CN102224258A - 用于治疗、诊断和监测狼疮的方法 - Google Patents

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Abstract

提供鉴定、诊断和预测狼疮，包括某些狼疮亚表型的方法，以及治疗狼疮，包括某些患者亚群的方法。还提供用于鉴定有效的狼疮治疗剂和预测对狼疮治疗剂的反应性的方法。

Description

用于治疗、诊断和监测狼疮的方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2008年9月26日提交的临时美国申请号61/100,659的优先权，该临时美国申请在此以其整体引入作为参考。
技术领域
提供鉴定、诊断和预测(prognosing)狼疮，包括狼疮的某些亚表型(subphenotype)的方法，以及治疗狼疮，包括某些患者亚群的方法。还提供用于鉴定有效的狼疮治疗剂和预测对狼疮治疗剂的反应性的方法。
背景技术
狼疮是自身免疫疾病，据估计其几乎影响一百万美国人，主要是年龄在20-40岁之间的女性。狼疮涉及攻击***的抗体。狼疮的主要形式是***性狼疮(***性红斑狼疮；SLE)。SLE是具有强遗传及环境成分的慢性自身免疫疾病(见例如Hochberg MC，Dubois’LupusErythematosus.第5版.，Wallace DJ，Hahn BH，编辑Baltimore：Williams和Wilkins(1997)；Wakeland EK等，Immunity2001；15(3)：397-408；NathSK等，Curr.Opin.Immunol.2004；16(6)：794-800；D’Cruz等，Lancet(2007)，369：587-596)。已知多种其他形式的狼疮，包括但不限于皮肤红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎和新生儿期狼疮。
随着它从攻击皮肤和关节进展至攻击内脏，包括肺、心脏和肾(主要关注肾病)，未治疗的狼疮可以是致死的，从而使得早期和准确诊断狼疮和/或评估罹患狼疮的风险尤其关键。狼疮主要表现为一系列发作(flare-up)，具有少量疾病现象或无疾病现象的间隔期。通过尿中蛋白尿的量测量的肾损伤是与SLE中的致病性相关的最尖锐的损伤区域之一，并解释了该疾病的至少50％的死亡率和发病率。
在临床上，SLE是表征为高亲和力自身抗体(autoAb)的异质性障碍(heterogeneous disorder)。自身抗体在SLE的发病机理中发挥重要作用，且该疾病多样的临床现象是由包含抗体的免疫复合物在血管中沉积导致肾、脑和皮肤中的炎症引起的。自身抗体还具有促进溶血性贫血和血小板减少的直接致病作用。SLE与抗核抗体、循环免疫复合物的产生和补体***的激活相关。SLE在20至60步之间的妇女中具有约1/700的发病率。SLE可以影响任意器官***，并可以引起严重的组织损伤。SLE中存在大量具有不同特异性的自身抗体。SLE患者通常产生具有抗DNA、抗Ro和抗血小板特异性，且能够起始该疾病的临床特征，如肾小球肾炎、关节炎、浆膜炎、新生儿完全性心脏传导阻滞和血液学异常的自身抗体。这些自身抗体还可能与中枢神经***障碍相关。Arbuckle等描述了自身抗体在SLE的临床发作前的出现(Arbuckle等N.Engl.J.Med.349(16)：1526-1533(2003))。
在超过40年以前首次在SLE中表征了识别RNA结合蛋白(RBP；也称为可提取的核抗原)的自身抗体(Holman，Ann N Y Acad.Sci.124(2)：800-6(1965))。这类RBP包括在RNA加工和生物化学中具有作用的一组蛋白质：SSA(Ro52/TRIM21和Ro60/TROVE2)、SSB(La)、核糖核蛋白(RNP/U1核小RNP复合物)和Smith自身抗原复合物(Sm)。抗SSA和抗SSB IgG自身抗体不仅见于SLE中，还见于类风湿性关节炎和舍格伦综合症(Sjogren’s syndrome)中。抗SSA自身抗体与亚急性皮肤红斑狼疮和与抗SSA阳性妇女的孩子中的先天性心脏传导阻滞(congenital heart block)和新生儿期狼疮相关。几乎总是与抗SSA自身抗体一起发现抗SSB自身抗体，且两种自身抗原都与胞质hYRNA结合(Lerner等，Science 211(4480)：400-2(1981))。抗Sm自身抗体对SLE高度特异，且一般与抗RNP自身抗体一起被发现。Sm和RNP蛋白质都结合核RNA剪接体中的常见snRNA种类(Lerner等，Proc Natl Acad Sci USA76(11)：5495-9(1979))。抗RNP自身抗体还见于患有混合性***病(mixed connective tissue disease)的患者中。已表明，抗RNP自身抗体的存在可以鉴定在B细胞清除治疗后显示持续较短的反应的SLE病例(Cambridge等，Ann Rheum Dis 67：1011-16(2008))。
最近的报道显示，在某些情况下，I型干扰素(IFN)途径在SLE疾病发病机理中发挥重要作用。I型IFN存在于SLE病例的血清中，且IFN的产生与包含抗体和核酸的免疫复合物的存在相联系(综述于Ronnblom等，J Exp Med 194：F59(2001)中)。大多数SLE病例在血细胞中显示显著的I型IFN基因表达“特征”(Baechler等，Proc Natl Acad Sci USA100：2160(2003)；Bennett等，J Exp Med 197：711(2003))，且在血清中具有提高水平的IFN诱导的细胞因子和趋化因子(Bauer等，PLoS Med3：e491(2006))。包含天然DNA和RNA的免疫复合物刺激由树突细胞和B细胞表达的toll样受体(TLR)7和9，以产生进一步刺激免疫复合物形成的I型干扰素(综述于(Marshak-Rothstein等，Annu Rev Immunol 25，419(2007))中)。
复杂自身免疫疾病如狼疮的临床管理中最困难的挑战之一是该疾病在患者中的准确和早期鉴定。此外，虽然已鉴定了认为其促进SLE易感性的大量候选基因和等位基因(变体)，但尚未鉴定出使得临床医生或其他人能够准确定义SLE的病理生理学方面、临床活性、对治疗的反应或预测的可靠的诊断标记，例如生物标记。例如，已报道了在欧洲家系个体中促进SLE风险的至少13个常见等位基因(Kyogoku等，Am J Hum Genet75(3)：504-7(2004)；Sigurdsson等，Am J Hum Genet 76(3)：528-37(2005)；Graham等，Nat Genet 38(5)：550-55(2006)；Graham等，Proc Natl Acad SciUSA 104(16)：6758-63(2007)；Remmers等，N Engl J Med 357(10)：977-86(2007)；Cunninghame Graham等，Nat Genet 40(1)：83-89(2008)；Harley等，Nat Genet 40(2)：204-10(2008)；Hom等，N Engl J Med 358(9)：900-9(2008)；Kozyrev等，Nat Genet 40(2)：211-6(2008)；Nath等，Nat Genet40(2)：152-4(2008)；Sawalha等，PloS ONE 3(3)：e1727(2008))。已知HLA-DR3、HLA-DR2、FCGR2A、PTPN22、ITGAM和BANK1的假定的致病等位基因(causal allele)(Kyogoku等，Am J Hum Genet 75(3)：504-7(2004)；Kozyrev等，Nat Genet 40(2)：211-6(2008)；Nath等，Nat Genet40(2)：152-4(2008))，而IRF5、TNFSF4和BLK的风险单元型可能通过影响mRNA和蛋白质表达水平促进SLE(Sigurdsson等，Am J Hum Genet76(3)：528-37(2005)；Graham等，Nat Genet 38(5)：550-55(2006)；Graham等，Proc Natl Acad Sci USA 104(16)：6758-63(2007)；Cunninghame Graham等，Nat Genet 40(1)：83-89(2008)；Hom等，N Engl J Med 358(9)：900-9(2008))。尚未确定STAT4、KIAA1542、IRAK1和PXK的致病等位基因(Remmers等，N Engl J Med 357(10)：977-86(2007)；Harley等，Nat Genet40(2)：204-10(2008)；Hom等，N Engl J Med 358(9)：900-9(2008)；Sawalha等，PLoS ONE 3(3)：e1727(2008))。还不清楚这种遗传变异对SLE显著的临床异质性的贡献。
因此，具有基于分子的诊断方法将是高度有利的，该方法可以用来客观地在患者中鉴定该疾病的存在和/或分类该疾病、定义狼疮的病理生理学方面、临床活性、对治疗的反应或预测。此外，具有与疾病的多种临床和/或病理生理学和/或生物学指示物，例如但不限于自身抗体的存在或缺乏相关的基于分子的诊断标记将是有利的。这类相关将极大地有利于在患者中鉴定狼疮的存在或确定对罹患该疾病的易感性。这类相关还将有利于鉴定狼疮的病理生理学方面、临床活性、对治疗的反应或预测。此外，在鉴定预期将显著受益于用特定治疗剂治疗的具体患者亚群的努力中，例如在临床研究中显示或已显示该治疗剂在这种具体的狼疮患者亚群中具有治疗益处时，可以将关于这类相关的统计学和生物学上显著和可再现的信息用作整体成分。
本文所描述的发明满足上述需要并提供其他益处。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物为了所有目的以其整体引入作为参考。
发明概述
本发明的方法至少部分基于与SLE相关和促进疾病风险的一组基因座(SLE风险基因座)的发现。此外，本发明包括与SLE风险基因座相关的一组等位基因。本发明的另一方面是发现某些SLE风险基因座与涉及抗RNA结合蛋白的自身抗体、I型干扰素途径中的基因的诱导表达和/或疾病的早期发作的SLE亚表型相关。
在一方面，提供在受试者中鉴定狼疮的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中每个基因座上的变异存在于对应于表2所示的基因座的每一个的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上。在某些实施方案中，在至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少7个基因座，或至少10个基因座，或至少12个基因座中检测变异。在一个实施方案中，在16个基因座中检测变异。在一个实施方案中，该3个SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。在一个实施方案中，每个基因座上的该变异是遗传变异。在一个实施方案中，每个变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标(beacon)的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
在另一方面，提供用于预测患有狼疮的受试者对狼疮治疗剂的反应性的方法，该方法包括测定该受试者是否在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中包含变异，其中每个基因座上的变异存在于表2所示的每一个基因座的单核苷酸多态性(SNP)对应位置的核苷酸位置上，其中变异在每个基因座上的存在指示该受试者对该治疗剂的反应性。在某些实施方案中，该受试者在至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少7个基因座，或至少10个基因座，或至少12个基因座中包含变异。在一个实施方案中，该受试者在16个基因座中包含变异。在一个实施方案中，该3个SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。在一个实施方案中，每个基因座上的该变异是遗传变异。在一个实施方案中，每个变异包含表2所示的SNP。
还在另一方面，提供在受试者中诊断狼疮或狼疮预测的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中：已知该生物样品包含或疑似包含含有表2所示的至少3个SLE风险基因座的核酸，每个基因座包含变异；每个基因座上的该变异包含表2所示的SNP或定位在对应于表2所示的SNP的核苷酸位置上；该变异在每个基因座上的存在是该受试者中狼疮的诊断或预测。在某些实施方案中，在至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少7个基因座，或至少10个基因座，或至少12个基因座中检测变异。在一个实施方案中，在16个基因座中检测变异。在一个实施方案中，该3个SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。
还在另一方面，提供在受试者中辅助诊断或预测狼疮的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中：已知该生物样品包含或疑似包含含有表2所示的至少3个SLE风险基因座的核酸，每个基因座包含变异；每个基因座上的该变异包含表2所示的SNP或定位在对应于表2所示的SNP的核苷酸位置上；该变异在每个基因座上的存在是该受试者中狼疮的诊断或预测。在某些实施方案中，在至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少7个基因座，或至少10个基因座，或至少12个基因座中检测变异。在一个实施方案中，在16个基因座中检测变异。在一个实施方案中，该3个SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。
在一方面，提供在受试者中治疗狼疮的方法，在该受试者中，已知在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，该方法包括对该受试者施用对治疗该病症有效的治疗剂。在一个实施方案中，该3个SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。
在另一方面，提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，该治疗剂对在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异的受试者中治疗该病症有效。在一个实施方案中，该3个SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。
还在另一方面，提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，该治疗剂在对至少5名人受试者施用该药剂的至少一个临床研究中显示对治疗该病症有效，该至少5名人受试者各自在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应与表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异。在一个实施方案中，该3个SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。
在一方面，提供在受试者中鉴定狼疮亚表型的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中每个基因座上的该变异存在于对应于表2所示的基因座的每一个的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，且其中该受试者疑似患有狼疮和疑似具有狼疮亚表型。在某些实施方案中，在至少4个基因座或至少5个基因座中检测变异。在一个实施方案中，在7个基因座中检测变异。在一个实施方案中，每个基因座上的该变异是遗传变异。在一个实施方案中，每个变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。在一个实施方案中，该生物样品是血清。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比，源自该受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在，及与一名或多名对照受试者相比，源自该受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
在另一方面，提供用于预测具有鉴定的狼疮亚表型的受试者对狼疮治疗剂的反应性的方法，该方法包括测定该受试者是否在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中包含变异，其中每个基因座上的该变异存在于表2所示的每一个基因座对应于单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，其中变异在每个基因座上的存在指示该受试者对该治疗剂的反应性。在某些实施方案中，该受试者在至少4个基因座或至少5个基因座中包含变异。在一个实施方案中，该受试者在7个基因座中包含变异。在一个实施方案中，每个基因座上的该变异是遗传变异。在一个实施方案中，每个变异包含表2所示的SNP。
还在另一方面，在受试者中诊断或预测狼疮亚表型的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中：已知该生物样品包含或疑似包含含有选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的核酸，每个基因座包含变异；每个基因座上的该变异包含表2所示的SNP，或定位在对应于表2所示的SNP的核苷酸位置上；该变异在每个基因座上的存在是该受试者中该狼疮亚表型的诊断或预测。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。在一个实施方案中，该生物样品是血清。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比，源自该受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在，及与一名或多名对照受试者相比，源自该受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
还在另一方面，在受试者中辅助诊断或预测狼疮的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中：已知该生物样品包含或疑似包含含有选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的核酸，每个基因座包含变异；每个基因座上的该变异包含表2所示的SNP，或定位在对应于表2所示的SNP的核苷酸位置上；该变异在每个基因座上的存在是该受试者中该狼疮亚表型的诊断或预测。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。在一个实施方案中，该生物样品是血清。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比，源自该受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比，源自该受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在，及与一名或多名对照受试者相比，源自该受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
在一方面，提供在受试者中治疗狼疮病症的方法，在该受试者中，已知在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，其中该狼疮病症至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在，和/或与一名或多名对照受试者相比，源自该受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达，该方法包括对该受试者施用对治疗该病症有效的治疗剂。
在另一方面，提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，该治疗剂对在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异的受试者中治疗该病症有效，其中该狼疮病症至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在，和/或与一名或多名对照受试者相比，源自该受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
还在另一方面，提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，该治疗剂在对至少5名人受试者施用该药剂的至少一个临床研究中显示对治疗该病症有效，该至少5名人受试者各自在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异，其中该狼疮病症至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在，和/或与一名或多名对照受试者相比，源自该受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
