度下。通常，沉淀形成悬浮液。

优选在沉淀之后可进一步冷却所得悬浮液到约10℃至约0℃的温度，更优选到约5℃至约0℃的温度，最优选到约0℃的温度。

优选在约1小时至约6小时、更优选在约1.5小时至约2.5小时、最优选在约2小时之内完成冷却。

另外，在回收所述晶形之前，还可在这样的温度下继续保持经冷却的悬浮液。优选保持约0.5小时至约5小时，更优选约1小时至约3小时，最优选约1小时。

制备所述苹果酸舒尼替尼晶形1的方法可进一步包括从悬浮液回收所述晶形。可例如通过过滤悬浮液、洗涤沉淀和干燥来进行回收。

优选用乙醇洗涤。通常，优选在约45℃至约80℃、更优选至约50℃温度下的真空烘箱中进行干燥。优选干燥持续时间为约1小时至约24小时，更优选为约16至约18小时，最优选为约18小时。如前面所提到的，还提供舒尼替尼的一种新盐。

在一个实施方案中，本发明包括乙酸舒尼替尼。

在一优选实施方案中，以分离形式提供乙酸舒尼替尼。优选分离的乙酸舒尼替尼是固体，更优选其是结晶。本文所用提及乙酸舒尼替尼的术语“分离的”对应于与形成它的反应混合物在物理上分开的乙酸舒尼替尼。

本文报道了乙酸舒尼替尼的两种晶形。

乙酸舒尼替尼的第一种晶形以选自以下的数据为特征：在约5.1、9.6、10.2、12.8和16.9±0.2度2θ处有峰的PXRD图、图12所示的PXRD图、在约165.2、134.5、130.4、118.7、115.7、112.5和110.9±0.2ppm处有信号的固态¹³C NMR谱、在100-180ppm的化学位移范围内在呈现出最小化学位移的信号与另一个信号之间具有约63.6、32.9、28.8、17.1、14.1、10.8和9.2±0.1ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR谱、图20所示的固态¹³C NMR谱，以及它们的组合。该晶形可称为晶形α。

通常，在100-180ppm的化学位移范围内呈现出最小化学位移的信号是在约101.6±1.0ppm处。

乙酸舒尼替尼晶形α可进一步地以选自以下的数据为特征：在约17.4、17.7、23.1、26.0和27.0±0.2度2θ处有峰的PXRD图、图13所示的DSC热分析图和图14所示的TGA热分析图。

乙酸舒尼替尼晶形α是乙酸舒尼替尼的乙酸溶剂化物。优选由TGA测量的乙酸的量为约20％至约26％重量，更优选为约22％至24％重量，最优选为约23％重量。

乙酸舒尼替尼的第二种晶形以选自以下的数据为特征：在约6.1、11.0、15.8、16.4和20.2±0.2度2θ处有峰的PXRD图、图17所示的PXRD图、在约166.1、133.0、119.0、114.5、109.9和108.6±0.2ppm处有信号的固态¹³C NMR谱、在100-180ppm的化学位移范围内在呈现出最小化学位移的信号与另一个信号之间具有约65.0、31.9、17.9、13.4、8.8和7.5±0.1ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR谱、图21所示的固态¹³C MR谱以及它们的组合。该晶形可叫做晶形β。

通常，在100-180ppm的化学位移范围内呈现出最小化学位移的信号是在约101.1±1.0ppm处。

叫做晶形β的乙酸舒尼替尼可进一步地以选自以下的数据为特征：在约9.1、18.2、24.4、25.0和29.3±0.2度2θ处有峰的PXRD图、图18所示的DSC热分析图和图19所示的TGA热分析图。

乙酸舒尼替尼晶形β是无水的。

优选由TGA测量的乙酸舒尼替尼晶形β中乙酸的量为约11％至约15％重量，更优选为约12％至14％重量，最优选为约13％重量。

乙酸舒尼替尼的上述晶形可以由下述方法制备，该方法包括提供包含舒尼替尼碱、乙酸和溶剂的混合物，其中结晶乙酸舒尼替尼从该混合物中沉淀出来，当使用多于每摩尔当量的舒尼替尼碱的约5摩尔当量的乙酸时，得到晶形α，而当使用每摩尔当量的舒尼替尼碱的约1-约2摩尔当量的乙酸时，得到晶形β。

通常，通过提供舒尼替尼碱和乙酸在溶剂中的溶液，然后沉淀出所述晶形来获得所述混合物。

溶液可以通过将分离的舒尼替尼碱溶解到溶剂中并与乙酸混合来制备，或通过将形成舒尼替尼碱的反应混合物与乙酸混合来制备；优选所述混合物也包含溶剂。该混合物可以优选地通过使舒尼替尼酰氯衍生物与2-二乙基氨基乙胺反应产生舒尼替尼碱来提供。

优选溶剂选自正丁醇、二异丙醚和甲基叔丁基醚(“MTBE”)的混合物、乙醇和MTBE的混合物、正丁醇和MTBE的混合物以及它们的组合。

优选当使用每摩尔当量舒尼替尼碱的约5-约14摩尔当量乙酸时，得到晶形α。

任选在引发沉淀之前，可将溶液加热到约45℃至约65℃、更优选约60℃至约50℃的温度。

可以通过保持所述溶液或者添加抗溶剂(anti solvent)到所述溶液例如MTBE中或添加抗溶剂接着冷却来引发沉淀。

优选保持是通过搅拌所述溶液约60分钟的时间来完成，在此期间沉淀出晶形。

优选冷却到温度为约-15℃至约5℃、更优选至约-10℃。

优选在沉淀后，可进一步冷却所述溶液到约-15℃至约5℃、更优选至约-10℃的温度。

制备乙酸舒尼替尼的晶形的方法可进一步包括从悬浮液回收所述晶形。回收可以例如通过过滤包含乙酸舒尼替尼晶形α的悬浮液、洗涤和干燥来完成。优选用甲基叔丁基醚(“MTBE”)进行洗涤。优选进行风干。优选干燥是在约20℃至约25℃、更优选约20℃的温度下进行。优选干燥持续时间为约1至12小时，更优选为约1至约3小时。