还在另一方面，鉴定对在患者亚群中治疗狼疮有效的治疗剂的方法，该方法包括使该药剂的功效与遗传变异在在该患者亚群中在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在相关，从而将该药剂鉴定为对在该患者亚群中治疗狼疮有效。在一个实施方案中，该药剂的功效与遗传变异在至少4个基因座，或至少5个基因座，或7个基因座的每一个中对应于表2所示的SNP的核苷酸位置上的存在相关。
在一方面，提供治疗具体的狼疮患者亚群的狼疮受试者的方法，其中该亚群至少部分表征为与选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异相关，且其中该方法包括对该受试者施用有效量的批准作为用于该亚群的治疗剂的治疗剂。在一个实施方案中，该亚群至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体的存在，其中能够在生物样品中检测该自身抗体。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。在一个实施方案中，该亚群至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比更高水平的干扰素诱导的基因表达，其中能够在生物样品中检测该干扰素诱导的基因表达并定量。在一个实施方案中，该亚群是女性。在一个实施方案中，该亚群属于欧洲家系。
在另一方面，提供包括制备狼疮治疗剂的方法，其包括与对受试者施用该药剂的说明一起包装该药剂，该受试者患有或认为其患有狼疮，且在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的位置上具有遗传变异。
在另一方面，提供指定用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，该方法包括提供对患者亚群施用该治疗剂的说明，该患者亚群至少部分表征为选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异。
还在另一方面，提供用于销售用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，该方法包括告知目标听众关于该治疗剂在治疗该患者亚群中的用途，该患者亚群至少部分表征为在这种亚群的患者中，在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异。
还在另一方面，提供用于在受试者中调节通过I型干扰素途径的信号发放的方法，在该受试者中，已知在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，该方法包括对该受试者施用对调节一个或多个干扰素诱导基因的基因表达有效的治疗剂。
在一方面，提供用于选择患有狼疮的患者来用狼疮治疗剂治疗的方法，该方法包括检测遗传变异在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在。在某些实施方案中，在至少4个基因座或至少5个基因座中检测变异。在一个实施方案中，在7个基因座中检测变异。在一个实施方案中，每个基因座上的该变异是遗传变异。在一个实施方案中，每个变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。在一个实施方案中，该狼疮是狼疮亚表型，其至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所治疗的患者的生物样品中的存在，和/或与一名或多名对照受试者相比更高水平的干扰素诱导的基因表达。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
在另一方面，提供评估受试者是否具有罹患狼疮的风险的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测指示罹患狼疮的风险的遗传特征的存在，其中该遗传特征包括一组至少3个单核苷酸多态性(SNP)，每个SNP存在于表2所示的SLE风险基因座中。在某些实施方案中，该遗传特征包括一组至少4个SNP，或至少5个SNP，或至少7个SNP，或至少10个SNP，或至少12个SNP。在一个实施方案中，该遗传特征包括一组16个SNP。在一个实施方案中，该SLE风险基因座选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5。在一个实施方案中，该SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。
还在另一方面，提供在受试者中诊断狼疮的方法，该方法包括在获自该受试者的生物样品中检测指示狼疮的遗传特征的存在，其中该遗传特征包括一组至少3个单核苷酸多态性(SNP)，每个SNP存在于表2所示的SLE风险基因座中。在某些实施方案中，该遗传特征包括一组至少4个SNP，或至少5个SNP，或至少7个SNP，或至少10个SNP，或至少12个SNP。在一个实施方案中，该遗传特征包括一组16个SNP。在一个实施方案中，该SLE风险基因座选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5。在一个实施方案中，该SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。
还在另一方面，提供评估受试者是否具有罹患狼疮的风险的方法，该狼疮表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体的存在，该方法包括在获自该受试者的生物样品中检测指示该风险的遗传特征的存在，其中该遗传特征包括一组至少3个单核苷酸多态性(SNP)，每个SNP存在于SLE风险基因座中，其中每个SLE风险基因座选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
在另一方面，提供评估受试者是否具有罹患狼疮的风险的方法，该狼疮表征为与对照受试者相比更高水平的干扰素诱导的基因表达，该方法包括在获自该受试者的生物样品中检测指示该风险的遗传特征的存在，其中该遗传特征包括一组至少3个单核苷酸多态性(SNP)，每个SNP存在于SLE风险基因座中，其中每个SLE风险基因座选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5。
还在另一方面，提供在受试者中鉴定狼疮的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在表12所示的至少一个SLE相关基因座中的存在，其中该至少一个基因座上的该变异存在于对应表12所示的至少一个基因座的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，且其中该受试者疑似患有狼疮。在某些实施方案中，在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上检测变异。在某些实施方案中，该至少一个SLE相关基因座选自GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729826。在一个实施方案中，每个基因座上的该变异是遗传变异。在一个实施方案中，该至少一个基因座上的该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
在另一方面，提供用于预测患有狼疮的受试者对狼疮治疗剂的反应性的方法，该方法包括测定该受试者是否在表12所示的至少一个SLE相关基因座中包含变异，其中该至少一个基因座上的该变异存在于对应表12所示的至少一个基因座的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，其中变异在每个基因座上的存在指示该受试者对该治疗剂的反应性。在某些实施方案中，该受试者在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上包含变异。在某些实施方案中，该至少一个SLE相关基因座选自GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729826。在一个实施方案中，每个基因座上的该变异是遗传变异。在一个实施方案中，该至少一个基因座上的该变异包含表12所示的SNP。
还在另一方面，提供在受试者中诊断或预测狼疮的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在表12所示的至少一个SLE相关基因座中的存在，其中：已知该生物样品包含或疑似包含含有表12所示的至少一个SLE相关基因座的核酸，每个基因座包含变异；该至少一个基因座上的该变异包含表12所示的SNP，或定位在对应于表12所示的SNP的核苷酸位置上；且该变异在该至少一个基因座上的存在是该受试者中狼疮的诊断或预测。在某些实施方案中，在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上检测变异。在某些实施方案中，该至少一个SLE相关基因座选自GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729826。
还在另一方面，提供在受试者中辅助诊断或预测狼疮的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在表12所示的至少一个SLE相关基因座中的存在，其中：已知该生物样品包含或疑似包含含有表12所示的至少一个SLE相关基因座的核酸，该至少一个基因座包含变异；该至少一个基因座上的该变异包含表12所示的SNP，或定位在对应于表12所示的SNP的核苷酸位置上；且该变异在该至少一个基因座上的存在是该受试者中狼疮的诊断或预测。在某些实施方案中，在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上检测变异。在某些实施方案中，该至少一个SLE相关基因座选自GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729826。
在一方面，提供在受试者中治疗狼疮病症的方法，在该受试者中，已知在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性的核苷酸位置上存在遗传变异，该方法包括对该受试者施用对治疗该病症有效的治疗剂。
在另一方面，提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，该治疗剂对在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异的受试者中治疗该病症有效。
还在另一方面，提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，该治疗剂在对至少5名人受试者施用该药剂的至少一个临床研究中显示对治疗该病症有效，该至少5名人受试者各自在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异。
在一方面，提供在受试者中鉴定狼疮亚表型的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在至少一个SLE相关基因座中的存在，其中该至少一个基因座上的该变异存在于对应表12所示的至少一个基因座的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，且其中该受试者疑似患有狼疮和疑似具有狼疮亚表型。在某些实施方案中，在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上检测变异。在某些实施方案中，该至少一个SLE相关基因座选自GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729826。在一个实施方案中，该至少一个基因座上的该变异是遗传变异。在一个实施方案中，该至少一个基因座上的该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。在一个实施方案中，该生物样品是血清。
在另一方面，提供用于预测具有鉴定的狼疮亚表型的受试者对狼疮治疗剂的反应性的方法，该方法包括测定该受试者是否在至少一个SLE相关基因座中包含变异，其中该至少一个基因座上的该变异存在于对应表12所示的至少一个基因座的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，其中变异在该至少一个基因座上的存在指示该受试者对该治疗剂的反应性。在某些实施方案中，该受试者在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上包含变异。在某些实施方案中，该至少一个SLE相关基因座选自GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729826。在一个实施方案中，每个基因座上的该变异是遗传变异。在一个实施方案中，该至少一个基因座中的该变异包含表12所示的SNP。
还在另一方面，提供在受试者中诊断或预测狼疮亚表型的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在表12所示的至少一个SLE相关基因座中的存在，其中：已知该生物样品包含或疑似包含含有表12所示的至少一个SLE相关基因座的核酸，每个基因座包含变异；该至少一个基因座上的该变异包含表12所示的SNP，或定位在对应于表12所示的SNP的核苷酸位置上；且该变异在该至少一个基因座上的存在是该受试者中狼疮亚表型的诊断或预测。在某些实施方案中，在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上检测变异。在某些实施方案中，该至少一个SLE相关基因座选自GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729826。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。在一个实施方案中，该生物样品是血清。
还在另一方面，在受试者中辅助诊断或预测狼疮的方法，该方法包括在源自该受试者的生物样品中检测变异在至少一个SLE相关基因座中的存在，其中：已知该生物样品包含或疑似包含含有至少一个SLE相关基因座的核酸，该至少一个基因座包含变异；该至少一个基因座上的该变异包含表12所示的SNP，或定位在对应于表12所示的SNP的核苷酸位置上；且该变异在该至少一个基因座上的存在是该受试者中该狼疮亚表型的诊断或预测。在一个实施方案中，该狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。在一个实施方案中，该生物样品是血清。
在一方面，在受试者中治疗狼疮病症的方法，在该受试者中，已知在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，其中该狼疮病症至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在，该方法包括对该受试者施用对治疗该病症有效的治疗剂。
在另一方面，提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，该治疗剂对在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异的受试者中治疗该病症有效，其中该狼疮病症至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在。
还在另一方面，提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，该治疗剂在对至少5名人受试者施用该药剂的至少一个临床研究中显示对治疗该病症有效，该至少5名人受试者各自在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异，其中该狼疮病症至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比，在源自该受试者的生物样品中，抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自该受试者的生物样品中的存在。
还在另一方面，鉴定对在患者亚群中治疗狼疮有效的治疗剂的方法，该方法包括使该药剂的功效与遗传变异在该患者亚群中在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在相关，从而将该药剂鉴定为对在该患者亚群中治疗狼疮有效。在一个实施方案中，该药剂的功效与遗传变异在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座，或19个基因座的每一个中对应于表12所示的SNP的核苷酸位置上的存在相关。在某些实施方案中，该至少一个SLE相关基因座选自GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729826。
在一方面，提供治疗具体的狼疮患者亚群的狼疮受试者的方法，其中该亚群至少部分表征为与表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异相关，且其中该方法包括对该受试者施用有效量的批准作为用于该亚群的治疗剂的治疗剂。在一个实施方案中，该亚群至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体的存在，其中能够在生物样品中检测该自身抗体。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
在另一方面，提供包括制备狼疮治疗剂的方法，其包括与对受试者施用该药剂的说明一起包装该药剂，该受试者患有或认为其患有狼疮，且在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的位置上具有遗传变异。
还在另一方面，提供指定用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，该方法包括提供对患者亚群施用该治疗剂的说明，该患者亚群至少部分表征为表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异。
还在另一方面，提供用于销售用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，该方法包括告知目标听众关于该治疗剂在治疗该患者亚群中的用途，该患者亚群至少部分表征为在这种亚群的患者中，在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异。
在一方面，提供用于选择患有狼疮的患者来用狼疮治疗剂治疗的方法，该方法包括检测遗传变异在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在。在某些实施方案中，在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上检测变异。在某些实施方案中，该至少一个SLE相关基因座选自GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729826。在一个实施方案中，该至少一个基因座上的该变异是遗传变异。在一个实施方案中，该至少一个基因座上的该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。在一个实施方案中，该狼疮是狼疮亚表型，其至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比，抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所治疗的患者的生物样品中的存在。在一个实施方案中，该RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
附图简述
图1显示与抗RNA结合蛋白的自身抗体相关的SLE风险基因座亚群。(A)针对16个确认的SLE风险等位基因、3个独立病例系列显示对照(N＝7859)和RBP阳性SLE病例(总计N＝487个病例，空心符号)或RBP阴性SLE病例(总计N＝782个病例，黑色实心符号)之间的等位基因频率差异。针对HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5观察到了等位基因频率的显著性差异。(B)以95％置信区间一起显示组合的RBP阳性和RBP阴性亚群的优势比。(C)基于抗RBP自身抗体风险等位基因的总数对RBP阳性(空心区)或RBP阴性(阴影区)SLE病例的频率进行作图。
图2显示抗RBP自身抗体等位基因与干扰素(IFN)基因表达特征的相关。在23个健康对照和274个SLE病例中用微阵列测量了外周血细胞中的IFN基因表达得分。将IFN基因表达复合得分的分布对抗RBP风险等位基因的数目作图。空心符号表示具有血清抗RBP自身抗体的个体；黑色实心符号表示缺乏血清抗RBP自身抗体的个体；灰色三角形表示健康对照。用斯氏T检验针对IFN基因表达得分分布中的差异检验了具有0-1、2-4或≥5个抗RBP自身抗体风险等位基因的个体。显示了每个配对组比较的P值。虚线表示平均对照IFN基因表达得分以上2个标准差的阈值。
发明详述
除非另有指明，本发明的实施将利用本领域技术内的常规分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学技术。诸如“Molecular Cloning：A Laboratory Manual”，第二版(Sambrook等，1989)；“Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Grait编辑，1984)；“Animal CellCulture”(R.I.Freshney编辑，1987)；“Methods in Enzymology”(AcademicPress，Inc.)；“Current Protocols in Molecular Biology”（F.M.Ausubel等编辑，1987和定期更新)；“PCR：The Polymerase Chain Reaction”，(Mullis等编辑，1994)的文献中充分解释了这类技术。
可以用本领域已知的标准技术产生用于本发明的引物、寡核苷酸和多核苷酸。
除非另作定义，本文所使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的意义。Singleton等，Dictionary ofMicrobiology and Molecular Biology第二版，J.Wiley & Sons(New York，N.Y.1994)和March，Advanced Organic Chemistry Reactions，Mechanismsand Structure第四版，John Wiley & Sons(New York，N.Y.1992)为本领域技术人员提供了用于本申请中的许多术语的一般指导。
定义
为了解释本说明书的目的，以下术语将适用，且在任何适当的时侯，以单数使用的术语还将包括复数，反之亦然。在下文所示的任意定义与本文引入作为参考的任意文件矛盾的情况下，将以下文所示的定义为准(shall control)。
本文使用的“狼疮”或“狼疮病症”是一般涉及攻击***的抗体的自身免疫疾病或障碍。狼疮的主要形式是***性狼疮，***性红斑狼疮(SLE)，其包括皮肤SLE和亚急性皮肤SLE，以及其他类型的狼疮(包括肾炎、肾外、脑炎、儿科、非肾、盘状和脱毛症)。一般见D’Cruz等，上文。
本文互换使用的术语“多核苷酸”或“核酸”指任意长度的核苷酸聚合物，且包括DNA和RNA。该核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰核苷酸或碱基和/或它们的类似物，或可以通过DNA或RNA聚合酶掺入聚合物中的任意底物。多核苷酸可以包含修饰核苷酸，如甲基化核苷酸和它们的类似物。若存在，对核苷酸结构的修饰可以在组装聚合物之前或之后进行。核苷酸序列可以由非核苷酸成分中断。可以在聚合作用之后如通过与标记成分缀合来进一步修饰多核苷酸。其他类型的修饰包括，例如“帽”；用类似物取代一个或多个天然存在的核苷酸；核苷酸间修饰，例如具有不带电荷的键(例如甲基膦酸酯、磷酸三酯、磷酰胺、氨基甲酸酯(cabamate)等)和具有带电荷的键(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的那些、包含悬垂部分例如蛋白质(例如核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚-L-赖氨酸等)的那些、具有嵌入剂(例如吖啶、补骨脂素等)的那些、含有螯合剂(例如金属、放射性金属、硼、氧化金属等)的那些、含有烷化剂(alkylator)的那些、具有修饰键(例如α异头核酸等)的那些、以及未修饰形式的多核苷酸。此外，通常存在于糖类中的任意羟基可以例如通过磷酸酯基、磷酸基来取代，通过标准保护基来保护，或活化以制备与其他核苷酸的其他键，或可以与固相支持体缀合。可以磷酸化或用胺或1至20个碳原子的有机帽化基团部分取代5’和3’端的OH。还可以将其他羟基衍生为标准保护基团。多核苷酸还可以包含一般为本领域已知的类似物形式的核糖或脱氧核糖糖类，其包括例如2’-O-甲基-2’-O-烯丙基，2’-氟-或2’-叠氮基-核糖，碳环糖类似物，α-异头糖类，差向异构糖类如***糖、木糖或来苏糖，吡喃糖类，呋喃糖类，景天庚酮糖，无环类似物和无碱基核苷类似物如甲基核苷。可以通过其他连接基团来取代一个或多个磷酸二酯键。这些其他连接基团包括但不限于其中通过P(O)S(“硫代酯(thioate)”)、P(S)S(“二硫代酯(dithioate)”)、(O)NR2(“酰胺化物”)、P(O)P、P(O)OR’、CO或CH2(“formacetal”)取代磷酸的实施方案，其中R或R’独立地是H或可选地包含醚(--O--)键的取代或非取代烷基(1-20C)、芳基、链烯基、环烷基、环烯基或araldyl。无需多核苷酸中的所有键都相同。前述适用于本文提到的所有多核苷酸，包括RNA和DNA。
本文所用的“寡核苷酸”指长度至少为约7个核苷酸且长度少于约250个核苷酸的短的单链多核苷酸。寡核苷酸可以是合成的。术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”并不互相排斥。上文对多核苷酸的描述同等地和完全地适用于寡核苷酸。
术语“引物”指单链多核苷酸，其能够与核酸杂交，且一般通过提供自由3’-OH基团来允许互补核酸的聚合作用。
术语“遗传变异”或“核苷酸变异”指核苷酸序列中相对于参考序列(例如常见和/或野生型序列和/或主要等位基因的序列)的改变(例如一个或多个核苷酸的***、缺失、倒位或取代，如单核苷酸多态性(SNP))。除非另有指明，该术语还包括该核苷酸序列的互补序列中对应的改变。在一个实施方案中，遗传变异是体细胞多态性。在一个实施方案中，遗传变异是种系多态性。
“单核苷酸多态性”或“SNP”指DNA中的单个碱基位置，在该位置上，不同的等位基因或其他核苷酸存在于群体中。SNP位置之前和之后通常具有高度保守的等位基因序列(例如在群体的少于1/100或1/1000的成员中不同的序列)。就每个SNP位置上的等位基因而言，个体可以是纯合的或杂合的。
术语“氨基酸变异”指氨基酸序列中相对于参考序列的改变(例如一个或多个氨基酸的***、取代或缺失，如内部缺失或N端或C端截短)。
术语“变异”指核苷酸变异或氨基酸变异。
术语“对应于SNP的核苷酸位置上的遗传变异”、“对应于SNP的核苷酸位置上的核苷酸变异”及其语法变通形式指多核苷酸序列中相对对应的DNA位置上的遗传变异，该位置在基因组中由该SNP占据。除非另作指明，该术语还包括该核苷酸序列的互补序列中对应的变异。
术语“阵列”或“微阵列”指可杂交的阵列元件，优选多核苷酸探针(例如寡核苷酸)在底材上的有序排列。该底材可以是固体底材，如载玻片，或半固体底材，如硝酸纤维素膜。
术语“扩增”指产生参考核酸序列或其互补序列的一个或多个拷贝的方法。扩增可以是线形扩增或指数式扩增(例如PCR)。“拷贝”并非意味着相对于模板序列的完美的序列互补性或同一性。例如，拷贝可以包含核苷酸类似物，如脱氧肌苷、有意的序列改变(如通过包含可与模板杂交但不完全互补的序列的引物引入的序列改变)和/或扩增过程中出现的序列错误。
术语“等位基因特异的寡核苷酸”指与包含核苷酸变异(一般是取代)的靶核酸区域杂交的寡核苷酸。“等位基因特异的杂交”指在使等位基因特异的寡核苷酸与其靶核酸杂交时，该等位基因特异的寡核苷酸中的核苷酸特异性地与该核苷酸变异碱基配对。能够对特定核苷酸变异进行等位基因特异的杂交的等位基因特异的寡核苷酸称为对该变异“特异的”。
术语“等位基因特异的引物”指等位基因特异的寡核苷酸，其是引物。
术语“引物延伸测定”指这样的测定，其中将核苷酸加入核酸中，产生直接或间接检测的更长的核酸或“延伸产物”。可以加入核苷酸来延伸该核酸的5’或3’末端。
术语“等位基因特异的核苷酸掺入测定”指这样的引物延伸测定，其中使引物(a)在处于核苷酸变异3’或5’的区域与靶核酸杂交，并(b)通过聚合酶延伸，从而将与该核苷酸变异互补的核苷酸掺入延伸产物中。
术语“等位基因特异的引物延伸测定”指这样的引物延伸测定，其中使等位基因特异的引物与靶核酸杂交并延伸。
术语“等位基因特异的寡核苷酸杂交测定”指这样的测定，其中(a)使等位基因特异的寡核苷酸与靶核酸杂交，并(b)直接或间接检测杂交。
术语“5’核酸酶测定”指这样的测定，其中等位基因特异的寡核苷酸与靶核酸的杂交允许杂交探针的核酸降解切割(nucleolytic cleavage)，产生可检测的信号。
术语“利用分子信标的测定”指这样的测定，其中等位基因特异的寡核苷酸与靶核酸的杂交产生检测信号水平，其高于由自由寡核苷酸发射的检测信号水平。
术语“寡核苷酸连接测定”指这样的测定，其中使等位基因特异的寡核苷酸和第二寡核苷酸彼此相邻地在靶核酸上杂交和连接在一起(直接地或通过间插核苷酸间接地)，并直接或间接检测该连接产物。
术语“靶序列”、“靶核酸”或“靶核酸序列”一般指疑似或已知其中包含核苷酸变异的目的多核苷酸序列，包括通过扩增产生的这种靶核酸的拷贝。
术语“检测”包括任意检测手段，包括直接和间接检测。
术语“SLE风险基因座”和“确认的SLE风险基因座”指表2中所示的基因座：HLA-DR3、IRF5、STAT4、ITGAM、BLK、PTTG1、ATG5、TNFSF4、PTPN22、IRAK1、FCGR2A、KIAA1542、UBE2L3、PXK、HLA-DR2、BANK1。
术语“SLE相关基因座”指表12中所示的基因座：GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729826。
术语“SLE风险等位基因”和“确认的SLE风险等位基因”指存在于SLE风险基因座中的变异。这类变异包括但不限于单核苷酸多态性、***和缺失。表2中显示了某些示例性SLE风险等位基因。
术语“SLE相关等位基因”指存在于SLE相关基因座中的变异。这类变异包括但不限于单核苷酸多态性、***和缺失。表12中显示了某些示例性SLE相关等位基因。
如本文所使用，具有罹患狼疮的“风险”的受试者可以具有或不具有可检测的疾病或疾病症状，且在本文所述的治疗方法之前可以已显示或尚未显示可检测的疾病或疾病症状。“处于风险”表示受试者具有一个或多个风险因子，如本文所述和本领域已知，风险因子是与狼疮的患有相关的可测量的参数。有一个或多个这些风险因子的受试者比无一个或多个这些风险因子的受试者具有更高的罹患狼疮的概率。
本文用术语“诊断”来指分子或病理状态、疾病或病症的鉴定和分类。例如，“诊断”可以指狼疮病症的特定类型，例如SLE的鉴定。“诊断”还可以指狼疮的特定亚型的分类，例如通过所涉及的组织/器官(狼疮性肾炎)，通过分子特征(例如表征为特定基因或核酸区域中的遗传变异的患者亚群)。
本文用术语“辅助诊断”来指辅助进行关于狼疮的特定类型的症状或病症的存在或性质的临床测定的方法。例如，辅助诊断狼疮的方法可以包括测量来自个体的生物样品中缺乏一个或多个SLE风险基因座或SLE风险等位基因的存在。
本文用术语“预测”来指可归因于自身免疫障碍的疾病症状，包括例如自身免疫疾病如狼疮的复发、突发(flaring)和药物抗性的可能性的预测。本文用术语“预测”来指患者将有利地或不利地对药物或药物组反应的可能性。在一个实施方案中，该预测涉及那些反应的程度。在一个实施方案中，该预测涉及患者是否将在治疗，例如用特定治疗剂治疗后存活或改善且在一定时期内无疾病复发和/或其概率。通过选择最适合于任意特定患者的治疗模式，可以在临床上使用本发明的预测方法作出治疗决定。本发明的预测方法是预测患者是否可能有利地对治疗方案(如给定的治疗方案，包括例如给定的治疗剂或组合的施用、手术干预、类固醇治疗等)反应，或该患者是否可能在治疗方案之后长期存活的有价值的工具。SLE的诊断可以根据目前的American College of Rheumatology(ACR)标准。可以通过一条British Isles Lupus Activity Group’s(BILAG)“A”标准或两条BILAG“B”标准来定义活性疾病。修改自Tan等“The Revised Criteria forthe Classification of SLE”Arth Rheum 25(1982)的用于诊断SLE的一些病征、症状或其他指示物可以是面颊疹，如颊疹、盘状疹或红色***斑块；光敏感性，如对阳光反应，导致皮疹的发展或增加；口腔溃疡，如鼻或口中的溃疡，通常无痛；关节炎，如涉及两个或多个外周关节的非侵蚀性关节炎(关节周围的骨骼未受破坏的关节炎)；浆膜炎、胸膜炎或心包炎；肾功能障碍，如尿中过量的蛋白质(大于0.5gm/天或在测试棒上为3+)和/或细胞管型(源自尿和/或白细胞和/或肾小管细胞的异常成分)；神经学病征、症状或其他指示物，癫痫发作(惊厥)，和/或无药物情况下的精神病，或已知引起这些效应的代谢紊乱；和血液学病征、症状或其他指示物，如溶血性贫血或白细胞减少(白细胞计数低于4,000细胞/mm3)或淋巴细胞减少(少于1,500淋巴细胞/mm3)或血小板减少(少于100,000血小板/mm3)。白细胞减少和淋巴细胞减少一般必须在两个或多个时刻检测。血小板减少一般必须在缺乏已知诱导血小板减少的药物的情况下检测。本发明不限制于狼疮的这些病征、症状或其他指示物。
如本文所使用，“治疗”指尝试改变所治疗的个体或细胞的天然过程的临床干预，并可以在临床病理过程之前或期间进行。希望的治疗效应包括预防疾病或其病症或症状的发生或复发、减轻该疾病的病症或症状、减少该疾病的任何直接或间接的病理结果、降低疾病进行速率、改善或缓和疾病状态和达到缓解或改善的预测。在一些实施方案中，本发明的方法和组合物用于延迟罹患疾病或障碍的尝试中。
“有效量”指对达到希望的治疗或预防结果有效的量(所需的剂量和时间)。治疗剂的“治疗有效量”可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重，及抗体在个体中引起希望的反应的能力的因素而不同。治疗有效量还是这样的量，其中治疗上的有益作用胜于治疗剂的任何毒性或有害作用。“预防有效量”指对达到希望的预防结果有效的量(所需的剂量和时间)。由于在疾病之前或疾病的早期阶段在受试者中使用预防剂量，预防有效量通常但并非必然低于治疗有效量。
“个体”、“受试者”或“患者”是脊椎动物。在某些实施方案中，该脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于灵长类(包括人和非人灵长类)和啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所使用，“患者亚群”及其语法变通形式指表征为具有一种或多种独特的可测量和/或可鉴定的特征的患者亚群，该特征将该患者亚群从其所属的更广的疾病分类中的其他患者区分开来。这类特征包括疾病亚类(例如SLE、狼疮性肾炎)、性别、生活方式、健康史、所涉及的器官/组织、治疗史等。在一个实施方案中，患者亚群表征为在特定核苷酸位置和/或区域中包含遗传变异(如SNP)的遗传特征。
“对照受试者”指尚未诊断为患有狼疮或狼疮病症，且不患有与狼疮或狼疮病症相关的任何病征或症状的健康受试者。
本文所用的术语“样品”指获自或源自目的受试者的组合物，其包含待例如根据物理、生化、化学和/或生理学特征表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如，短语“疾病样品”及其变通形式指获自预期或已知其包含待表征的细胞和/或分子实体的目的受试者的任意样品。
“组织或细胞样品”意指一批获自受试者或患者组织的类似的细胞。该组织或细胞样品的来源可以是实体组织，如来自新鲜的、冷冻的和/或保藏的器官或组织样品或活组织检查或吸出物(aspirate)；血液或任意血液组分；体液，如脑脊液、羊膜液、腹膜液或组织液；来自该受试者的妊娠或发育中的任意时间的细胞。组织样品还可以是原代或培养的细胞或细胞系。可选地，组织或细胞样品获自疾病组织/器官。组织样品可以包含并非在自然界中天然与组织混合的化合物，如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、养分、抗生素等。本文所用的“参考样品”、“参考细胞”、“参考组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”指获自已知或认为未患有正用本发明的方法或组合物鉴定的疾病或病症的来源的细胞或组织。在一个实施方案中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自正用本发明的组合物或方法在其中鉴定疾病或病症的同一受试者或患者的身体健康部分。在一个实施方案中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自个体的身体健康部分，该个体不是正用本发明的组合物或方法在其中鉴定疾病或病症的受试者或患者。
为了本文的目的，组织样品的“切片”意指单部分或单块组织样品，例如从组织样品切下的组织或细胞的薄片。若理解了本发明包括在形态学水平和分子水平二者上分析或就蛋白质和核酸二者分析组织样品的同一切片的方法，则理解了可以取得组织样品的多个切片并按照本发明进行分析。
“相关”或“相关的”意指以任意方式将第一分析或流程的表现和/或结果与第二分析或流程的表现和/或结果相比较。例如，可以将第一分析或流程的结果用于进行第二流程，和/或可以用第一分析或流程的结果来确定是否应进行第二分析或流程。就基因表达分析或流程的实施方案而言，可以用基因表达分析或流程的结果来确定是否应进行具体的治疗方案。
在本文中使用时，词“标记”指直接或间接与诸如核酸探针或抗体的试剂缀合或融合，并便于其与之缀合或融合的试剂的检测的化合物或组合物。标记本身可以是可检测的(例如放射性同位素标记或荧光标记)，或者在酶标记的情况下，其可以催化可检测的底物化合物或组合物的化学改变。
“药剂”是治疗疾病、障碍和/或病症的活性药物。在一个实施方案中，该疾病、障碍和/或病症是狼疮或其症状或副作用。
在按照本发明使用时，术语对特定治疗剂或治疗选择的“提高的抗性”意指对标准剂量的药物或对标准治疗流程的降低的反应。
在按照本发明使用时，术语对特定治疗剂或治疗选择的“降低的敏感性”意指对标准剂量的药剂或对标准治疗流程的降低的反应，其中可以通过提高药剂剂量或治疗强度来补偿(至少部分补偿)降低的反应。
可以用显示对患者的益处的任意终点来评估“患者反应”，其非限制性地包括(1)疾病进展的某种程度的抑制，包括减慢和完全停止；(2)疾病发作次数和/或症状的减少；(3)病灶大小的减小；(4)疾病细胞浸润入相邻的周围器官和/或组织的抑制(即降低、减慢或完全停止)；(5)疾病扩散的抑制(即降低、减慢或完全停止)；(6)自身免疫应答的减少，其可以但并非必然导致疾病病灶的消退或脱离；(7)与该障碍相关的一种或多种症状某种程度的减轻；(8)治疗后显示无疾病的长度的增加；和/或(9)治疗后在给定时间点的降低的死亡率。
本文所用的“狼疮治疗剂”、“对治疗狼疮有效的治疗剂”及其语法变通形式指在以有效量提供时，已知、临床上显示或临床医生预期在患有狼疮的受试者中提供治疗益处的药剂(agent)。在一个实施方案中，该短语包括作为临床上接受的药剂由厂家销售，或以其他方式由有执照的临床医生使用的任意药剂，预期在以有效量提供时，其将在患有狼疮的受试者中提供治疗效应。在一个实施方案中，狼疮治疗剂包括非类固醇抗炎药(NSAID)，其包括乙酰水杨酸(例如阿司匹林)、布洛芬(Motrin)、萘普生(Naprosyn)、吲哚美辛(Indocin)、萘丁美酮(Relafen)、托美丁(Tolectin)，及包括在治疗上等同的活性成分及其制剂的任意其他实施方案。在一个实施方案中，狼疮治疗剂包括对乙酰氨基酚(例如Tylenol)、皮质类固醇或抗疟剂3(例如氯喹、羟基氯喹)。在一个实施方案中，狼疮治疗剂包括免疫调节药物(例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤、环孢菌素)。在一个实施方案中，狼疮治疗剂是抗B细胞剂(例如抗CD20(例如利妥昔单抗)、抗CD22)、抗细胞因子剂(例如抗肿瘤坏死因子α、抗白细胞介素-1-受体(例如阿那白滞素(anakinra))、抗白细胞介素10、抗白细胞介素6受体、抗干扰素α、抗B淋巴细胞刺激物)、共刺激抑制剂(例如抗CD154、CTLA4-Ig(例如abatacept))、B细胞能量调节剂(例如LJP394(例如阿贝莫司(abetimus)))。在一个实施方案中，狼疮治疗剂包括激素治疗(例如DHEA)和抗激素疗法(例如抗促乳素剂溴麦角环肽)。在一个实施方案中，狼疮治疗剂是提供免疫吸附的药剂、是抗补体因子(例如抗C5a)、T细胞接种、用T细胞受体ζ链转染细胞或肽疗法(例如靶向抗DNA独特型的edratide)。
本文所用的具有“销售批准”或已“批准作为治疗剂”的治疗剂或这些短语的语法变通形式指由相关政府实体(例如联邦、州或地方管理机构、部门、办公室)批准、许可、注册或授权由和/或通过和/或代表商业实体(例如盈利实体)销售用于治疗特定障碍(例如狼疮)或患者亚群(例如患有狼疮性肾炎的患者，特定种族、性别、生活方式、疾病风险谱的患者等)的药剂(例如药物制剂、药剂的形式)。相关政府实体包括例如美国食品及药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMEA)及其等同机构。
“抗体”(Ab)和“免疫球蛋白”(Ig)指具有相似结构特征的糖蛋白。抗体显示对具体抗原的结合特异性，而免疫球蛋白包括抗体和一般缺乏抗原特异性的其他抗体样分子二者。后一类型的多肽例如由淋巴***按低水平和由骨髓瘤按提高的水平产生。