可进一步将得到的晶形α和β在MTBE中浆化以纯化所述晶形。

乙酸舒尼替尼及其晶形可用于制备苹果酸舒尼替尼，优选制备苹果酸舒尼替尼晶形1，例如以下所示。

在另一实施方案中，本发明包括制备苹果酸舒尼替尼的方法，该方法包括依据本发明的方法制备乙酸舒尼替尼及其晶形，并将它们转化成苹果酸舒尼替尼，例如上文所提到的。优选乙酸舒尼替尼及其晶形是依据本发明方法的任意实施方案来制备。

得到的苹果酸舒尼替尼以约13.2和24.2度2θ处的衍射峰为特征(“晶形1”)。

另外，晶形1可通过另一种方法制备，该方法包括提供包含苹果酸舒尼替尼和选自以下的溶剂的混合物：吡啶、二

烷、乙酸丁酯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和正丙醇的混合物、N-甲基-吡咯烷酮(“NMP”)和甲苯的混合物、二甲基亚砜(“DMSO”)、DMSO和乙酸乙酯的混合物、异丙醇、NMP和正丙醇的混合物、甲醇和水的混合物、水、乙醇和丙酮三者的混合物、NMP、2-甲基四氢呋喃、水、乙醇、甲醇以及它们的混合物。

在一个优选实施方案中，当溶剂选自：二

烷、乙酸丁酯、乙酸乙酯或它们的混合物时，所述混合物优选为悬浮液，其由以下方法来提供，该方法包括在溶剂中使舒尼替尼碱和苹果酸反应来获得包含所述晶形的所述悬浮液。

首先，将舒尼替尼碱、苹果酸和上文提到的溶剂混合产生悬浮液。然后加热悬浮液以获得包含苹果酸舒尼替尼晶形1的所述混合物。优选加热到温度为约60℃至约120℃。

任选在回收苹果酸舒尼替尼晶形1之前，冷却所述混合物。优选冷却到约25℃至约20℃的温度。

在另一优选实施方案中，当溶剂为吡啶时，所述混合物为溶液，其由包括在吡啶中使舒尼替尼碱和苹果酸反应的方法来提供。

优选在与苹果酸反应之前，将舒尼替尼碱溶解到吡啶中。

优选舒尼替尼碱在吡啶中的溶解是在约95℃至105℃的温度下进行。更优选溶解是在约100℃的温度下进行。

然后将溶液与苹果酸混合，优选与L-苹果酸混合以提供第二溶液。然后从产生所述混合物的溶液中沉淀出晶形1，从所述混合物回收晶形1。

优选通过保持第二溶液来诱导沉淀。优选在约20℃的温度下保持溶液，优选持续约过夜的时间。

在另一优选实施方案中，当溶剂是甲醇和水的混合物时，所述混合物优选为悬浮液，其由包括在所述溶剂中使舒尼替尼碱和苹果酸反应的方法来提供。

首先，将舒尼替尼碱悬浮到甲醇中，接着将悬浮液与苹果酸混合产生第二悬浮液，从该第二悬浮液回收晶形1。优选以水溶液的形式加入苹果酸。

优选舒尼替尼碱和苹果酸之间的反应在室温下完成。

在另一实施方案中，当溶剂选自：二甲基乙酰胺和正丙醇的混合物、N-甲基-吡咯烷酮(“NMP”)和甲苯的混合物以及N-甲基-吡咯烷酮(“NMP”)和正丙醇的混合物时，所述混合物由包括在所述溶剂中使舒尼替尼碱和苹果酸反应以产生苹果酸舒尼替尼的方法来提供，通过将所述溶液与选自正丙醇、甲苯、乙酸乙酯和它们的混合物的抗溶剂混合而沉淀出苹果酸舒尼替尼。

优选随后回收沉淀出的晶形1。

优选将舒尼替尼碱、溶剂和苹果酸混合获得混合物，任选随后加热该混合物，从而获得所述溶液。优选加热到约35℃至约60℃的温度。更优选加热到约40℃的温度。

进一步地，将抗溶剂添加到溶液中以获得作为悬浮液的所述混合物。优选在约35℃至约40℃的温度下、更优选在约20℃至约40℃的温度下添加抗溶剂。

任选在相同温度下保持悬浮液约30分钟至约3小时的时间。更优选保持约1-1.5小时的时间。最优选保持约1小时的时间。

接着，在回收所述晶形之前，将所述悬浮液冷却到约10℃至约0℃、更优选到约0℃的温度。

在另一优选实施方案中，当溶剂是水、乙醇和丙酮的组合时，作为悬浮液的所述混合物由包括从作为溶剂的水与作为抗溶剂的乙醇和丙酮混合物的混合物中使苹果酸舒尼替尼结晶的方法来提供。

首先，将苹果酸舒尼替尼溶解到水中产生溶液。接着添加乙醇和丙酮到溶液中产生第二溶液，将苹果酸舒尼替尼的晶形1从该第二溶液沉淀出来，随后可将其回收。

可保持第二溶液以允许苹果酸舒尼替尼晶形1沉淀出来。优选在约40℃的温度下保持所述溶液，优选持续约过夜的时间。

在另一优选实施方案中，当溶剂是N-甲基-吡咯烷酮(“NMP”)时，作为悬浮液的所述混合物由包括从N-甲基-吡咯烷酮(“NMP”)中使苹果酸舒尼替尼结晶的方法来提供。