术语“抗体”和“免疫球蛋白”在最广泛的意义中可互换使用，并包含单克隆抗体(例如全长或完整的单克隆抗体)、多克隆抗体、单价抗体、多价抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体，只要它们显示希望的生物活性)，且还可以包括某些抗体片段(如本文更详细地描述)。抗体可以是嵌合抗体、人抗体、人源化抗体和/或亲和力成熟抗体。
本文将术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”可互换地使用来指处于其基本上完整的形式的抗体，而不是下文所定义的抗体片段。该术语尤其指具有包含Fc区的重链的抗体。
“抗体片段”包含完整抗体的部分，尤其是包含其抗原结合区。抗体片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子；和从抗体片段形成的多特异性抗体。
木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段(称为“Fab”片段，每个片段具有单个抗原结合部位)和剩余的“Fc”片段(其名称反映了它易于结晶的能力)。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合部位且仍然能够交联抗原的F(ab’)2片段。
“Fv”是包含完整抗原结合部位的最小抗体片段。在一个实施方案中，双链Fv种类由紧密非共价结合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。Fv的6个CDR共同赋予抗体抗原结合特异性。但是，甚至单个可变结构域(或仅包含3个对抗原特异的CDR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力，虽然以低于整个结合部位的亲和力。
Fab片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，且还包含轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab’片段与Fab片段不同在于在包含一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸的重链CH1结构域的C端加入了几个残基。Fab’-SH是本文对其中恒定结构域的半胱氨酸残基具有自由巯基的Fab’的命名。最初作为其间具有铰合部半胱氨酸的Fab’片段对产生F(ab’)2。还已知抗体片段的其他化学偶联。
本文所用的术语“单克隆抗体”指获自基本上同质的抗体群体的抗体，即除了可以以较少的量存在的可能的突变，例如天然存在的突变外，包含单种抗体的群体是同一的。因此，修饰词“单克隆”表示该抗体不是分离的抗体的混合物的性状。在某些实施方案中，这种单克隆抗体通常包括含有结合靶标的多肽序列的抗体，其中该结合靶标的多肽序列是通过包括从多个多肽序列选择单个结合靶标的多肽序列的方法获得的。例如，该选择方法可以是从多个克隆，如杂交瘤克隆、噬菌体克隆或重组DNA克隆的库选择唯一的克隆。应理解，可以进一步改变所选择的结合靶标的序列，例如以改善对该靶标的亲和力、以人源化该结合靶标的序列、以改善其在细胞培养物中的产生、以降低其在体内的免疫原性、以产生多特异性抗体等，且包含该改变的结合靶标的序列的抗体也是本发明的单克隆抗体。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂不同，单克隆抗体制剂的每个单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除了其特异性外，单克隆抗体制剂的优势在于它们一般未受其他免疫球蛋白污染。
修饰词“单克隆”表示该抗体获自基本上同质的抗体群体的性状，而不解释为需要通过任意特定的方法产生该抗体。例如，可以通过多种技术产生待按照本发明使用的单克隆抗体，例如杂交瘤法(例如Kohler等，Nature，256：495(1975)；Harlow等，Antibodies：A Laboratory Manual，(Cold Spring Harbor Laboratory Press，第二版1998)；Hammerling等，在Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas563-681(Elsevier，N.Y.，1981)中)、重组DNA法(见例如美国专利号4,816,567)、噬菌体展示技术(见例如Clackson等，Nature，352：624-628(1991)；Marks等，J.Mol.Biol.222：581-597(1992))；Sidhu等，J.Mol.Biol.338(2)：299-310(2004)；Lee等，J.Mol.Biol.340(5)：1073-1093(2004)；Fellouse，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34)：12467-12472(2004)；和Lee等，J.Immunol.Methods 284(1-2)：119-132(2004))和用于在具有编码人免疫球蛋白序列的部分或全部人免疫球蛋白基因座或基因的动物中产生人或人样抗体的技术(见例如WO98/24893；WO96/34096；WO96/33735；WO91/10741；Jakobovits等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：2551(1993)；Jakobovits等，Nature 362：255-258(1993)；Bruggemann等，Year in Immunol.7：33(1993)；美国专利号5,545,807、5,545,806、5,569,825、5,625,126、5,633,425、5,661,016；Marks等，Bio.Technology 10：779-783(1992)；Lonberg等，Nature 368：856-859(1994)；Morrison，Nature 368：812-813(1994)；Fishwild等，Nature Biotechnol.14：845-859(1996)；Neuberger，Nature Biotechnol.14：826(1996)；及Lonberg和Huszar，Intern.Rev.Immunol.13：65-93(1995))。
本文的单克隆抗体特异性地包括“嵌合”抗体，其中部分重链和/或轻链与源自特定物种或隶属于特定抗体种类或亚类的抗体中对应的序列相同或同源，而链的其余部分与源自另一物种或隶属于另一抗体种类或亚类的抗体中对应的序列相同或同源，以及这类抗体的片段，只要它们显示希望的生物活性(美国专利号4,816,567；和Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6855-9855(1984))。
“人源化”形式的非人(例如鼠)抗体是包含源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一个实施方案中，人源化抗体是这样的人免疫球蛋白(受体抗体)，其中通过来自非人物种(供体抗体)如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类的具有希望的特异性、亲和力和/或容量的高变区的残基取代来自该受体高变区的残基。在一些情况下，通过对应的非人残基取代该人免疫球蛋白的构架区(FR)残基。此外，人源化抗体可以包含不见于该受体抗体或供体抗体中的残基。可以进行这些修饰来进一步精制抗体性能。一般而言，人源化抗体将包含至少1个，且通常2个可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部高变环对应于非人免疫球蛋白的高变环，而全部或基本上全部FR是人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体还将可选地包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白恒定区。进一步的详情见Jones等，Nature 321：522-525(1986)；Riechmann等，Nature 332：323-329(1998)；和Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596(1992)。还见以下综述文章和其中引用的参考文献：Vaswani和Hamilton，Ann.Allergy，Asthma & Immunol.1：105-115(1998)；Harris，Biochem.Soc.Transactions 23：1035-1038(1995)；Hurle和Gross，Curr.Op.Biotech.5：428-433(1994)。
“人抗体”是包含对应于由人产生和/或已用本文所公开的用于产生人抗体的技术中的任一种产生的抗体的氨基酸序列的氨基酸序列的抗体。这类技术包括筛选人衍生的组合文库，如噬菌体展示文库(见例如Marks等，J.Mol.Biol.，222：581-597(1991)和Hoogenboom等，Nucl.AcidsRes.，19：4133-4137(1991))；用人骨髓瘤和小鼠-人杂骨髓瘤(heteromyeloma)细胞系来产生人单克隆抗体(见例如Kozbor J.Immunol.，133：3001(1984)；Brodeur等，Monoclonal Antibody ProductionTechniques and Applications，55-93页(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；和Boerner等，J.Immunol.，147：86(1991))；和在能够在无内源性免疫球蛋白产生的情况下产生人抗体的所有组成成分的转基因动物(例如小鼠)中产生单克隆抗体(见例如Jakobovits等，Proc.Natl.Acad.Sci USA，90：2551(1993)；Jakobovits等，Nature，362：255(1993)；Bruggermann等，Year in Immunol.，7：33(1993))。人抗体的此定义特异性排除了包含来自非人动物的抗原结合残基的人源化抗体。
“亲和力成熟的”抗体是与不具有这些改变的亲本抗体相比，在其一个或多个CDR中具有导致该抗体对抗原的亲和力改善的一个或多个改变的抗体。在一个实施方案中，亲和力成熟的抗体对靶抗原具有纳摩尔或甚至皮摩尔亲和力。通过本领域已知的方法产生亲和力成熟的抗体。Marks等，Bio/Technology 10：779-783(1992)描述了通过VH和VL结构域改组的亲和力成熟。Barbas等Proc Nat.Acad.Sci.USA 91：3809-3813(1994)；Schier等Gene 169：147-155(1995)；Yelton等J.Immunol.155：1994-2004(1995)；Jackson等，J.Immunol.154(7)：3310-9(1995)；和Hawkins等，J.Mol.Biol.226：889-896(1992)描述了HVR和/或构架残基的随机诱变。
“封闭性抗体”或“拮抗抗体”是抑制或降低其所结合的抗原生物活性的抗体。某些封闭性抗体或拮抗抗体部分或完全抑制该抗原的生物活性。
本文将“小分子”或“小的有机分子”定义为具有低于约500道尔顿的分子量的有机分子。
在本文中使用时，词“标记”指可检测的化合物或组合物。标记本身可以是可检测的(例如放射性同位素标记或荧光标记)，或者在酶标记的情况下，其可以催化产生可检测产物的底物化合物或组合物的化学改变。可以作为检测标记的放射性核素包括例如I-131、I-123、I-125、Y-90、Re-188、Re-186、At-211、Cu-67、Bi-212和Pd-109。
“分离的”生物分子，如核酸、多肽或抗体是已鉴定并从其天然环境的至少一个组分分开和/或回收的生物分子。
本文提到“约”某个值或参数时包括(描述)了涉及该值或参数本身的实施方案。例如，提到“约X”的描述包括了“X”的描述。
一般技术
本文提供与狼疮相关的核苷酸变异。这些变异提供了用于狼疮和/或倾向于或有助于狼疮的罹患、持续和/或进展的生物标记。因此，本文所公开的发明用于多种背景(setting)中，例如用于涉及狼疮诊断和治疗的方法和组合物中。
遗传变异的检测
以上方法中任一种的核酸可以是基因组DNA、从基因组DNA转录的RNA或从RNA产生的cDNA。核酸可以源自脊椎动物，例如哺乳动物。如果它是直接从该来源获得的或者如果它是见于该来源中的核酸的拷贝，则将核酸称为“源自”特定来源。
核酸包括该核酸的拷贝，例如产生自扩增的拷贝。在某些情况下扩增可以是想要的，例如为了获得希望的量的材料用于检测变异。然后可以对扩增子进行变异检测方法，如下文所述的方法，以测定变异是否存在于该扩增子中。
可以通过本领域技术人员已知的某些方法来检测变异。这些方法包括但不限于DNA测序；引物延伸测定，包括等位基因特异的核苷酸掺入测定和等位基因特异的引物延伸测定(例如等位基因特异的PCR、等位基因特异的连接链反应(LCR)和缺口LCR)；等位基因特异的寡核苷酸杂交测定(例如寡核苷酸连接测定)；切割保护测定，其中用保护免遭切割物质来检测核酸双链体中的错配碱基；MutS蛋白质结合分析；比较变体和野生型核酸分子迁移率的电泳分析；变性梯度凝胶电泳(DGGE，如例如Myers等(1985)Nature 313：495中)；RNase在错配碱基对处切割的分析；异源双链体DNA的化学或酶切割的分析；质谱分析法(例如MALDI-TOF)；遗传位元分析法(genetic bit analysis，GBA)；5’核酸酶测定(例如
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)；和利用分子信标的测定。下文进一步详细讨论了这些方法中的某些。
可以通过用本领域公知的技术对靶核酸进行分子克隆和测序来实现该靶核酸中变异的检测。备选地，可以用扩增技术如聚合酶链反应(PCR)来直接从来自肿瘤组织的基因组DNA制备物扩增靶核酸序列。然后可以测定所扩增的序列的核酸序列，并从其鉴定变异。扩增技术为本领域公知，例如聚合酶链反应描述于Saiki等，Science 239：487，1988；美国专利号4,683,203和4,683,195中。
还可以用本领域已知的连接酶链反应来扩增靶核酸序列。见例如Wu等，Genomics 4：560-569(1989)。此外，还可以用称为等位基因特异PCR的技术来检测变异(例如取代)。见例如Ruano和Kidd(1989)Nucleic Acids Research 17：8392；McClay等(2002)Analytical Biochem.301：200-206。在此技术的某些实施方案中，使用等位基因特异的引物，其中该引物的3’端核苷酸与该靶核酸中的特定变异互补(即能够与之特异性碱基配对)。若该特定变异不存在，则观察不到扩增产物。还可以用Amplification Refractory Mutation System(ARMS)来检测变异(例如取代)。ARMS描述于例如欧洲专利申请公开号0332435中和Newton等，Nucleic Acids Research，17：7，1989中。
用于检测变异(例如取代)的其他方法包括但不限于(1)等位基因特异的核苷酸掺入测定，如单碱基延伸测定(见例如Chen等(2000)Genome Res.10：549-557；Fan等(2000)Genome Res.10：853-860；Pastinen等(1997)Genome Res.7：606-614；和Ye等(2001)Hum.Mut.17：305-316)；(2)等位基因特异的引物延伸测定(见例如Ye等(2001)Hum.Mut.17：305-316；和Shen等Genetic Engineering News，卷23，2003年3月15日)，包括等位基因特异的PCR；(3)5’核酸酶测定(见例如De La Vega等(2002)Bio Techniques 32：S48-S54(描述
Figure BDA0000063563550000371
测定)；Ranade等(2001)Genome Res.11：1262-1268；和Shi(2001)Clin.Chem.47：164-172)；(4)利用分子信标的测定(见例如Tyagi等(1998)Nature Biotech.16：49-53；和Mhlanga等(2001)Methods 25：463-71)；和(5)寡核苷酸连接测定(见例如Grossman等(1994)Nuc.Acids Res.22：4527-4534；专利申请公开号US 2003/0119004A1；PCT国际公开号WO 01/92579A2；和美国专利号6,027,889)。
还可以通过错配检测法来检测变异。错配是并非100％互补的杂交核酸双链体。完全互补的缺乏可以由缺失、***、倒位或取代引起。错配检测法的一个实例是描述于例如Faham等，Proc.Natl Acad.Sci USA102：14717-14722(2005)和Faham等，Hum.Mol.Genet.10：1657-1664(2001)中的错配修复检测(MRD)测定。错配切割技术的另一实例是RNase保护法，其描述于Winter等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：7575，1985和Myers等，Science 230：1242，1985中。例如，本发明的方法可以涉及与人野生型靶核酸互补的标记的核糖核酸探针的使用。将核糖核酸探针与源自组织样品的靶核酸复性(杂交)在一起，随后用能够检测双链体RNA结构中的一些错配的酶RNase A消化。若RNase A检测到错配，则它在该错配位点处切割。因此，在电泳凝胶基质上分离复性的RNA制备物时，若RNaseA已检测到并切割了错配，则将看到比核糖核酸探针与mRNA或DNA的全长双链体RNA小的RNA产物。核糖核酸探针无需是靶核酸的全长，而可以是靶核酸的部分，只要它包含疑似具有变异的位置。
可以以类似的方式用DNA探针来检测错配，例如通过酶或化学切割。见例如Cotton等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85：4397，1988；和Shenk等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，72：989，1975。备选地，可以通过错配双链体相对于配对双链体的电泳迁移率变动来检测错配。见例如Cariello，Human Genetics，42：726，1988。可以在杂交前用核糖核酸探针或DNA探针扩增疑似包含变异的靶核酸。还可以用Southern杂交检测靶核酸中的改变，尤其是如果该改变是总体重排(gross rearrangement)，如缺失和***。
可以用用于靶核酸或周围标记基因的限制性片段长度多态性(RFLP)探针来检测变异，例如***或缺失。还可以通过靶核酸的克隆、测序和扩增来检测***和缺失。还可以用单链构象多态性(SSCP)分析来检测等位基因的碱基改变变体。见例如Orita等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA86：2766-2770，1989和Genomics，5：874-879，1989。
可以用本领域技术人员已知的某些方法获得生物样品。可以从脊椎动物，且尤其是哺乳动物获得生物样品。通常用组织活组织检查获得代表性肿瘤组织块。备选地，可以以已知或认为其包含目的肿瘤细胞的组织或流体形式直接获得肿瘤细胞。例如，可以通过切除、支气管镜检查术、细针抽吸、支气管刷检，或从唾液、胸膜液或血液获得肺癌病灶的样品。可以从肿瘤样品或从其他身体样品如尿、唾液或血清(肿瘤细胞从肿瘤脱落并出现在这类身体样品中)检测靶核酸(或所编码的多肽)中的变异。通过筛选这类身体样品，可以达到疾病如癌症的简单早期诊断。此外，通过针对靶核酸(或所编码的多肽)中的变异测试这类身体样品，可以更容易地监测治疗的进展。此外，本领域已知用于针对肿瘤细胞富集组织制备物的方法。例如，可以从石蜡或恒冷箱切片分离组织。还可以通过流式细胞术或激光捕获显微解剖从正常细胞分离癌细胞。
确定受试者或组织或细胞样品包含本文公开的遗传变异之后，考虑可以对该受试者施用有效量的适当的狼疮治疗剂，以在该受试者中治疗该狼疮病症。可以由熟练的从业者在哺乳动物中进行本文所述的多种病理病症的诊断。允许例如在哺乳动物中诊断或检测狼疮的诊断技术是本领域可得的。
可以按照已知的方法施用狼疮治疗剂，如作为快速浓注或通过在一段时间内连续输注静脉内施用，通过肌内、腹膜内、intracerobrospinal、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口腔、局部或吸入途径。可选地，可以通过使用多种市售器械的微泵输注来进行施用。
可以根据经验来测定施用狼疮治疗剂的有效剂量和时间表，且进行这类测定在本领域技术范围内。可以利用单个或多个剂量。例如，单独使用的干扰素抑制剂的有效剂量或量可以在从每天约1mg/kg体重至约100mg/kg体重的范围内。可以以本领域已知的方式，例如按Mordenti等，Pharmaceut.Res.，8：1351(1991)中所公开进行剂量的物种间增减。
在利用狼疮治疗剂的体内施用时，取决于施用途径，正常剂量可以从每天约10ng/kg至至多100mg/kg哺乳动物体重或更多变动，优选约1μg/kg/天至10mg/kg/天。文献中提供了关于特定剂量和递送方法的指导；见例如美国专利号4,657,760、5,206,344或5,225,212。预期不同的制剂将对不同治疗化合物和不同障碍有效，靶向一个器官或组织的施用例如可以使得必需以不同于另一器官或组织的方式递送。
考虑还可以在该方法中利用其他疗法。该一种或多种其他疗法可以包括但不限于对所讨论的障碍施用类固醇和护理方案的其他标准。考虑可以将这类其他疗法用作从例如定向狼疮治疗剂分开的药剂。
提供通过检测源自生物样品的一个或多个SLE风险基因座和/或一个或多个SLE相关基因座中的变异来检测狼疮的存在的方法。在一个实施方案中，该生物样品获自疑似患有狼疮的哺乳动物。
提供通过检测遗传变异是否存在于源自生物样品的一个或多个SLE风险基因座和/或一个或多个SLE相关基因座中来测定该生物样品的基因型的方法。在一个实施方案中，该遗传变异在对应于表2所示的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在对应于表12所示的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。在另一实施方案中，已知该生物样品包含或疑似包含含有一个或多个SLE风险基因座和/或一个或多个SLE相关基因座的核酸，每个基因座包含变异。在另一实施方案中，该生物样品是细胞系，例如原代或无限增殖化细胞系。在一个这种实施方案中，该基因型分型为分类或再分类(sub-classifying)疾病提供了基础。
还提供通过检测一个或多个变异在包含源自获自哺乳动物的生物样品的一个或多个SLE风险基因座和/或一个或多个SLE相关基因座的核酸中的存在来在该哺乳动物中诊断狼疮的方法，其中已知该生物样品包含或疑似包含含有一个或多个SLE风险基因座或一个或多个SLE相关基因座的核酸，每个基因座包含变异。还提供通过检测一个或多个变异在包含源自获自哺乳动物的生物样品的一个或多个SLE风险基因座和/或一个或多个SLE相关基因座的核酸中的存在，来在该哺乳动物中辅助诊断狼疮的方法，其中已知该生物样品包含或疑似包含含有一个或多个SLE风险基因座和/或一个或多个SLE相关基因座的核酸，每个基因座包含变异。在一个实施方案中，该变异是遗传变异。在一个实施方案中，该遗传变异在对应于表2所示的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在对应于表12所示的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
在另一实施方案中，提供通过测定受试者是否在表2所示的一个或多个SLE风险基因座中和/或表12所示的一个或多个SLE相关基因座中包含变异来预测该患有狼疮的受试者是否将对治疗剂反应的方法，其中每个基因座上的该变异存在于分别对应于表2或表12所示的基因座的每一个的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，其中变异在每个基因座上的存在指示该受试者将对该治疗剂反应。在一个实施方案中，该变异是遗传变异。在一个实施方案中，该遗传变异在对应于表2所示的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在对应于表12所示的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
还提供通过在受试者中检测变异在表2所示的一个或多个SLE风险基因座和/或表12所示的一个或多个SLE相关基因座中的存在或缺乏来评估该受试者罹患狼疮的素质的方法，其中每个基因座上的该变异分别存在于对应于表2或表12所示的基因座的每一个的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，其中变异在每个基因座上的存在指示该受试者倾向于罹患狼疮。在一个实施方案中，该变异是遗传变异。在一个实施方案中，该遗传变异在对应于表2所示的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在对应于表12所示的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
还提供在哺乳动物中再分类狼疮的方法，该方法包括在源自该哺乳动物的生物样品中检测变异在表2所示的一个或多个SLE风险基因座和/或表12所示的一个或多个SLE相关基因座中的存在，其中每个基因座上的该变异分别存在于对应于表2或表12所示的基因座的每一个的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，其中已知该生物样品包含或疑似包含含有该变异的核酸。在一个实施方案中，该变异是遗传变异。在一个实施方案中，该变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。在一个实施方案中，该再分类表征为所涉及的组织/器官(例如狼疮性肾炎)、性别和/或种族。
在本发明的检测方法的一个实施方案中，该检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
还提供鉴定对在患者亚群中治疗狼疮有效的治疗剂的方法，该方法包括使该药剂的功效与遗传变异在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在相关，从而将该药剂鉴定为对在该患者亚群中治疗狼疮有效。在一个实施方案中，该遗传变异在对应于表2所示的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
还提供鉴定对在患者亚群中治疗狼疮有效的治疗剂的方法，该方法包括使该药剂的功效与遗传变异在表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在相关，从而将该药剂鉴定为对在该患者亚群中治疗狼疮有效。在一个实施方案中，该遗传变异在对应于表12所示的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
根据需要，其他方法提供用于确定适当的临床干预步骤的信息。因此，在本发明的方法的一个实施方案中，该方法进一步包括临床干预步骤，其基于变异在本文所公开的一个或多个SLE风险基因座和/或一个或多个SLE相关基因座中的存在或缺乏的评估结果。例如，适当的干预可以涉及预防和治疗步骤，或根据通过本发明的方法获得的遗传信息调整任意当时的预防或治疗步骤。
如对本领域技术人员而言显而易见的，在本文所述的任意方法中，虽然检测到变异的存在将肯定地指示疾病特征(例如疾病亚型的存在)，但通过提供该疾病的反向(reciprocal)表征，未检测到变异也将是提供信息的。
还提供扩增包含SLE风险基因座或其片段的核酸的方法，其中该SLE风险基因座或其片段包含遗传变异。还提供扩增包含SLE相关基因座或其片段的核酸的方法，其中该SLE相关基因座或其片段包含遗传变异。在一个实施方案中，该方法包括(a)使该核酸与杂交至该遗传变异的5’或3’序列的引物接触，和(b)延伸该引物以产生包含该遗传变异的扩增产物。在一个实施方案中，该方法进一步包括使该扩增产物与杂交至该遗传变异的5’或3’序列的第二引物接触，并延伸该第二引物以产生第二扩增产物。在一个这种实施方案，该方法进一步包括例如通过聚合酶链反应扩增该扩增产物和第二扩增产物。
在一些实施方案中，该遗传变异在对应于本发明的SNP位置的核苷酸位置上。在一个这种实施方案，该遗传变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个这种实施方案中，该遗传变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
其他方法还包括在哺乳动物中治疗狼疮的方法，其包括以下步骤：从该哺乳动物获得组织或细胞样品，针对本文所公开的变异的存在或缺乏检查该组织或细胞，并在测定变异在该组织或细胞样品中的存在或缺乏后对该哺乳动物施用有效量的适当的治疗剂。可选地，该方法包括对该哺乳动物施用有效量的定向狼疮治疗剂和可选地施用第二治疗剂(例如类固醇等)。
还提供在受试者中治疗狼疮病症的方法，在该受试者中，已知在表2所列的一个或多个SLE风险基因座中对应于表2所列的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，该方法包括对该受试者施用对治疗该病症有效的治疗剂。在一个实施方案中，该变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
还提供在受试者中治疗狼疮病症的方法，在该受试者中，已知在表12所列的一个或多个SLE相关基因座中对应于表12所列的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，该方法包括对该受试者施用对治疗该病症有效的治疗剂。在一个实施方案中，该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
还提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，已知该治疗剂对在表2所列的一个或多个SLE风险基因座中对应于表2所列的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异的受试者中治疗该病症有效。在一个实施方案中，该变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
还提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，已知该治疗剂对在表12所列的一个或多个SLE相关基因座中对应于表12所列的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异的受试者中治疗该病症有效。在一个实施方案中，该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
还提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，该治疗剂在之前对至少5名人受试者施用该药剂的至少一个临床研究中显示对治疗该病症有效，该至少5名人受试者各自在表2所列的一个或多个SLE风险基因座中对应于表2所列的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异。在一个实施方案中，该变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。在一个实施方案中，对于该至少5名受试者的组，该至少5名受试者总计具有两个或多个不同的SNP。在一个实施方案中，对于至少5名受试者的整个组，该至少5名受试者具有相同的SNP。
还提供治疗患有狼疮病症的受试者的方法，该方法包括对该受试者施用治疗剂，该治疗剂在之前对至少5名人受试者施用该药剂的至少一个临床研究中显示对治疗该病症有效，该至少5名人受试者各自在表12所列的一个或多个SLE相关基因座中对应于表12所列的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异。在一个实施方案中，该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。在一个实施方案中，对于该至少5名受试者的组，该至少5名受试者总计具有两个或多个不同的SNP。在一个实施方案中，对于至少5名受试者的整个组，该至少5名受试者具有相同的SNP。
还提供治疗隶属于具体的狼疮患者亚群的狼疮受试者的方法，其包括对该受试者施用有效量的批准作为用于该亚群的治疗剂的治疗剂，其中该亚群至少部分表征为与选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异相关。在一个实施方案中，该变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。在一个实施方案中，该亚群属于欧洲家系。在一个实施方案中，本发明提供包括制备狼疮治疗剂，并与对受试者施用该药剂的说明一起包装该药剂的方法，该受试者患有或认为其患有狼疮，且在对应于表2所列的单核苷酸多态性(SNP)的位置上具有遗传变异。在一个实施方案中，该变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
还提供治疗隶属于具体的狼疮患者亚群的狼疮受试者的方法，其包括对该受试者施用有效量的批准作为用于该亚群的治疗剂的治疗剂，其中该亚群至少部分表征为与表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异相关。在一个实施方案中，该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。在一个实施方案中，本发明提供包括制备狼疮治疗剂，并与对受试者施用该药剂的说明一起包装该药剂的方法，该受试者患有或认为其患有狼疮，且在对应于表12所列的单核苷酸多态性(SNP)的位置上具有遗传变异。在一个实施方案中，该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
还提供指定用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，该方法包括提供对患者亚群施用该治疗剂的说明，该患者亚群至少部分表征为选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异。在一个实施方案中，该变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。在一个实施方案中，该亚群属于欧洲家系。
还提供指定用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，该方法包括提供对患者亚群施用该治疗剂的说明，该患者亚群至少部分表征为表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异。在一个实施方案中，该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。在一个实施方案中，该亚群属于欧洲家系。
还提供用于销售用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，该方法包括告知目标听众关于该治疗剂在治疗该患者亚群中的用途，该患者亚群至少部分表征为在这种亚群的患者中，在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异。在一个实施方案中，该变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。在以上包括使用治疗剂的方法中任一种的实施方案中，这种药剂包含本文所公开的狼疮治疗剂。
还提供用于销售用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，该方法包括告知目标听众关于该治疗剂在治疗该患者亚群中的用途，该患者亚群至少部分表征为在这种亚群的患者中，在表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异。在一个实施方案中，该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。在以上包括使用治疗剂的方法中任一种的实施方案中，这种药剂包含本文所公开的狼疮治疗剂。
还提供用于在受试者中调节通过I型干扰素途径的信号发放的方法，在该受试者中，已知在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，该方法包括对该受试者施用对调节一个或多个干扰素诱导基因的基因表达有效的治疗剂。
还提供用于选择患有狼疮的患者来用狼疮治疗剂治疗的方法，其包括检测遗传变异在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在。在一个实施方案中，该变异包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表2所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
还提供用于选择患有狼疮的患者来用狼疮治疗剂治疗的方法，其包括检测遗传变异在表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在。在一个实施方案中，该变异包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该遗传变异在编码基因(或其调节区)的基因组DNA中，其中该基因(或其调节区)包含表12所示的SNP。在一个实施方案中，该SNP在该基因的非编码区中。在一个实施方案中，该SNP在该基因的编码区中。
试剂盒
在本发明的一个实施方案中，提供试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒包含本文所述的任意多核苷酸，可选地具有酶。在一个实施方案中，该酶是选自核酸酶、连接酶和聚合酶的至少一种酶。
在一个实施方案中，本发明提供试剂盒，其包含本发明的组合物，及用该组合物通过测定受试者的基因组中是否包含本文所公开的遗传变异来检测狼疮的说明。在一个实施方案中，本发明的组合物包含多个能够特异性与表2所示的一个以上SLE风险基因座或其互补序列杂交的多核苷酸，每个SLE风险基因座在对应于表2所示的SNP位置的核苷酸位置上包含遗传变异。在一个实施方案中，本发明的组合物包含能够结合至少部分SLE风险基因座并影响其聚合作用(例如扩增)的核酸引物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含特异性检测含有SLE风险基因座(或其互补序列)的多核苷酸的结合剂(例如引物、探针)。在一个实施方案中，本发明提供制备物品，其包含与用该药剂治疗在本文所公开的一个或多个SLE风险基因座中具有变异的狼疮患者的说明组合的治疗剂。
还提供试剂盒，其包含本发明的组合物，及用该组合物通过测定受试者的基因组中是否包含本文所公开的遗传变异来检测狼疮的说明。在一个实施方案中，本发明的组合物包含多个能够特异性与表12所示的一个以上SLE相关基因座或其互补序列杂交的多核苷酸，每个SLE相关基因座在对应于表12所示的SNP位置的核苷酸位置上包含遗传变异。在一个实施方案中，本发明的组合物包含能够结合至少部分SLE相关基因座并影响其聚合作用(例如扩增)的核酸引物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含特异性检测含有SLE相关基因座(或其互补序列)的多核苷酸的结合剂(例如引物、探针)。在一个实施方案中，本发明提供制备物品，其包含与用该药剂治疗在本文所公开的一个或多个SLE相关基因座中具有变异的狼疮患者的说明组合的治疗剂。
为了用于上文描述或暗示的应用中，本发明还提供试剂盒或制备物品。这类试剂盒可以包含载体工具，将其分隔以紧密限制(closeconfinement)地容纳一个或多个容器工具如小瓶、管等，每个容器工具包含待用于该方法的分开的元件之一。例如，容器工具之一可以包含是检测标记的探针，或包含可以检测标记的探针。这种探针可以是对包含SLE风险基因座或SLE相关基因座的多核苷酸特异的多核苷酸。在该试剂盒利用核酸杂交来检测靶核酸时，该试剂盒还可以具有包含用于扩增该靶核酸序列的核苷酸的容器和/或包含报道工具的容器，该报道工具如生物素结合蛋白质，如与诸如酶标记、荧光标记或放射性同位素标记的报道分子结合的抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白。
本发明的试剂盒通常将包含上文所述的容器和一个或多个其他容器，其包含从商业和使用者的观点看所需要的材料，包括缓冲液、稀释液、滤器、针、注射器和具有使用说明的包装***物。容器上可以存在标签来指示该组合物用于具体的治疗或非治疗性应用，且还可以指示如上文所述的体内或体外使用的方向。
本发明的试剂盒具有许多实施方案。典型的实施方案是包含容器、该容器上的标签和包含于该容器内的组合物的试剂盒；其中该组合物包含用于含有SLE风险基因座和/或SLE相关基因座的多核苷酸的检测剂，该容器上的标签指示该组合物可以用于评价包含SLE风险基因座和/或SLE相关基因座的多核苷酸在至少一种类型的哺乳动物细胞中的存在，及用该检测剂来评价包含SLE风险基因座和/或SLE相关基因座的多核苷酸在至少一种类型的哺乳动物细胞中的存在的说明。该试剂盒还可以包含用于制备组织样品及对组织样品的同一切片应用抗体和探针的一套说明和材料。例如，试剂盒可以包含容器、该容器上的标签和包含于该容器内的组合物，其中该组合物包含在严格条件下与含有SLE风险基因座或SLE相关基因座的多核苷酸的互补序列杂交的多核苷酸，该容器上的标签指示该组合物可以用于评价包含SLE风险基因座或SLE相关基因座的多核苷酸在至少一种类型的哺乳动物细胞中的存在，及用该多核苷酸评价包含SLE风险基因座或SLE相关基因座的多核苷酸在至少一种类型的哺乳动物细胞中的存在的说明。
该试剂盒中的其他可选组分包括一种或多种缓冲液(例如封闭缓冲液、洗涤缓冲液、底物缓冲液等)、其他试剂如通过酶标签化学改变的底物(例如色素原)、表位恢复溶液(epitope retrieval solution)、对照样品(阳性和/或阴性对照)、对照载玻片等。
销售方法
本发明还包括用于销售狼疮治疗剂或其可药用组合物的方法，其包括向目标听众宣传、告知和/或说明该药剂或其药物组合物在治疗已从其获得样品显示存在本文所公开的遗传变异的狼疮患者或患者亚群中的用途。
销售一般是通过非人媒介的付费传播，其中确认广告客户并控制信息。为了本文的目的，销售包括宣传、公关活动、产品放置、赞助、包销和促销。此术语还包括赞助的出现在任意印刷传播媒介中的信息公告，其设计用于呼吁大量读者，以说服、告知、促进、刺激，或以其他方式改变对偏好的购买、支持或批准本发明的模式的行为。