首先，将苹果酸舒尼替尼溶解到N-甲基-吡咯烷酮(“NMP”)中产生溶液。优选通过加热到约100℃的温度来完成溶解。

优选将加热过的溶液冷却以允许苹果酸舒尼替尼的晶形1沉淀出来。

优选沉淀持续约过夜的时间。

制备所述苹果酸舒尼替尼晶形1的上述方法可进一步包括从所述混合物回收苹果酸舒尼替尼晶形1。回收可例如通过过滤混合物并干燥来完成。优选在约40℃至约70℃的温度下进行干燥，优选持续约16小时至约20小时的时间。

在又一优选实施方案中，当溶剂选自：水、甲醇、乙醇和它们的混合物时，所述混合物由包括将包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物L在所述溶剂中浆化的方法来提供。

优选在回收晶形之前，将浆液保持约3天的时间。优选保持浆直到完全除去溶剂。

在又一优选实施方案中，当溶剂是甲醇时，所述混合物也可以由以下方法来提供：所述方法包括混合粉状结晶舒尼替尼碱晶形VIII和粉状结晶L-苹果酸以获得两种粉末的混合物，和将所述混合粉末与甲醇混合以获得苹果酸舒尼替尼晶形1。

优选在混合它们之前，分别研磨两种粉末。优选当混合后，形成均化粉末。优选通过研杵在研钵中进行研磨。优选通过振荡来完成均化。

随后，将所述粉末与甲醇混合，并将混合物保持约3天的时间以获得苹果酸舒尼替尼晶形1。

苹果酸舒尼替尼晶形1也可以由包括在甲醇、乙醇或水中悬浮包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物的方法来制备，所述组合物选自组合物F、G、H、I、K、O、P、Q和它们的混合物，其中，当溶剂是甲醇或乙醇时，所述组合物选自组合物F、G、H、I、K、O、P、Q和它们的混合物，而当溶剂是水时，所述组合物选自组合物H、I、K和它们的混合物。

优选在回收得到的苹果酸舒尼替尼晶形1之前保持悬浮液。优选将悬浮液保持约3天的时间。优选在约室温的温度下保持悬浮液。更优选在约20℃至约30℃的温度下保持悬浮液。

组合物F、G、H、I、K、O、P和Q可以例如依据WO专利公开号20090067686公开的方法来制备，通过引用将该专利公开结合到本文中。

在一个实施方案中，本发明包括以选自以下的数据为特征的舒尼替尼碱的晶形：在约6.2、9.0、13.0、19.3和22.4±0.2度2θ处有峰的PXRD图和图22所示的PXRD图。该晶形可称为晶形XX。

舒尼替尼碱晶形XX还可以选自以下的数据为特征：在约11.9、18.1、23.8和25.4±0.2度2θ处有峰的PXRD图。

优选如通过溶液¹H NMR所测，舒尼替尼碱晶形XX中乙酸的量不多于0.5％(w/w)。

舒尼替尼碱晶形XX的上述晶形可以由包括在约120℃的温度下干燥乙酸舒尼替尼晶形α的方法来制备。

舒尼替尼碱晶形XX的上述晶形也可通过以下方法来制备：所述方法包括从MTBE或乙醇和MTBE的混合物中使乙酸舒尼替尼结晶，和在约75℃的温度下干燥所得晶形。

优选进行真空干燥。

通常，在当前方法中蒸发乙酸，从而产生包含不多于0.5％(w/w)乙酸的结晶舒尼替尼碱。

在一个实施方案中，本发明包括以选自以下的数据为特征的舒尼替尼碱的晶形：在约6.2、10.9、12.4、15.9和26.2±0.2度2θ处有峰的PXRD图和图23所示的PXRD图。该晶形可称为晶形XXI。

舒尼替尼碱晶形XXI还可以选自以下的数据为特征：在约3.7、17.3、18.2和19.0±0.2度2θ处有峰的PXRD图。

优选根据溶液¹H NMR所测，舒尼替尼碱晶形XXI中乙酸的量不多于0.5％w/w。

舒尼替尼碱晶形XXI的上述晶形可以通过以下方法来制备：所述方法包括从包含乙醇和二异丙醚的混合物中使乙酸舒尼替尼结晶，和在约75℃的温度下干燥所得晶形。

优选进行真空干燥。

在一个实施方案中，本发明包括以选自以下的数据为特征的舒尼替尼碱的晶形：在约3.8、7.7、11.5、18.0和26.7±0.2度2θ处有峰的PXRD图和图24所示的PXRD图。该晶形称为晶形XXII。

舒尼替尼碱晶形XXII还可以选自以下的数据为特征：在约9.6、10.3、15.8和16.9±0.2度2θ处有峰的PXRD图。

优选根据溶液¹H NMR所测，舒尼替尼碱晶形XXII中乙酸的量不多于0.5％w/w。

舒尼替尼碱晶形XXII的上述晶形可以通过包括干燥乙酸舒尼替尼晶形β的方法来制备。

优选通过在约120℃的温度下加热乙酸舒尼替尼晶形β来进行干燥。优选进行真空干燥。

实施例

PXRD

XRD衍射在X射线粉末衍射仪上进行：Philips X’pert Pro粉末衍射仪，CuKα辐射，X’Celerator检测仪有效长度(2θ)＝2.122mm，实验室温度为22-25℃。使用零背景样品架。分析之前，利用研钵和研杵轻轻地研磨样品，以便获得细粉。将研磨过的样品调整到样品架的空腔中，并利用盖玻片将样品表面弄平。

测量参数：

扫描范围：至少4-40°2θ；

扫描模式：连续；

步长：0.0167°；

每步的时间：21s；

样品自旋：16rpm；

样品架：石英片。

DSC

DSC测量在Differential Scanning Calorimeter DSC823e(MettleToledo)上进行。将带PIN的40μl氧化铝坩埚用于样品制备。样品的通常重量为1.5-3.5mg。程序：温度范围为从至多40℃到至少300℃，加热速率为10℃/min，氮气流50ml/min。

TGA

TGA测量在热重分析仪TGA851e(Mettler Toledo)上进行。将70μl氧化铝坩埚用于样品制备。样品的通常重量为7-13mg。程序：温度范围为从至多40℃到至少300℃，加热速率为10℃/min，氮气流50℃/min。

固态¹³C NMR

全部¹³C CP/MAS NMR谱利用幻角自旋(MAS)频率11kHz的Bruker Avance 500WB/US NMR波谱仪(Karlsruhe，德国，2003)于125MHz下测量。在所有情况下，将细粉状的样品置于4mm ZrO₂转子中，并使用标准CPMAS脉冲程序。在获得数据的过程中，应用大功率偶极解耦TPPM(双脉冲调相的)。调相角为15°，翻转脉冲(flip-pulse)长度为4.8μs。应用的B₁(¹H)场章动频率为89.3kHz。交叉极化期间B₁(¹³C)场和B₁(¹H)场的章动频率为62.5kHz，重复延迟为4s。扫描数为3600，因此总的实验时间为约4小时。利用作为外标的甘氨酸(176.03ppm-低场羰基信号)校准¹³C刻度。

彻底校准NMR波谱仪，并在研究之前精心优化所有实验参数。在标准优化步骤中利用KBr设定幻角，利用金刚烷样品优化磁场均一性(半高度Δv_1/2处的所得线宽度在采集时间250ms时少于3.5Hz)。考虑到样品在快速旋转过程中的摩擦生热，所有NMR实验在305K下进行(进行精确的温度校准)。

溶液¹H NMR

仪器：Bruker Avance III(¹H：400.13MHz，¹³C：100.61MHz，DMSO-d₆，30℃)。乙酸/舒尼替尼的比率通过记录质子波谱和对乙基(1ppm，6H)信号和乙酰基(1.9ppm，3H)信号出现的上部区域求积分来测定。

实施例1：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

在100℃下将舒尼替尼碱(600mg)溶于吡啶(5ml)，然后添加L-苹果酸(230mg)到热溶液中。稍微加热得到透明溶液。在20℃下过夜形成苹果酸舒尼替尼。

实施例2：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将二烷(10ml)加入到舒尼替尼碱(300mg)和L-苹果酸(101mg)中，并将浆液加热10min到回流温度，以便于苹果酸舒尼替尼晶形1(374mg)的形成。

实施例3：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将舒尼替尼碱(300mg)、L-苹果酸(101mg)和乙酸丁酯(10ml)加热至回流10min。使悬浮液冷却至RT，过滤、用正己烷洗涤并风干。

实施例4：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将L-苹果酸(101mg)和AcOEt(10ml)添加到舒尼替尼碱(300mg)中，将混合物加热到77℃持续10min，沉淀后将所得固体过滤，风干。

实施例5：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将1g舒尼替尼碱溶于3ml N-甲基吡咯烷酮，在RT下添加0.336g苹果酸(作为固体)：将溶液加热到40℃，之后加入15ml甲苯并观察到沉淀。将悬浮液在40℃保持1小时，之后冷却到0℃，过滤，并用甲苯洗涤。在60℃下真空干燥16h。

实施例6：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

在RT下于搅拌下将2g舒尼替尼碱悬浮到6ml NMP中。往混合物中加入0.673g苹果酸，然后将温度设定在40℃。30分钟内滴下40ml正丙醇，将悬浮液冷却到0℃，过滤，并用10ml正丙醇洗涤。在70℃下真空干燥16h。

实施例7：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

在RT下于搅拌下将2g舒尼替尼碱悬浮到6ml DMA中。往混合物中加入0.673g苹果酸，然后将温度设定在40℃。30分钟内滴下40ml正丙醇，将悬浮液冷却到0℃，过滤，并用10ml正丙醇洗涤。在70℃下真空干燥16h。

实施例8：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将5g舒尼替尼碱悬浮到100ml甲醇中。在RT下添加溶于15ml水中的1.684g苹果酸。观察到混合物部分溶解，5分钟后有沉淀形成。过滤悬浮液，并用50ml甲醇洗涤。在50℃下真空干燥16h。

实施例9：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将1g舒尼替尼碱悬浮到20ml甲醇中。在RT下添加溶于3ml水中的0.332g苹果酸。观察到混合物部分溶解，5分钟后有沉淀形成。过滤悬浮液，并用10ml甲醇洗涤。在50℃下真空干燥16h。

实施例10：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

在80℃下将0.5g苹果酸舒尼替尼溶于3.5g水中，再用3.5g 乙醇和7g丙酮稀释，在RT下静置结晶过夜，过滤，并用丙酮洗涤。在40℃下真空干燥20小时。

实施例11：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

在100℃下将0.5g苹果酸舒尼替尼溶于3.5g NMP中，之后在RT下静置以缓慢结晶过夜。过滤晶体并用己烷洗涤。在40℃下真空干燥20小时。

实施例12：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

称取包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物L(10mg)到小瓶中，接着加入10μL水，并通过振荡小瓶将共混物混合。将小瓶封口，并在环境温度下静置3天直到干燥，得到晶形1。

实施例13：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

称取包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物L(10mg)到小瓶中，接着加入10μL甲醇，并通过振荡小瓶将共混物混合。将小瓶封口，并在环境温度下静置3天直到干燥，得到晶形1。

实施例14：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

称取包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物L(10mg)到小瓶中，接着加入10μL乙醇，并通过振荡小瓶将共混物混合。将小瓶封口，并在环境温度下静置3天直到干燥，得到晶形1。