可以通过任意手段来实现本文的诊断方法的销售。用于传递这些信息的销售媒介的实例包括电视、广播、电影、杂志、报纸、网络和广告牌，包括广告，其是出现在广播媒介中的信息。
所使用的销售类型将取决于许多因素，例如取决于要达到的目标听众的性质，例如医院、保险公司、诊所、医生、护士和患者，以及成本考虑和管理药剂和诊断剂销售的相关管辖法律(jurisdictional law)和法规。可以根据通过服务互动确定的用户特征和/或其他资料如使用者的人口统计和地理位置来个性化或定制销售。
以下是本发明的方法和组合物的实施例。应理解，由于上文提供的一般描述，可以实施多种其他实施方案。
实施例
在实施例通篇中，通过数字表示对某些出版物的引用，其在实施例部分末尾具有完整的目录信息。
实施例1
已确认的SLE风险基因座和SLE风险等位基因的鉴定
之前已描述了SLE病例以及来自New York HealthProject(NYHP)标本收藏(Mitchell等，J Urban Health 81(2)：301-10(2004))的对照的选择和基因型分型(Hom等，N Engl J Med 358(9)：900-9(2008))。如下文详述，该SLE病例由3个病例系列组成：a)来自由NIH/NIAMS资助的贮藏处Autoimmune Biomarkers Collaborative Network(ABCoN)(Bauer等，PLoS medicine 3(12)：e491(2006))的338个病例和来自Multiple Autoimmune Disease Genetics Consortium(MADGC)(Criswell等，Am J Hum Genet 76(4)：561-71(2005))的141个病例；b)来自Universityof California San Francisco(UCSF)Lupus Genetics Project(Seligman等，Arthritis Rheum 44(3)：618-25(2001)；Remmers等，N Engl J Med357(10)：977-86(2007))的613个病例；和c)来自University of PittsburghMedical Center(UPMC)(Demirci等，Ann Hum Genet 71(Pt 3)：308-11(2007))的335个病例和来自The Feinstein Institute for Medical Research的8个病例。对照是来自NYHP标本收藏的1861个样本、来自公开可得的iControlDB数据库(可在Illumina Inc.获得)的1722个样本和来自公开可得的National Cancer Institute Cancer Genetic Markers ofSusceptibility(CGEMS)项目(可在cgems.cancer.gov下在互联网上获得)的4564个样本。
1310个SLE病例和7859个对照的全基因组数据集
我们之前描述了SLE病例样本的选择和基因型分型(Hom等，N Engl J Med 358(9)：900-9(2008))。如通过自我报告确定并通过基因型分型确认，所有SLE病例都是欧洲血统的北美人。通过医疗记录审查(94％)或通过主治风湿病学家书写的标准文件(6％)在所有病例中确认了SLE的诊断(达到4条或多条American College of Rheumatology[ACR]定义的标准[Hochberg等，Arthritis Rheum 40(9)：1725[1997]])。这些病例系列的临床资料在其他地方给出(Seligman等，Arthritis Rheum 44(3)：618-25(2001)；Criswell等，Am J Hum Genet 76(4)：561-71(2005)；Bauer等，PLoSmedicine 3(12)：e419(2006)；Demirci等，Ann Hum Genet 71(Pt 3)：308-11(2007)；Remmers等，N Engl J Med 357(10)：977-86(2007))。之前描述了NYHP样本的基因型分型和选择(Hom等，N Engl J Med 358(9)：900-9(2008))。
用下文所述的软件程序PLINK和EIGENSTRAT内的分析模块进行样本和SNP过滤(还见Purcell等，Am J Hum Genet 81(3)：559-75(2007)；Price等，Nat Genet 38(8)：904-09(2006))。将全基因组SNP数据用于此研究中，以便于病例和对照的紧密匹配，提供已确认的和疑似的SLE基因座上的基因型。
a)SLE病例、NYHP样本和iControlDB样本
按照之前所述(Hom等，N Engl J Med 358(9)：900-9(2008))，用Illumina 550K SNP阵列版本1(HH550v1)对464个病例和1962个对照进行基因型分型，用Illumina 550K SNP阵列版本3(HH550v3)对971个病例和1621个对照进行基因型分型。将报告性别与观察到的性别不匹配的样本(HH550v1：10，HH550v3：11)和具有＞5％缺失基因型的样本(HH550v1：25，HH550v3：21)从该分析排除。通过针对所有可能的配对样本组合的跨越整个基因组的状态等同(IBS)的估计来测定SLE病例和对照之间隐藏的相关性。排除来自估计为重复或第一至第三级亲属的每一对的样本(Pi_hat≥0.10和Z1≥0.15；HH550v1：88，HH550v3：73)。
去除了对照中HWE P≤1×10-6的SNP(HH550v1：3176，HH550v3：2240)和具有＞5％缺失数据的SNP(HH550v1：12605，HH550v3：7137)。针对病例和对照间缺失数据频率的显著性差异检验了SNP，并去除了在PLINK中执行的差异缺失检验(differential missingnesstest)中P≤1×10-5的SNP(HH550v1：5027，HH550v3：2804)。还针对性别间的显著性等位基因频率差异检验了SNP；对照中所有SNP都具有P≥1×10-9。针对分批效应(例如在ABCoN样本和所有其他病例之间)的存在检查了数据，并排除了等位基因频率差异P＜1×10-9的SNP(HH550v1：18，HH550v3：10)。将具有杂合单倍体基因型的变体设置为缺失(HH550v1：2305，HH550v3：875)。此外，去除了具有较小的等位基因频率＜0.0001的变体(HH550v1：97，HH550v3：57)。
b)CGEMS样本
对于2277个***癌样本和分开的2297个乳腺癌样本，将杂合单倍体基因型设置为缺失(***癌：2717，乳腺癌：0)。排除报告性别与观察到的性别不匹配的样本(***癌：0，乳腺癌：2)和具有＞5％缺失数据的样本(***癌：15，乳腺癌：1)。按上文所述针对隐藏的相关性检验样本，我们从估计为重复或第一至第三级亲属(relative)的每一对去除了一个样本(Pi_hat≥0.10和Z1≥0.15；***癌：12，乳腺癌：7)。去除MAF＜0.0001(***癌：3254，乳腺癌：2166)的SNP。
c)所有样本
将其他数据质量过滤应用于由SLE病例和对照组成的合并数据集。去除具有＞5％缺失数据的SNP(N＝65,421)和具有＞5％缺失数据的样本(N＝0)。用MAF≥0.45的957个独立的SNP进行了针对重复样本的检验，未发现重复样本。去除对照中HWE P≤1×10-6的SNP(N＝2174)和具有＞2％缺失数据的SNP(N＝5522)。我们针对病例和对照之间缺失数据比例的显著性差异检验了SNP，并去除了具有过度缺失数据差异的SNP(P≤1×10-5，N＝16080)。针对性别间的显著性差异检验了SNP，对照中所有SNP具有P≥1×10-9。还针对分批效应的存在检查了SNP；尤其是CGEMS乳腺癌样本和所有其他对照之间，及CGEMS***癌样本和所有其他对照之间，并去除了P＜1×10-9的SNP(N＝73)。应用以上质量过滤之后，剩余480,831个SNP。
用EIGENSTRAT针对群体逸出值(outlier)检验了病例和对照。为了确定变异的主成分(EIGENSTRAT)以检验群体逸出值的目的，排除了病例中MAF＜2％(N＝16068)、对照中HWE P≤1×10-4(N＝977)或＞1％缺失数据(N＝17029)的SNP；由染色体6(24-36Mb)、8(8-12Mb)、11(42-58Mb)和17(40-43Mb)上的结构变异引起的异常LD带型区中的SNP；和染色体X的假常染色区中的SNP(N＝12)。去除沿前10个主成分的任一个高于平均值6个标准差的样本(N＝148)。
最终的数据集具有1310个病例、7859个对照和480,831个SNP。最终的基因组对照膨胀因子(inflation factor)(λgc)10为1.06，表明病例和对照的良好匹配。
确认的SLE风险基因座和SLE风险等位基因的鉴定
我们检查了涉及SLE风险基因座和等位基因的文献，并应用本文所述的方法来鉴定确认的SLE风险基因座和确认的SLE风险等位基因。简言之，我们鉴定了在非重叠SLE群组中具有2篇独立的发表的报告，各自具有P≤1×10-5的基因座。总计7个基因座满足该要求(见表1)。因此，表1中所列的基因座的每一个是确认的SLE风险基因座。表1还列出了确认的SLE风险基因座的每一个的等位基因，因此，那些基因是确认的SLE风险等位基因。鉴定了另外18个基因座，其中单个出版物报道了P≤1×10-5的相关。对于这18个基因座中的14个，我们在我们的1310个SLE病例和7859个配对对照的全基因组数据集(上文所述)中发现了相同的变体或近乎完美的取代物(r2＞0.75)。对于这14个基因座，进行了元分析来组合报道的相关和我们的数据集中的相关；这些基因座中的9个达到P≤5×10-8，因此，我们也将它们鉴定为确认的SLE风险基因座(表3)。下文给出这些分析的进一步细节。
具有2篇独立的发表的报告的SLE风险基因座和SLE风险等位基因
我们鉴定了在非重叠SLE群组中具有2篇独立的发表的报告，各自具有P≤1×10-5(对应于使用Fisher’s组合概率检验(combinedprobability test)的P值为2.4×10-9)的基因座(表1)。需要显示以相同的作用方向与SLE相关的相同的变体(或r2＞0.3的取代物)。总计7个基因座满足该要求，包括等位基因HLA＊0301(对于基因座HLA-DR3)(Hartung等，J Clin Invest 90：1346-51(1992)；Yao等，Eur J Immunogenet20(5)：259-66(1993))、等位基因HLA-DRB1＊1501(对于基因座HLA-DR2)(Hartung等，J Clin Invest 90：1346-51(1992)；Yao等，Eur J Immunogenet20(5)：259-66(1993))和以下基因座：蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(PTPN22)(Lee等，Rheumatology(Oxford，England)46(1)：49-56(2007)；Harley等，Nat Genet 40(2)：204-10(2008))、干扰素调节因子5(IRF5)(Sigurdsson等，Am J Hum Genet 76(3)：528-37(2005)；Graham等，NatGenet 38(5)：550-55(2006))、转录4的信号转导物和激活物(STAT4)(Remmers等，N Engl J Med 357(10)：977-86(2007)；Harley等，Nat Genet40(2)：204-10(2008))、B淋巴酪氨酸激酶(BLK)(Hom等，N Engl J Med358(9)：900-9(2008)；Harley等，Nat Genet 40(2)：204-10(2008))和整联蛋白αM(ITGAM)(Hom等，N Engl J Med 358(9)：900-9(2008)；Nath等，NatGenet 40(2)：152-4(2008))。使我们的1310个SLE病例和7859个对照的全基因组数据集中相同的等位基因或最佳取代物(r2＞0.85)进入该分析(表1)。
具有1篇发表的报告的SLE风险基因座和SLE风险等位基因
鉴定了另外18个基因座，其中存在报道P≤1×10-5的相关的单个出版物(Prokunina等，Nat Genet 32(4)：666-9(2002)；Sigurdsson等，Am J Hum Genet 76(3)：528-37(2005)；Jacob等，Arthritis Rheum56(12)：4164-73(2007)；Cunninghame Graham等，Nat Genet 40(1)：83-89(2008)；Edberg等，Hum Mol Genet 17(8)：1147-55(2008)；Harley等，NatGenet 40(2)：204-10(2008)；Kozyrev等，Nat Genet 40(2)：211-6(2008)；Oishi等，Journal of human genetics 53(2)：151-62(2008)；Sawalha等，PLoS ONE3(3)：e1727(2008))。在这些基因座中的14个中，在我们的1310个SLE病例和7859个对照的全基因组数据集中对相同的变体或近乎完美的取代物(r2＞0.75)进行了基因型分型(表3)。用下文所述的方法对这14个基因座进行了元分析，这些基因座中的9个达到P≤5×10-8。达到全基因组显著性的基因座(通过该基因座内的单个基因来标记)包括：垂体肿瘤转化蛋白1(PTPG1)、APG5自体吞噬5-样(ATG5)、结合CTD的SR样蛋白rA9(KIAA1542)、泛素缀合酶E2L3(UBE2L3)、包含PX结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶(PXK)、IgG的Fc片段、低亲和力IIa、受体(FCGR2A)、肿瘤坏死因子(配体)超家族4(TNFSF4)、白细胞介素-1受体结合激酶1(IRAK1)和具有锚蛋白重复1的B细胞支架蛋白(BANK1)。使在元分析中达到全基因组显著性的变体进入分析(表2、表3)。在其余4个基因座中，未在我们的1310个SLE病例和7859个对照的全基因组数据集中对报道的变体或近乎完美的取代物(r2＞0.75)进行基因型分型(表4)。
通过加和针对当前病例系列的群组大小加权的Z得分和来自Kozyrev等，Nat Genet 40(2)：211-6(2008)，Oishi等，Journal of HumanGenetics 53(2)：151-62(2008)和Sawalha等，PLoS ONE 3(3)：e1727(2008)的报道测定校正的元分析相关统计值。当前的病例系列间的元分析和Harley等，Nat Genet 40(2)：204-10(2008)所述的相关扫描在所使用的对照样本中具有大量重叠。因此，通过合并来自Harley等的报道和当前的病例系列的SLE病例并计算相对于上文所述的7859个对照的相关统计值来进行这些等位基因的元分析。对于Cunninghame Graham等，Nat Genet 40(1)：83-89(2008)所述的基于家族的研究，用Fisher’s组合概率检验进行元分析。
Figure BDA0000063563550000591
Figure BDA0000063563550000601
Figure BDA0000063563550000611
Figure BDA0000063563550000631
实施例2
确认的SLE风险基因座和确认的SLE风险等位基因与抗RNA结合蛋白的自身抗体的相关
抗RNA结合蛋白的自身抗体的测量
从包含于全基因组相关扫描中的1310个SLE病例可获得总计1269个血清样品。用QUANTA Plex ENA Profile 5 Luminex荧光免疫测定试剂盒(Inova Diagnostics，San Diego，CA)测量来自ABCoN、MADGC和Pittsburgh的SLE病例中抗RNA结合蛋白SSA(SSA60和SSA52)、SSB、RNP和Sm的IgG自身抗体。用QUANTA Plex SLE Profile 8 Luminex荧光免疫测定试剂盒(Inova Diagnostics，San Diego，CA)测量来自UCSFSLE病例的血清样品中SSA60、SSA52、SSB、RNP的效价。认为抗SSA60或SSA52的自身抗体阳性的样品是SSA阳性。将一种或多种抗RBP自身抗体阳性的SLE病例分类为RBP阳性，缺乏抗RBP自身抗体的病例分类为RBP阴性。
稀释血清样品并按照厂家的方案在Luminex 100 IS***上运行。通过将样品的中位数荧光强度(MFI)除以用于每一抗原的校准物(calibrator)的MFI来计算结果，然后将结果乘以厂家的方案所指定的赋予用于该抗原的校准物的LU(Luminex单位)数目。所使用的截断值为：阴性＜20LU；阳性≥20LU。分析了重复的血清样品，并通过其他测试解析不一致的结果。表5和6中给出了SLE病例中抗RBP自身抗体的频率。
表5.抗RNA结合蛋白(RBP)的自身抗体在3个独立的SLE病例系列中的流行率。
Figure BDA0000063563550000641
Figure BDA0000063563550000651
＊用基于小球的ELISA测定在1269个SLE病例的血清中测量抗SSA、SSB、RNP和Sm的自身抗体。
Figure BDA0000063563550000652
病例系列1-来自Johns Hopkins School of Medicine的AutoimmuneBiomarkers Consortium(ABCoN)病例，具有来自Multiple AutoimmuneGenetics Consortium(MADGC)的其他病例；病例系列2-University ofCalifornia，San Francisco；病例系列3-University of Pittsburgh。
表6.抗RNA结合蛋白(RBP)的自身抗体在3个独立的SLE病例系列中的流行率。
Figure BDA0000063563550000653
在可获得医疗记录时，将来自这些测定的结果与可从医疗记录获得的数据相比较。对于ABCON群组，医疗记录与INOVA测试之间的一致性对SSA为84％、对SSB为91％、对RNP为85％和对Sm为85％。对于UCSF群组，医疗记录与INOVA结果之间的一致性对SSA为92％、对SSB为91％、对RNP为90％和对Sm为90％。因此，总体上这些测量的抗RBP自身抗体数据与可从医疗记录获得的信息之间存在良好的相关性。此处使用的Luminex技术对抗RBP自身抗体的检测比之前的方法(Delpech等，Journal of Clin Lab Analysis 7(4)：197-202(1993))更灵敏，因此将Luminex结果用于所有分析。
确认的SLE风险基因座和确认的SLE风险等位基因与抗RNA结合蛋白的自身抗体的相关
将每个病例系列分组为RBP阳性(一种或多种抗RBP自身抗体阳性的SLE病例)和RPB阴性(缺乏抗RBP自身抗体的病例)亚群，并按以下测定16个确认的SLE风险等位基因的每一个上的等位基因频率。针对至少一种抗RNA结合蛋白自身抗体(SSA、SSB、RNP或Sm)阳性的487个SLE病例、抗RBP自身抗体阴性的782个SLE病例和7859个对照样品计算了16个确认的SLE风险等位基因的等位基因频率。表7中显示了每个病例系列的等位基因频率。用2×2列联表针对显著富集于RBP阳性SLE病例对RBP阴性病例检验了SLE风险等位基因。除标定P值(nominal P value)外，通过用PLINK(Purcell等，Am J Hum Genet81(3)：559-75(2007))进行SLE病例RBP状态的一百万次随机排列，针对每个等位基因计算了经验P值(表8)。计算了SSA和/或SSB自身抗体阳性，或RNP和/或Sm自身抗体阳性的病例的等位基因频率和相关统计值并显示在表8中。
Figure BDA0000063563550000671
Figure BDA0000063563550000681
Figure BDA0000063563550000691
Figure BDA0000063563550000701
Figure BDA0000063563550000711
我们评估了与RBP阴性SLE病例相比观察到14个等位基因中的5个显著富集于RBP阳性SLE病例中的概率。(虽然富集了16个等位基因中的7个，但之前报道了2个HLA等位基因与抗RBP自身抗体相关，所以将它们排除于本分析。)在其观察的P值下观察到14个等位基因中的5个的概率是(∏Pi)×(14选5)＝7.1×10-14，其中Pi是该5个等位基因的每一个的观察的P值，“14选5”是14个等位基因中的5个的无序组合。
如上文所讨论，在此研究中所检查的25个基因座中，总计16个符合我们的确认的SLE风险基因座的标准。在这16个基因座的每一个上，我们鉴定了符合我们的确认的SLE风险等位基因标准的一个等位基因。这些在表2中列出。通过我们的方法定义，之前已将全部16个基因座和全部16个等位基因分别鉴定为SLE风险基因座或SLE风险等位基因。但是，之前对这些基因座中的3个的报道针对几个群组间的相关显示不一致的证据或未能达到全基因组水平的统计显著性(P≤5×10-8)。这3个基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。我们的结果显示，根据本文所述的方法，它们是确认的SLE风险基因座。