实施例15：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

制备舒尼替尼碱(晶形VIII)和L-苹果酸的摩尔比为1∶1的混合物(280mg)。用研钵和研杵将前述舒尼替尼碱和L-苹果酸分别磨成粉。称取粉状舒尼替尼碱(210mg)到小瓶中，接着向同一小瓶中加入粉状L-苹果酸(70mg)。之后，通过用手振荡小瓶使混合物均匀。称取混合物(10mg)到小瓶中，再加入10μL甲醇，并通过振荡小瓶将共混物混合。将小瓶封口，并在环境温度下静置3天直到干燥，得到晶形1。

实施例16：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将1g舒尼替尼碱悬浮到4ml DMSO中，在RT下加入0.336g苹果酸(作为固体)得到溶液，接着逐滴加入20ml乙酸乙酯，并观察到沉淀。将悬浮液在20-25℃下保持1小时，然后过滤并用乙酸乙酯洗涤。在80℃下真空干燥16-18h，得到1.03g苹果酸舒尼替尼。

实施例17：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

在室温下，将0.672g(1当量)L-苹果酸装入250ml反应器中，并溶于40ml无水乙醇。

将混合物加热到60℃。于是按照下述方式制备乙酸舒尼替尼的溶液：将2g舒尼替尼碱(1当量)悬浮到10ml水中，之后搅拌加入0.30g(1当量)乙酸，从而得到溶液。在60℃下，将该溶液滴加到苹果酸的乙醇溶液中。在60℃下保持10分钟后，在2小时内将混合物冷却到0℃，并在该温度下再搅拌另外1小时。在gooch P3上过滤所得固体，并用3×5ml乙醇洗涤。

在80℃下于真空烘箱中将其干燥18小时，得到2.21g苹果酸舒尼替尼。

实施例18(a)-(h)：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物F、G、H、I、K、O、P或Q(10mg)倒入玻璃小瓶中，并加入约10μl甲醇。将小瓶封口，并在环境温度下静置悬浮液3天直到干燥，得到晶形1。

实施例19(a)-(h)：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物F、G、H、I、K、O、P或Q(10mg)倒入玻璃小瓶中，并加入约10μl乙醇。将小瓶封口，并在环境温度下静置悬浮液3天直到干燥，得到晶形1。

实施例20(a)-(c)：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物H、I或K(10mg)倒入玻璃小瓶中，并加入约10μl水。将小瓶封口，并在环境温度下静置悬浮液3天直到干燥，得到晶形1。

实施例21：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

在室温下将0.74g(1.1当量)L-苹果酸装入250ml反应器中，并溶于40ml无水乙醇。

将混合物加热到60℃。于是以下述方式制备甲酸舒尼替尼的溶液：将2g舒尼替尼碱(1当量)悬浮到10ml水中，之后搅拌加入0.24g(1.05当量)甲酸，从而得到溶液。在60℃下，将该溶液滴加到苹果酸的乙醇溶液中。在60℃下保持10分钟后，在2小时内将混合物冷却到0℃，并在该温度下再搅拌1小时。在gooch P3上过滤所得固体，并用3×5ml乙醇洗涤。

在80℃下于真空烘箱中将其干燥18小时，得到2.1g苹果酸舒尼替尼。

实施例22：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

以下述方式制备乙酸舒尼替尼的溶液：将10g舒尼替尼碱(1当量)悬浮到50ml水中，之后搅拌加入1.58g(1.05当量)乙酸而得到溶液。将该溶液加热到60℃。接着在该温度下加入160ml乙醇。

在室温下将3.7g(1.1当量)L-苹果酸溶于40ml无水乙醇。在60℃下将该溶液加入到乙酸舒尼替尼的溶液中。在60℃下保持10分钟后，在2小时内将混合物冷却到0℃，并在该温度下再搅拌1小时。在gooch P3上过滤所得固体，并用3×50ml乙醇洗涤。

在80℃下于真空烘箱中将其干燥18小时，得到12.4g苹果酸舒尼替尼。

实施例23：苹果酸舒尼替尼晶形1的制备

将3g舒尼替尼碱(1当量)悬浮到9ml(3倍体积)乙酸中，得到溶液。将该溶液加热到40℃。接着在该温度下加入33ml(11倍体积)无水乙醇，然后将溶液加热到60℃。

室温下将1.1g(1.1当量)L-苹果酸溶于3ml无水乙醇。在60℃下将该溶液加入到乙酸舒尼替尼的溶液中。

在60℃下保持15分钟后，在3小时内将混合物冷却到0℃，并在该温度下再搅拌1小时。在gooch P3上过滤所得固体，并用3×6ml乙醇洗涤。

在60℃下于真空烘箱中将其干燥18小时，得到3.37g苹果酸舒尼替尼(收率84％，HPLC测得纯度99.85％)。

实施例24：乙酸舒尼替尼晶形α的制备

将舒尼替尼碱(1.5g)悬浮到正丁醇(7.5ml)中，并在20℃下随着搅拌一次性加入乙酸(2.3ml)。加入乙酸促进了舒尼替尼碱在2分钟内完全溶解。将溶液搅拌60分钟，在此期间形成橙色沉淀。通过过滤回收沉淀，用叔丁基甲醚(50ml)洗涤，并在20℃下风干12h(产量1.074g)。

实施例25：乙酸舒尼替尼晶形α的制备

在20℃下通过搅拌5分钟将舒尼替尼碱(1.3g)溶于乙酸(10ml)。接着在30分钟内搅拌加入二异丙醚(20min)。接着将溶液过滤，并在5分钟内将叔丁基甲醚(50ml)加入搅拌过的溶液中。通过过滤回收由此形成的橙色沉淀，用叔丁基甲醚(50ml)洗涤，并20℃下风干12h(产量1.425g)。

实施例26：乙酸舒尼替尼晶形α的制备

在20℃下搅拌10分钟将舒尼替尼碱(3g)溶解到乙酸(6ml)和无水乙醇(6ml)中，并将溶液加热到50℃。接着在30分钟内搅拌加入甲基叔丁基醚(60ml)，将混合物冷却到-10℃。在-10℃下保持16h后，将固体过滤，用2×20ml MTBE洗涤，在过滤器上干燥1小时，得到红色固体。

实施例27：乙酸舒尼替尼晶形α的制备

在25℃下，将1.5g实施例26中所得固体用25ml MTBE浆化30分钟，之后在gooch P3上过滤，并在过滤器上干燥1小时。

实施例28：乙酸舒尼替尼晶形β的制备

在20℃下随着搅拌将舒尼替尼碱(3g)悬浮到正丁醇(15ml)中，接着加入1.05当量(0.45ml)乙酸，观察到溶解和1-2′之后的橙色固体沉淀。将混合物加热到60℃，加入另外6ml正丁醇。之后，在60℃下于10分钟内搅拌加入甲基叔丁基醚(60ml)，2小时内将混合物冷却到-10℃。在-10℃下保持1h后，将固体过滤，用2×20ml MTBE洗涤，并在过滤器上干燥1小时。

实施例29：乙酸舒尼替尼晶形β的制备

在25℃下，将1.5g实施例28中所得固体用25ml MTBE浆化30分钟，之后在gooch P3上过滤，并在过滤器上干燥1小时。

实施例30：乙酸舒尼替尼晶形β的制备

在20℃下，随着搅拌将舒尼替尼碱(3g)悬浮到正丁醇(15ml)中，并将混合物加热到60℃。接着加入1.05当量(0.45ml)乙酸，观察到溶解和1-2′之后的橙色固体沉淀。接着加入另外6ml正丁醇和另外0.45ml乙酸。接着在60℃下于10分钟内搅拌加入甲基叔丁基醚(60ml)，2小时内将混合物冷却到-10℃。在-10℃下保持16h之后，将固体过滤，用2×20ml MTBE洗涤，并在过滤器上干燥1小时。

实施例31：乙酸舒尼替尼晶形β的制备

在20-25℃下随着搅拌将舒尼替尼碱(4g)悬浮到正丁醇(12ml)中。接着加入1.05当量(0.45ml)乙酸，观察到溶解和1-2′之后的橙色固体沉淀。接着在20-25℃下于10分钟内搅拌加入甲基叔丁基醚(80ml)，2小时内将混合物冷却到-10℃。在-10℃下保持16h之后，将固体过滤，用2×20ml MTBE洗涤，并在过滤器上干燥1小时，得到4g乙酸舒尼替尼。

实施例32：乙酸舒尼替尼晶形β的制备

在25℃下，将1.5g实施例30中所得固体与25ml MTBE浆化30分钟，接着在gooch P3上过滤，并在过滤器上干燥1小时。

实施例33：乙酸舒尼替尼的制备

在20℃下随着搅拌将舒尼替尼碱(10g，0.025mol)悬浮到1-丁醇(70ml)中，接着加入1.05当量(1.54ml)乙酸，观察到溶解和约5分钟后的橙色固体沉淀。将混合物加热到60℃，在60℃于40分钟内搅拌加入甲基叔丁基醚(200ml)，在2小时内将混合物冷却到-10℃。在-10℃下保持16h之后，将固体过滤，用2×20ml MTBE洗涤，并在过滤器上干燥1小时。于是得到了10.8g乙酸舒尼替尼(收率94％)。

实施例34：乙酸舒尼替尼至苹果酸舒尼替尼的转化

在20℃下将10g乙酸舒尼替尼溶于50ml水，接着加入20ml乙醇。将混合物加热到60℃，加入另外170ml乙醇并搅拌。接着搅拌加入溶解在10ml乙醇中的3.7g L-苹果酸，于是得到溶液。在60℃下搅拌该溶液10-15分钟，之后在2小时内将混合物冷却到0℃，并在该温度下搅拌另外1小时。在gooch P3上过滤所得固体，并用2×30ml乙醇洗涤。将固体在50℃下于真空烘箱中干燥18小时，得到10.8苹果酸舒尼替尼(从舒尼替尼碱计算收率87％，HPLC法测得纯度99.88％)。

实施例35：乙酸舒尼替尼至苹果酸舒尼替尼的转化

在20℃下将10g乙酸舒尼替尼溶于50ml水中。将混合物加热到60℃，加入190ml乙醇并搅拌。接着搅拌加入溶解在10ml乙醇中的3.7g L-苹果酸，于是得到溶液。在60℃下搅拌溶液10-15分钟，接着在2小时内将混合物冷却到0℃，并在该温度下搅拌另外1小时。在gooch P3上过滤所得固体，并用2×30ml乙醇洗涤。将固体在50℃下于真空烘箱中干燥18小时，得到10.8苹果酸舒尼替尼(从舒尼替尼碱计算收率87％，HPLC法测得纯度99.88％)。

实施例36：在不分离碱情况下乙酸舒尼替尼的形成

将6g舒尼替尼酰氯衍生物(SAC)装入反应器中，再装入90ml2-甲基四氢呋喃并搅拌。接着将反应混合物加热到40℃，并在40℃于5分钟内滴加2.9ml 2-二乙基氨基乙胺。观察到部分溶解，之后出现产物沉淀。1小时后反应结束(直到舒尼替尼酯少于2％)：在40℃下将90ml水和2N HCl加入到悬浮液中，直到pH值为2。

在40℃下分离两相，并弃掉有机相。在40℃下随着搅拌，用90ml 2-甲基四氢呋喃再次洗涤水相。再次分离两相，并弃掉有机相。

之后，在40±2℃下用5％的氨水溶液将水相碱化至pH 9.0。

搅拌30分钟后，将悬浮液加热到90℃，加入100ml1-丁醇，观察到完全溶解和相分离。在90℃下分离两相，然后将有机相再次装入反应器中，并于70℃下真空浓缩至残留30ml(5倍体积)，舒尼替尼碱(SUN Base)开始沉淀。接着将混合物冷却到25℃，并在此温度下加入1.1ml乙酸，实现完全溶解。在此温度下，于约30分钟内滴加120ml MTBE，接着在2小时内将混合物冷却到0℃，在0℃下搅拌16小时并在Gooch P3上过滤，用MTBE洗涤，并将湿固体在过滤器上干燥4小时。