抗RBP自身抗体聚集在SLE倾向的家族中，且以低频率见于临床上未受影响的家族成员中，表明了此表型的遗传基础(Ramos等，Genes Immun 7(5)：417-32(2006))。最初通过它们在病例中的富集将HLAII类等位基因DR3(DRB1＊0301)和DR2(DRB1＊1501)鉴定为SLE风险等位基因，随后发现它们比与整体SLE表型更强地与特异性抗RBP自身抗体相关(综述于Harley等，Curr Opin Immunol 10(6)：690-96(1998)中)。我们因此按下文所述检验了该16个确认的SLE风险等位基因是否在该3个病例系列中优选与抗RBP自身抗体相关。
针对抗RBP自身抗体测试了1,269个SLE病例的血清。总体上，26.1％的病例为抗SSA和/或抗SSB自身抗体阳性，18.4％为抗RNP和/或抗Sm自身抗体阳性(表5)。总计38.4％的病例为一种或多种抗RBP自身抗体阳性。抗RBP自身抗体的频率在病例系列3中较高(P＝0.0065)；但是，该3个病例系列间异质性的Breslow-Day检验对所研究的16个等位基因的任一个都不显著，且未针对1310个病例和7859个对照观察到显著的群体分层(未校正的λgc＝1.06)。
在487个至少一种抗RBP自身抗体(SSA、SSB、RNP或Sm)阳性(RBP阳性)的病例、782个抗RBP自身抗体阴性(RBP阴性)的病例和7859个对照中比较了16个确认的SLE风险等位基因的频率。数据在表9中给出。在这些基因座中的7个基因座上，等位基因频率在RBP阳性和RBP阴性亚群间不同：HLA-DR3，P＝1.2×10-10；HLA-DR2，P＝2.4×10-5；TNFSF4，P＝3.3×10-5；IRAK1，P＝5.9×10-4；STAT4，P＝9.5×10-4；UBE2L3，P＝1.2×10-3；和IRF5，P＝1.6×10-3(图1A和表9)。由于该3个病例系列的每一个中相似的等位基因频率，我们将病例系列组合入单个样本(RBP阳性，N＝487；RBP阴性，N＝782)进行随后的分析。图1B中显示了组合的RBP阳性和RBP阴性亚群中相关的优势比。有意义地，该7个抗RBP相关基因座中的4个(HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1和UBE2L3)显示在RBP阴性亚群和对照间无等位基因频率的显著性差异。对于其余9个确认的SLE风险基因座(BANK1、KIAA1542、BLK、PTTG1、PXK、PTPN22、FCGR2A、ATG5和ITGAM)，RBP阳性和RBP阴性亚群的等位基因频率间无显著性差异(图1A和1B及表9)。我们得出结论，最初通过它们与整体SLE表型的相关鉴定的16个基因座中的7个显示与SLE的RBP阳性亚群强相关，与RBP阴性亚群较低水平相关或不相关。将这些基因座称为抗RBP相关SLE风险基因座。将本文所鉴定的这些抗RBP相关SLE风险基因座的每一个的等位基因称为抗RBP相关风险等位基因。
我们接下来探询了抗RBP相关SLE风险等位基因的数目是否与抗RBP自身抗体在血清中的存在相关(图1C)。对于41名不携带这类风险等位基因的受试者，仅1名显示抗RBP自身抗体。对于其余病例，抗RBP自身抗体的总体风险以分级的方式随抗RBP相关SLE风险等位基因的数目提高(图1C)，对于每个额外的抗RBP相关SLE风险等位基因，具有抗RBP自身抗体的优势提高50％(95％CI＝36-66％)。观察到的分布的概率是P＜5.2×10-21。
表9.抗RBP相关SLE风险基因座和抗RBP相关SLE风险等位基因。7个确认的SLE风险基因座和7个确认的SLE风险等位基因的亚群与抗RNA结合蛋白的自身抗体相关(黑体)。
Figure BDA0000063563550000741
Figure BDA0000063563550000751
＊计算了RBP阳性和RBP阴性SLE病例间等位基因频率差异的标定P值；排列分析显示基本上相同的统计显著性(见表8)。HLA-DR3(DRB1＊0301)和DR2(DRB1＊1501)等位基因对所示SNP分别具有0.87和0.97的r2。
实施例3
确认的SLE风险基因座和确认的SLE风险等位基因与临床和病理生理指示物的相关
抗RBP自身抗体与临床特征的相关
ACR标准
针对与11个ACR临床标准(Hochberg等，Arthritis Rheum40(9)：1725(1997))的相关性检查了按上文所述在血清中测量的抗RBP自身抗体(SSA、SSB、RNP和Sm)在1269个SLE病例中的存在(表10)。抗RBP与血液学、免疫学和抗核抗体(ANA)临床标准(Hochberg等，Arthritis Rheum 40(9)：1725(1997))显著相关。此外，RNP和Sm与肾的涉及相关。但是，当在掺入了性别和招募中心的线性回归模型中检验该7个抗RBP相关SLE风险基因座时，未观察到抗RBP相关SLE风险基因座与ACR临床标准的强相关。
诊断年龄
在掺入了性别和招募中心的线性回归模型中检验了该7个抗RBP相关SLE风险等位基因。在此检验中，观察到了抗RBP相关SLE风险等位基因与诊断年龄的相关。如上文所讨论，抗RBP抗体的总体风险以分级的方式随抗RBP相关SLE风险等位基因的数目提高，对于每个额外的抗RBP相关SLE风险等位基因，具有抗RBP自身抗体的优势提高50％(95％CI＝36-66％)。具有6个抗RBP相关SLE风险等位基因的个体在诊断时平均为32.4岁，而具有0个抗RBP相关SLE风险等位基因的个体平均为37.0岁。总体上，对于每个额外的抗RBP相关SLE风险等位基因，诊断的平均年龄增加0.72岁(95％CI＝0.23-1.21岁，P＝0.004)(表11)。这些数据表明抗RBP相关SLE风险基因座(或等位基因)对抗RBP自身抗体亚表型和对疾病的诊断年龄的剂量效应。
表11.在掺入了性别和招募中心的线性回归模型中按抗RBP相关SLE风险等位基因的数目分层的SLE病例中的平均诊断年龄。
Figure BDA0000063563550000761
在某些情况下，已将I型干扰素(IFN)途径与疾病发病机理相联系。因此，我们检查了病例亚群来确定抗RBP相关SLE风险等位基因是否与血液中I型IFN调节的基因表达的水平相关。用Illumina HumanWG-6v2BeadChips在全血(PAXgene)RNA中测量了274个ABCoN SLE病例和23个健康对照的基因表达。在BeadStudio(Illumina)中用分位数归一法(quantile normalization)归一化原始表达数据。之前在Affymetrix数据集(81个SLE和42个健康对照)中鉴定了由82个IFN调节基因组成的干扰素(IFN)特征(Baechler等，Proc Natl Acad Sci USA100(5)：2610-15(2003))。在Illumina BeadChip上测量了这82个基因中的73个基因。将这73个基因的表达数据归一化，使得每个基因具有1.0的最大值。将这73个基因的归一化值相加，以获得每名患者的IFN基因表达得分。我们按照每个病例中抗RBP相关SLE风险等位基因的数目将SLE病例分组。然后计算每个组的平均IFN基因表达得分。通过使用双尾P值分布和不等样本方差的斯氏t检验确定具有不同数目的抗RBP相关SLE风险等位基因的SLE病例间IFN基因表达得分分布的差异显著性。
如图2中所示，与之前所述的结果(Baechler等，Proc NatlAcad Sci USA 100(5)：2610-15(2003)；Kirou等，Arthritis Rheum 50(12))：3958-67(2004))一致，与对照相比，SLE病例具有提高水平的IFN诱导的基因表达。图2还显示，携带2、3或4个抗RBP相关SLE风险等位基因的个体显示平均显著高于携带0或1个抗RBP相关SLE风险等位基因的个体的IFN基因表达得分。具有5个或多个风险等位基因的病例显示甚至更高的平均IFN基因表达得分(图2)。IFN基因表达得分还与抗RBP自身抗体的存在强相关(Niewold等，Genes Immun 8(6)：492-502(2007))。我们得出结论，抗RBP自身抗体风险等位基因以剂量依赖性方式与通过血液中IFN调节的基因表达测量的I型IFN途径的激活显著相关。
实施例4
与抗RNA结合蛋白抗体阳性SLE病例相关的变体的全基因组相关扫描
样品和方法
按上文实施例2中所述在以下的血清中测量抗RNA结合蛋白SSA、SSB、RNP和Sm的自身抗体：(i)用于全基因组相关扫描的1269个SLE病例(见上文实施例2)；(ii)来自美国(U.S.)的342个独立的SLE病例(见Gateva等，Nature Genetics，接收发表的手稿，2009)；和(iii)在瑞典(SWE)收集的748个SLE病例(见Gateva等，Nature Genetics，接收发表的手稿，2009)。通过将487个RBP阳性(RBP+)SLE病例(见上文实施例2)的等位基因频率与782个RBP阴性(RBP-)病例中的频率相比较，检查了来自全基因组相关扫描的1269个SLE病例的基因型数据。与RBP-病例相比，RBP+的P＜0.001的变体进入来自美国和瑞典的重复数据集。用定制的Illumina 12K小球阵列测量了该重复数据集中的基因型(见Gateva等，Nature Genetics，接收发表的手稿，2009)。通过将RBP+样本标记为病例，将RBP-样本标记为对照，在来自美国和瑞典的重复数据集的RBP+和RBP-病例中测量了该变体的频率。用PLINK进行了病例-对照分析(Purcell等，Am J Hum Genet 81(3)：559-75(2007))，进行了针对相关的一个自由度的等位基因检验。用免费可得的METAL软件包(可在URLwww.sph.umich.edu/csg/abecasis/Metal上获得)进行了组合这3个数据集的元分析，并将总样本大小用于加权。在重复样本中鉴定了具有显著性P值(P＜0.05)的19个变体。这些显示于表12中。
讨论
人SLE中不断出现的报道是I型干扰素(IFN)途径在疾病发病机理中的重要作用。I型IFN存在于SLE病例的血清中，可以诱导巨噬细胞分化为树突细胞(Blanco等，Science 294(5546)：1540-43(2001))。IFN的产生与包含抗体和核酸的免疫复合物的存在相联系(综述于Ronnblom等，Arthritis Rheum 54(2)：408-20(2006)中)。大多数SLE病例在血细胞中显示显著的I型IFN基因表达“特征”(Baechler等，Proc Natl Acad Sci USA100(5)：2610-15(2003))，且在血清中具有提高水平的IFN诱导的细胞因子和趋化因子(Bauer等，PLoS medicine 3(12)：e491(2006))。包含天然DNA和RNA的免疫复合物刺激由树突细胞和B细胞表达的toll样受体(TLR)7和9，以产生进一步刺激免疫复合物形成的I型IFN(综述于Marshak-Rothstein等，Annu Rev Immunol 25：419-41(2007)中)。
显著地，此研究中鉴定的所有抗RBP相关SLE风险基因座都在由TLR7和TLR9信号发放起始的生物化学和免疫学事件中具有已知作用。IRF5是介导TLR7/9下游信号发放的转录因子，对I型干扰素和其他细胞因子的反式激活很重要(Takaoka等，Nature 434(7030)：243-9(2005))。IRF5风险单元型驱动唯一的IRF5蛋白质同工型的提高的表达，猜测其增强TLR下游的IFN信号发放(Graham等，Proc Natl Acad Sci USA104(16)：6758-63(2007))。酪氨酸激酶IRAK1介导TLR4、7和9下游的信号发放，且为TLR7/9诱导的IFN-α的产生所需。II类抗原呈递HLA-DR等位基因表达于巨噬细胞、树突细胞和B细胞的表面，且由TLR7/9信号发放上调。TNFSF4(OX40L)也在TLR9连接后上调，且是驱动自身抗体产生的CD4+TH2T细胞的有效共刺激物(Liu等，J Clin Invest118(3)：1165-75(2008))。TNFSF4的SLE风险等位基因与B细胞刺激后延长的和增强的TNFSF4蛋白质表达相关(Cunninghame Graham等，NatureGenet 40(1)：83-89(2008))。STAT4在T1辅助T细胞分化中具有作用，此外还在人T细胞和天然杀伤细胞中介导I型IFN受体信号发放(Miyagi等，J Exp Med 204(10)：2383-96(2007))。UBE2L3(也称为UbcH7)是具有许多靶标(尤其是激活IRF5的蛋白质TRAF6)的E2泛素缀合酶(Moynihan等，Mamm Genome；7(7)：520-5(1996))，且为TLR连接后I型IFN的诱导所需(Takaoka等，Nature 434(7030)：243-9(2005))。SSA/Ro本身是IFN诱导的E3泛素连接酶，其由UBE2L3泛素化(Espinosa等，JImmunol 176(10)：6277-85(2006))。因此，本文鉴定的多个抗RBP相关等位基因全都定位于TLR7/9信号发放和下游免疫学途径。
总结起来，我们已确认了与整体SLE表型相关的16个SLE风险基因座和16个SLE风险等位基因。显著地，我们已进一步确定，这些SLE风险基因座和风险等位基因中的7个促进SLE的抗RBP自身抗体亚表型，并将它们称为抗RBP相关SLE风险基因座和抗RBP相关SLE风险等位基因。这些抗RBP相关SLE风险基因座的已知功能暗示促进I型IFN的诱导和抗RBP自身抗体的产生的离散的遗传途径。我们的结果表明，包括本文所述的抗RBP相关SLE风险基因座和抗RBP相关SLE风险等位基因的抗RBP相关遗传标记最终可以用于客观鉴定疾病在患者中的存在和/或分类疾病，用于鉴定狼疮患者的亚群，包括具有抗RBP自身抗体亚表型的患者，以及用于定义狼疮的病理生理方面、临床活性、对治疗的反应和/或预测。
参考文献
1.Hom G，Graham RR，Modrek B，et al.Association of systemic lupuserythematosus with C8orfl 3-BLK and ITGAM-ITGAX.N Engl J Med 2008；358(9)：900-9.
2.Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteriafor the classification of systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum 1997；40(9)：1725.
3.Seligman VA，Suarez C，Lum R，et al.The Fcgamma receptor IIIA-158F allele isa major risk factor for the development of lupus nephritis among Caucasians but not non-Caucasians.Arthritis Rheum 2001；44(3)：618-25.
4.Criswell LA，Pfeiffer KA，Lum RF，et al.Analysis of families in the multipleautoimmune disease genetics consortium(MADGC)collection：the PTPN22620W alleleassociates with multiple autoimmune phenotypes.Am J Hum Genet 2005；76(4)：561-71.
5.Bauer JW，Baechler EC，Petri M，et al.Elevated serum levels of interferon-regulated chemokines are biomarkers for active human systemic lupus erythematosus.PLoS medicine 2006；3(12)：e491.
6.Demirci FY，Manzi S，Ramsey-Goldman R，et al.Association of a commoninterferon regulatory factor 5(IRF5)variant with increased risk of systemic lupuserythematosus(SLE).Ann Hum Genet 2007；71(Pt 3)：308-11.
7.Remmers EF，Plenge RM，Lee AT，et al.STAT4 and the risk of rheumatoidarthritis and systemic lupus erythematosus.N Engl J Med 2007；357(10)：977-86.
8.Purcell S，Neale B，Todd-Brown K，et al.PLINK：a tool set for whole-genomeassociation and population-based linkage analyses.Am J Hum Genet 2007；81(3)：559-75.
9.Price AL，Patterson NJ，Plenge RM，Weinblatt ME，Shadick NA，Reich D.Principal components analysis corrects for stratification in genome-wide associationstudies.Nat Genet 2006；38(8)：904-09.
10.Devlin B，Roeder K，Wasserman L.Genomic control for association studies：asemiparametric test to detect excess-haplotype sharing.Biostatistics 2000；1(4)：369-87.
11.Hartung K，Baur，M.P.，Coldewey，R.，Fricke，M.，Kalden，J.R.，Lakomek，H.J.，Peter，H.H.，Schendel，D.，Schneider，P.M.，Seuchter，S.A.，Stangel，W.，Deicher，H.R.G.Major histocompatibility complex haplotypes and complement C4 alleles in systemiclupus erythematosus.J Clin Invest 1992；90：1346-51.
12.Yao Z，Hartung K，Deicher HG，et al.DNA typing for HLA-DPB1-alleles inGerman patients with systemic lupus erythematosus using the polymerase chain reactionand DIG-ddUTP-labelled oligonucleotide probes.Members of SLE Study Group.Eur JImmunogenet 1993；20(4)：259-66.
13.Lee YH，Rho YH，Choi SJ，et al.The PTPN22 C1858T functional polymorphismand autoimmune diseases--a meta-analysis.Rheumatology(Oxford，England)2007；46(1)：49-56.
14.Harley JB，Alarcon-Riquelme ME，Criswell LA，et al.Genome-wide associationscan in women with systemic lupus erythematosus identifies susccptibility variants inITGAM，PXK，KIAA1542 and other loci.Nat Genet 2008；40(2)：204-10.
15.Sigurdsson S，Nordmark G，Goring HH，et al.Polymorphisms in the tyrosinekinase 2 and interferon regulatory factor 5 genes are associated with systemic lupuserythematosus.Am J Hum Genet 2005；76(3)：528-37.
16.Graham RR，Kozyrev SV，Baechler EC，et al.A common haplotype of interferonregulatory factor 5(IRF5)regulates splicing and expression and is associated withincreased risk ofsystemic lupus erythematosus.Nat Genet 2006；38(5)：550-55.
17.Nath SK，Han S，Kim-Howard X，et al.A nonsynonymous functional variant inintegrin-alpha(M)(encoded by ITGAM)is associated with systemic lupus erythematosus.Nat Genet 2008；40(2)：152-4.
18.Prokunina L，Castillejo-Lopez C，Oberg F，et al.A regulatory polymorphism inPDCD 1is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in humans.NatGenet 2002；32(4)：666-9.