经HPLC法检测，得到6.4g纯度99.5％的乙酸舒尼替尼(从SAC计算收率为76％)。

在25℃下将30ml水和6g乙酸舒尼替尼装入反应器中，并搅拌约10分钟。将溶液加热到40℃，并通过在decalite垫上过滤以使其澄清。将溶液加热到60℃，并在约30分钟内加入114ml乙醇。接着在约10分钟内滴加含1.94g L-苹果酸的6ml乙醇溶液，并搅拌。添加结束时，在2小时内将混合物冷却到35℃，接着在相同温度下搅拌3-4小时。在约5小时内将悬浮液冷却到0℃，接着在该温度下搅拌不少于10小时。在Gooch P3上过滤所得固体，并用3×10ml乙醇洗涤，将湿固体在80℃下真空干燥16-18小时，得到6.2g苹果酸舒尼替尼(收率90％，HPLC法测得纯度99.7％)。

实施例37：自乙酸舒尼替尼晶形α形成苹果酸舒尼替尼

在20℃下通过搅拌10分钟将舒尼替尼碱(3g)溶解到乙酸(6ml)和无水乙醇(6ml)中，将溶液加热到50℃。接着在30分钟内搅拌加入甲基叔丁基醚(60ml)，将混合物冷却到-10℃。在-10℃下保持16h之后，将固体过滤，用2×20ml MTBE洗涤，在过滤器上干燥1小时，得到红色固体(3.1g，收率90％)。

在25℃下，将15ml水和3g乙酸舒尼替尼装入反应器中，并搅拌约10分钟。将溶液加热到40℃，并通过在decalite垫上过滤以使其澄清。将溶液加热到60℃，并在约30分钟内加入57ml乙醇。接着在约10分钟内滴加含0.97g L-苹果酸的3ml乙醇溶液，并搅拌。添加结束时，在2小时内将混合物冷却到35℃，然后在相同温度下搅拌3-4小时。在约5小时内将悬浮液冷却到0℃，接着在该温度下搅拌不少于10小时。在Gooch P3上过滤所得固体，并用3×5ml乙醇洗涤，将湿固体在80℃下真空干燥16-18小时，得到3.1g苹果酸舒尼替尼(收率90％，HPLC法测得纯度99.7％)。

实施例38：舒尼替尼碱晶形XX的制备

在120℃、100Pa真空条件下将乙酸舒尼替尼晶形α在开口小瓶中加热1小时。

实施例39：舒尼替尼碱晶形XX的制备

在20℃下通过搅拌5分钟将舒尼替尼碱(晶形D，5g)溶解到乙酸(10ml)和无水乙醇(10ml)中，并将溶液加热到40℃。接着，在30分钟内搅拌加入甲基叔丁基醚(100ml)，将混合物冷却到-10℃，出现沉淀。在-10℃下保持2小时后，将固体过滤，并在75℃下真空干燥16小时，得到4.8g橙色固体。

实施例40：舒尼替尼碱晶形XX的制备

在20℃下通过搅拌5分钟将舒尼替尼碱(晶形D，7g)溶于乙酸(17.5ml)，并将溶液加热到45℃。然后在30分钟内搅拌加入甲基叔丁基醚(140ml)，将混合物冷却到-10℃，出现沉淀。在-10℃下保持2小时后，将固体过滤，并在75℃下真空干燥16小时，得到5.3g橙色固体。

实施例41：舒尼替尼碱晶形XXI的制备

在20℃搅拌下将乙酸舒尼替尼(1g)悬浮到无水乙醇(20ml)中，并将混合物加热到40℃。接着在10分钟内搅拌加入二异丙醚(40ml)，在2小时内将混合物冷却到-10℃，然后在-10℃下保持2小时后，将固体过滤，并在75℃下真空干燥16小时，得到0.8g橙色固体。

实施例42：舒尼替尼碱晶形XXII的制备

在120℃、100Pa真空条件下将乙酸舒尼替尼晶形β在开口小瓶中加热1小时。

Claims (27)

1.一种制备以约13.2和24.2度2θ处的衍射峰为特征的苹果酸舒尼替尼晶形1的方法，所述方法包括使舒尼替尼碱、弱酸和L-苹果酸在醇或水和醇的混合物中反应，和使所述苹果酸舒尼替尼晶形1沉淀。

2.权利要求1的方法，其中将舒尼替尼碱、所述弱酸以及醇或水和醇的混合物混合以得到第一溶液。

3.权利要求1的方法，其中所述弱酸选自乙酸、甲酸、抗坏血酸、苯甲酸、琥珀酸、正丁酸、丙酸和硼酸。

4.权利要求1的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。

5.权利要求1的方法，其还包括回收所述苹果酸舒尼替尼的晶形1。

6.乙酸舒尼替尼。

7.权利要求6的乙酸舒尼替尼，其中所述乙酸舒尼替尼呈分离的形式。

8.权利要求6的乙酸舒尼替尼，其中所述乙酸舒尼替尼呈固体形式。

9.权利要求6的乙酸舒尼替尼，其中所述乙酸舒尼替尼呈晶体形式。

10.一种以选自以下的数据为特征的乙酸舒尼替尼的晶形：在约5.1、9.6、10.2、12.8和16.9±0.2度2θ处有峰的PXRD图、图12所示的PXRD图、在约165.2、134.5、130.4、118.7、115.7、112.5和110.9±0.2ppm处有信号的固态¹³C NMR谱、在100-180ppm的化学位移范围内在呈现出最小化学位移的信号与另一个信号之间具有约63.6、32.9、28.8、17.1、14.1、10.8和9.2±0.1ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR谱、图20所示的固态¹³C NMR谱以及它们的组合。

11.权利要求10的乙酸舒尼替尼晶形，还以选自以下的数据为特征：在约17.4、17.7、23.1、26.0和27.0±0.2度2θ处有峰的PXRD图、图13所示的DSC热分析图和图14所示的TGA热分析图。

12.权利要求10的乙酸舒尼替尼晶形，其中所述晶形是乙酸溶剂化物。

13.一种以选自以下的数据为特征的乙酸舒尼替尼的晶形：在约6.1、11.0、15.8、16.4和20.2±0.2度2θ处有峰的PXRD图、图17所示的PXRD图、在约166.1、133.0、119.0、114.5、109.9和108.6±0.2ppm处有信号的固态¹³C NMR谱、在100-180ppm的化学位移范围内在呈现出最小化学位移的信号与另一个信号之间具有约65.0、31.9、17.9、134、8.8和7.5±0.1ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR谱、图21所示的固态¹³C NMR谱以及它们的组合。

14.权利要求13的乙酸舒尼替尼晶形，还以选自以下的数据为特征：在约9.1、18.2、244、25.0和29.3±0.2度2θ处有峰的PXRD图、图18所示的DSC热分析图和图19所示的TGA热分析图。

15.权利要求13的乙酸舒尼替尼晶形，其中所述晶形是无水的。

16.一种制备乙酸舒尼替尼的方法，所述方法包括

提供包含舒尼替尼碱、乙酸和溶剂的混合物，其中结晶乙酸舒尼替尼从该混合物中沉淀出来，当使用每摩尔当量舒尼替尼碱的多于约5摩尔当量乙酸时，得到权利要求10的乙酸舒尼替尼晶形，而当使用每摩尔当量舒尼替尼碱的约1-约2摩尔当量乙酸时，得到权利要求13的乙酸舒尼替尼晶形。

17.权利要求16的方法，其中通过提供舒尼替尼碱和乙酸在溶剂中的溶液，然后沉淀出所述晶形来获得所述混合物。

18.权利要求17的方法，其中所述溶液可以通过将分离的舒尼替尼碱溶解到溶剂中并与乙酸混合来制备，或通过将形成舒尼替尼碱的反应混合物与乙酸混合来制备。

19.权利要求16的方法，其中所述溶剂选自正丁醇、二异丙醚和甲基叔丁基醚(“MTBE”)的混合物、乙醇和MTBE的混合物、正丁醇和MTBE的混合物以及它们的组合。

20.权利要求17的方法，其中通过保持所述溶液或添加抗溶剂来引发沉淀。

21.权利要求17的方法，其中所述方法还包括从悬浮液中回收所述晶形。

22.权利要求10-12和13-15中任一项的结晶乙酸舒尼替尼在制备苹果酸舒尼替尼中的用途。

23.权利要求22的用途，其中苹果酸舒尼替尼以约13.2和24.2度2θ处的衍射峰为特征。

24.一种制备苹果酸舒尼替尼的方法，所述方法包括依据权利要求16制备结晶乙酸舒尼替尼，和将其转化成苹果酸舒尼替尼。

25.权利要求24的方法，其中所得苹果酸舒尼替尼以约13.2和24.2度2θ处的衍射峰为特征。

26.一种制备以约13.2和24.2度2θ处的衍射峰为特征的结晶苹果酸舒尼替尼的方法，所述方法包括提供包含苹果酸舒尼替尼和选自以下的溶剂的混合物：吡啶、二

烷、乙酸丁酯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和正丙醇的混合物、n-甲基吡咯烷酮(“NMP”)和甲苯的混合物、二甲基亚砜(“DMSO”)、DMSO和乙酸乙酯的混合物、异丙醇、NMP和正丙醇的混合物、甲醇和水的混合物、水、乙醇和丙酮三者的混合物、NMP、2-甲基四氢呋喃、水、乙醇、甲醇以及它们的混合物。

27.一种制备以约13.2和24.2度2θ处的衍射峰为特征的结晶苹果酸舒尼替尼的方法，所述方法包括：

在甲醇、乙醇或水中悬浮选自以下的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物：

以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.1、10.1、12.0、14.5、23.4和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图3所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.2、7.7、9.3、12.4、14.5、23.2和27.4±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图4所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.8、9.0、12.0、14.8、18.0、22.5和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图5所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.8、9.0、12.0、14.8、18.0、22.5和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图5所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.2、12.2、14.5、22.9和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图6所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自11.4、14.4、23.4、24.1和27.0±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图7所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自5.9、8.9、11.8、20.6、22.6和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图8所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.4、8.9、11.9、23.4和27.7±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图10所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.1、7.9、9.2、12.1、15.2、22.9和27.7±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图11所示的PXRD图；以及它们的混合物；

其中，当溶剂为甲醇或乙醇时，所述组合物选自：以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.1、10.1、12.0、14.5、23.4和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图3所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.2、7.7、9.3、12.4、14.5、23.2和27.4±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图4所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.8、9.0、12.0、14.8、18.0、22.5和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图5所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.2、12.2、14.5、22.9和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图6所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自11.4、14.4、23.4、24.1和27.0±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图7所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自5.9、8.9、11.8、20.6、22.6和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图8所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.4、8.9、11.9、23.4和27.7±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图10所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.1、7.9、9.2、12.1、15.2、22.9和27.7±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图11所示的PXRD图；以及它们的混合物；和

当溶剂为水时，所述组合物选自：以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.8、9.0、12.0、14.8、18.0、22.5和27.1±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图5所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自6.0、7.7、9.2、12.2、14.5、22.9和27.3±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图6所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物：具有任意5个在选自11.4、14.4、23.4、24.1和27.0±0.2度2θ的位置处的峰的PXRD图和图7所示的PXRD图；以及它们的混合物。

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