19.Jacob CO，Reiff A，Armstrong DL，et al.Identification of novel susceptibilitygenes in childhood-onset systemic lupus erythematosus using a uniquely designedcandidate gene pathway platform.Arthritis Rheum 2007；56(12)：4164-73.
20.Cunninghame Graham DS，Graham RR，Manku H，et al.Polymorphism at theTNF Superfamily Gene OX40L Confers Susceptibility to Systemic Lupus Erythematosus.Nature Genetics 2008；40(1)：83-89.
21.Edberg JC，Wu J，Langefeld CD，et al.Genetic variation in the CRP promoter：association with systemic lupus erythematosus.Hum Mol Genet 2008；17(8)：1147-55.
22.Kozyrev SV，Abelson AK，Wojcik J，et al.Functional variants in the B-cell geneBANK1 are associated with systemic lupus erythematosus.Nat Genet 2008；40(2)：211-6.
23.Oishi T，Iida A，Otsubo S，et al.A functional SNP in the NKX2.5-binding site ofITPR3 promoter is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus inJapanese population.Journal of human genetics 2008；53(2)：151-62.
24.Sawalha AH，Webb R，Han S，et al.Common variants within MECP2 confer riskof systemic lupus erythematosus.PLoS ONE 2008；3(3)：e1727.
25.Delpech A，Gilbert D，Daliphard S，Le Loet X，Godin M，Tron F.Antibodies toSm，RNP and SSB detected by solid-phase ELISAs using recombinant antigens：acomparison study with counter immunoelectrophoresis and immunoblotting.Journal ofclinical laboratory analysis 1993；7(4)：197-202.
26.Kyogoku C，Langefeld CD，Ortmann WA，et al.Genetic association of theR620W polymorphism of protein tyrosine phosphatase PTPN22 with human SLE.Am JHum Genet 2004；75(3)：504-7.
27.Harley JB，Moser KL，Gaffney PM，Behrens TW.The genetics of human systemiclupus erythematosus.Curr Opin Immunol 1998；10(6)：690-96.
28.Femando MM，Stevens CR，Sabeti PC，et al.Identification of two independentrisk factors for lupus within the MHC in United Kingdom families.PLoS Genet2007；3(11)：e192.
29.Graham RR，Kyogoku C，Sigurdsson S，et al.Three functional variants of IFNregulatory factor 5(IRF5)define risk and protective haplotypes for human lupus.ProcNatl Acad Sci U S A 2007；104(16)：6758-63.
30.Sigurdsson S，Goring HH，Kristjansdottir G，et al.Comprehensive evaluation ofthe genetic variants of interferon regulatory factor 5(IRF5)reveals a novel 5 bp lengthpolymorphism as strong risk factor for systemic lupus erythematosus.Hum Mol Genet2008；17(6)：872-81.
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Claims (128)

1.在受试者中鉴定狼疮的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中每个基因座上的所述变异存在于对应于表2所示的基因座的每一个的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，且其中所述受试者疑似患有狼疮。
2.权利要求1的方法，其中在至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少7个基因座，或至少10个基因座，或至少12个基因座中检测变异。
3.权权利要求1的方法，其中在16个基因座中检测变异。
4.权利要求1的方法，其中每个基因座上的所述变异是遗传变异。
5.权利要求4的方法，其中每个变异包含表2所示的SNP。
6.权利要求5的方法，其中所述检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
7.用于预测患有狼疮的受试者对狼疮治疗剂的反应性的方法，所述方法包括测定所述受试者是否在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中包含变异，其中每个基因座上的所述变异存在于对应于表2所示的基因座的每一个的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，其中变异在每个基因座上的存在指示所述受试者对所述治疗剂的反应性。
8.权利要求7的方法，其中所述受试者在至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少7个基因座，或至少10个基因座，或至少12个基因座中包含变异。
9.权利要求7的方法，其中所述受试者在16个基因座中包含变异。
10.权利要求7的方法，其中每个基因座上的所述变异是遗传变异。
11.权利要求10的方法，其中每个变异包含表2所示的SNP。
12.在受试者中诊断或预测狼疮的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中：
(a)已知所述生物样品包含或疑似包含含有表2所示的至少3个SLE风险基因座的核酸，每个基因座包含变异；
(b)每个基因座上的所述变异包含表2所示的SNP，或定位在对应于表2所示的SNP的核苷酸位置上；和
(c)所述变异在每个基因座上的存在是所述受试者中狼疮的诊断或预测。
13.在受试者中辅助诊断或预测狼疮的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中：
(a)已知所述生物样品包含或疑似包含含有表2所示的至少3个SLE风险基因座的核酸，每个基因座包含变异；
(b)每个基因座上的所述变异包含表2所示的SNP，或定位在对应于表2所示的SNP的核苷酸位置上；和
(c)所述变异在每个基因座上的存在是所述受试者中狼疮的诊断或预测。
14.权利要求12或13的方法，其中在至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少7个基因座，或至少10个基因座，或至少12个基因座中检测变异。
15.权利要求14的方法，其中在16个基因座中检测变异。
16.在受试者中治疗狼疮病症的方法，在所述受试者中，已知在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，所述方法包括对所述受试者施用对治疗所述病症有效的治疗剂。
17.治疗患有狼疮病症的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂对在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异的受试者中治疗所述病症有效。
18.治疗患有狼疮病症的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂在对至少5名人受试者施用该药剂的至少一个临床研究中显示对治疗所述病症有效，所述至少5名人受试者各自在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异。
19.权利要求1、7、12、13、16、17或18中任一项的方法，其中所述至少3个SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。
20.在受试者中鉴定狼疮亚表型的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中每个基因座上的所述变异存在于对应于表2所示的基因座的每一个的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，且其中所述受试者疑似患有狼疮和疑似具有狼疮的亚表型。
21.权利要求20的方法，其中在至少4个基因座或至少5个基因座中检测变异。
22.权利要求20的方法，其中在7个基因座中检测变异。
23.权利要求20的方法，其中每个基因座上的所述变异是遗传变异。
24.权利要求23的方法，其中每个变异包含表2所示的SNP。
25.权利要求24的方法，其中所述检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
26.权利要求20的方法，其中所述狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所述受试者的生物样品中的存在。
27.权利要求26的方法，其中所述RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
28.权利要求26的方法，其中所述生物样品是血清。
29.权利要求20的方法，其中所述狼疮亚表型至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比，源自所述受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
30.权利要求20的方法，其中所述狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所述受试者的生物样品中的存在，及与一名或多名对照受试者相比，源自所述受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
31.用于预测具有鉴定的狼疮亚表型的受试者对狼疮治疗剂的反应性的方法，所述方法包括测定所述受试者是否在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中包含变异，其中每个基因座上的所述变异存在于对应于表2所示的基因座的每一个的单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，其中变异在每个基因座上的存在指示所述受试者对所述治疗剂的反应性。
32.权利要求30的方法，其中所述受试者在至少4个基因座或至少5个基因座中包含变异。
33.权利要求30的方法，其中所述受试者在7个基因座中包含变异。
34.权利要求30的方法，其中每个基因座上的所述变异是遗传变异。
35.权利要求33的方法，其中每个变异包含表2所示的SNP。
36.在受试者中诊断或预测狼疮亚表型的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中：
(a)已知所述生物样品包含或疑似包含含有选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的核酸，每个基因座包含变异；
(b)每个基因座上的所述变异包含表2所示的SNP，或定位在对应于表2所示的SNP的核苷酸位置上；和
(c)所述变异在每个基因座上的存在是所述受试者中所述狼疮亚表型的诊断或预测。
37.在受试者中辅助诊断或预测狼疮的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在至少3个SLE风险基因座的每一个中的存在，其中：
(a)已知所述生物样品包含或疑似包含含有选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的核酸，每个基因座包含变异；
(b)每个基因座上的所述变异包含表2所示的SNP，或定位在对应于表2所示的SNP的核苷酸位置上；和
(c)所述变异在每个基因座上的存在是所述受试者中所述狼疮亚表型的诊断或预测。
38.权利要求36或37的方法，其中所述狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所述受试者的生物样品中的存在。
39.权利要求38的方法，其中所述RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
40.权利要求38的方法，其中所述生物样品是血清。
41.权利要求36或37的方法，其中所述狼疮亚表型至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比，源自所述受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
42.权利要求36或37的方法，其中所述狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所述受试者的生物样品中的存在，及与一名或多名对照受试者相比，源自所述受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
43.在受试者中治疗狼疮病症的方法，在所述受试者中，已知在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，其中所述狼疮病症至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所述受试者的生物样品中的存在，和/或与一名或多名对照受试者相比，源自所述受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达，所述方法包括对所述受试者施用对治疗所述病症有效的治疗剂。
44.治疗患有狼疮病症的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂对在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异的受试者中治疗所述病症有效，其中所述狼疮病症至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所述受试者的生物样品中的存在，和/或与一名或多名对照受试者相比，源自所述受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
45.治疗患有狼疮病症的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂在对至少5名人受试者施用该药剂的至少一个临床研究中显示对治疗所述病症有效，所述至少5名人受试者各自在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异，其中所述狼疮病症至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所述受试者的生物样品中的存在，和/或与一名或多名对照受试者相比，源自所述受试者的生物样品中更高水平的干扰素诱导的基因表达。
46.鉴定对在患者亚群中治疗狼疮有效的治疗剂的方法，所述方法包括使所述药剂的功效与遗传变异在所述患者亚群中在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在相关，从而将所述药剂鉴定为对在所述患者亚群中治疗狼疮有效。
47.权利要求46的方法，其中所述药剂的功效与遗传变异在至少4个基因座，或至少5个基因座，或7个基因座的每一个中对应于表2所示的SNP的核苷酸位置上的存在相关。
48.治疗具体的狼疮患者亚群的狼疮受试者的方法，其中所述亚群至少部分表征为与选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异相关，且其中所述方法包括对所述受试者施用有效量的批准作为用于所述亚群的治疗剂的治疗剂。
49.权利要求48的方法，其中所述亚群至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体的存在，其中能够在生物样品中检测所述自身抗体。
50.权利要求49的方法，其中所述RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
51.权利要求48的方法，其中所述亚群至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比更高水平的干扰素诱导的基因表达，其中能够在生物样品中检测所述干扰素诱导的基因表达并定量。
52.权利要求48的方法，其中所述亚群是女性。
53.权利要求48的方法，其中所述亚群属于欧洲家系。
54.包括制备狼疮治疗剂和与对受试者施用所述药剂的说明一起包装所述药剂的方法，所述受试者患有或认为其患有狼疮，且在表2所示的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的位置上具有遗传变异。
55.指定用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，所述方法包括提供对患者亚群施用所述治疗剂的说明，所述患者亚群至少部分表征为选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异。
56.用于销售用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，所述方法包括告知目标听众关于所述治疗剂在治疗所述患者亚群中的用途，所述患者亚群至少部分表征为在这种亚群的患者中，在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异。
57.用于在受试者中调节通过I型干扰素途径的信号发放的方法，在所述受试者中，已知在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，所述方法包括对所述受试者施用对调节一个或多个干扰素诱导基因的基因表达有效的治疗剂。
58.用于选择患有狼疮的患者来用狼疮治疗剂治疗的方法，所述方法包括检测遗传变异在选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5的至少3个SLE风险基因座的每一个中对应于表2所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在。
59.权利要求58的方法，其中在至少4个基因座或至少5个基因座中检测变异。
60.权利要求58的方法，其中在7个基因座中检测变异。
61.权利要求58的方法，其中每个基因座上的所述变异是遗传变异。
62.权利要求61的方法，其中每个变异包含表2所示的SNP。
63.权利要求62的方法，其中所述检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
64.权利要求58的方法，其中所述狼疮是狼疮亚表型，所述狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所治疗的患者的生物样品中的存在，和/或与一名或多名对照受试者相比更高水平的干扰素诱导的基因表达。
65.权利要求64的方法，其中所述RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
66.评估受试者是否具有罹患狼疮的风险的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测指示罹患狼疮的风险的遗传特征的存在，其中所述遗传特征包含一组至少3个单核苷酸多态性(SNP)，每个SNP存在于表2所示的SLE风险基因座中。
67.权利要求66的方法，其中所述遗传特征包含一组至少4个SNP，或至少5个SNP，或至少7个SNP，或至少10个SNP，或至少12个SNP。
68.权利要求66的方法，其中所述遗传特征包含一组16个SNP。
69.权利要求66的方法，其中所述SLE风险基因座选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5。
70.权利要求66的方法，其中所述SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。
71.在受试者中诊断狼疮的方法，所述方法包括在获自所述受试者的生物样品中检测指示狼疮的遗传特征的存在，其中所述遗传特征包含一组至少3个单核苷酸多态性(SNP)，每个SNP存在于表2所示的SLE风险基因座中。
72.权利要求71的方法，其中所述遗传特征包含一组至少4个SNP，或至少5个SNP，或至少7个SNP，或至少10个SNP，或至少12个SNP。
73.权利要求71的方法，其中所述遗传特征包含一组16个SNP。
74.权利要求71的方法，其中所述SLE风险基因座选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5。
75.权利要求71的方法，其中所述SLE风险基因座是PTTG1、ATG5和UBE2L3。
76.评估受试者是否具有罹患狼疮的风险的方法，所述狼疮表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体的存在，所述方法包括在获自所述受试者的生物样品中检测指示所述风险的遗传特征的存在，其中所述遗传特征包含一组至少3个单核苷酸多态性(SNP)，每个SNP存在于SLE风险基因座中，其中每个SLE风险基因座选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5。
77.权利要求76的方法，其中所述RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
78.评估受试者是否具有罹患狼疮的风险的方法，所述狼疮表征为与对照受试者相比更高水平的干扰素诱导的基因表达，所述方法包括在获自所述受试者的生物样品中检测指示所述风险的遗传特征的存在，其中所述遗传特征包含一组至少3个单核苷酸多态性(SNP)，每个SNP存在于SLE风险基因座中，其中每个SLE风险基因座选自HLA-DR3、HLA-DR2、TNFSF4、IRAK1、STAT4、UBE2L3和IRF5。
79.在受试者中鉴定狼疮的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在表12所示的至少一个SLE相关基因座中的存在，其中每个基因座上的所述变异存在于表12所示的至少一个基因座的对应于单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，且其中所述受试者疑似患有狼疮。
80.权利要求79的方法，其中在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上检测变异。
81.权利要求79的方法，其中所述至少一个基因座上的所述变异是遗传变异。
82.权利要求81的方法，其中所述变异包含表12所示的SNP。
83.权利要求82的方法，其中所述检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
84.用于预测患有狼疮的受试者对狼疮治疗剂的反应性的方法，所述方法包括测定所述受试者是否在表12所示的至少一个SLE相关基因座中包含变异，其中所述至少一个基因座上的所述变异存在于表12所示的至少一个基因座的对应于单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，其中变异在每个基因座上的存在指示所述受试者对所述治疗剂的反应性。
85.权利要求84的方法，其中所述受试者在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上包含变异。
86.权利要求84的方法，其中所述至少一个基因座上的所述变异是遗传变异。
87.权利要求86的方法，其中所述至少一个基因座上的所述变异包含表12所示的SNP。
88.在受试者中诊断或预测狼疮的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在表12所示的至少一个SLE相关基因座中的存在，其中：
(d)已知所述生物样品包含或疑似包含含有表12所示的至少一个SLE相关基因座的核酸，所述至少一个基因座包含变异；
(e)所述至少一个基因座上的所述变异包含表12所示的SNP，或定位在对应于表12所示的SNP的核苷酸位置上；和
(f)所述变异在所述至少一个基因座上的存在是所述受试者中狼疮的诊断或预测。
89.在受试者中辅助诊断或预测狼疮的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在表12所示的至少一个SLE相关基因座中的存在，其中：
(d)已知所述生物样品包含或疑似包含含有表12所示的至少一个SLE相关基因座的核酸，所述至少一个基因座包含变异；
(e)所述至少一个基因座上的所述变异包含表12所示的SNP，或定位在对应于表12所示的SNP的核苷酸位置上；和
(f)所述变异在所述至少一个基因座上的存在是所述受试者中狼疮的诊断或预测。
90.权利要求88或89的方法，其中在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上检测变异。
91.在受试者中治疗狼疮病症的方法，在所述受试者中，已知在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异，所述方法包括对所述受试者施用对治疗所述病症有效的治疗剂。
92.治疗患有狼疮病症的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂对在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异的受试者中治疗所述病症有效。
93.治疗患有狼疮病症的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂在对至少5名人受试者施用该药剂的至少一个临床研究中显示对治疗所述病症有效，所述至少5名人受试者各自在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上具有遗传变异。
94.在受试者中鉴定狼疮亚表型的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在表12中给出的至少一个SLE相关基因座中的存在，其中所述至少一个基因座上的所述变异存在于表12所示的至少一个基因座的对应于单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，且其中所述受试者疑似患有狼疮和疑似具有狼疮亚表型。
95.权利要求94的方法，其中在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上检测变异。
96.权利要求94的方法，其中所述至少一个基因座上的所述变异是遗传变异。
97.权利要求96的方法，其中所述至少一个基因座上的所述变异包含表12所示的SNP。
98.权利要求97的方法，其中所述检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
99.权利要求94的方法，其中所述狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所述受试者的生物样品中的存在。
100.权利要求99的方法，其中所述RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
101.权利要求99的方法，其中所述生物样品是血清。
102.用于预测具有鉴定的狼疮亚表型的受试者对狼疮治疗剂的反应性的方法，所述方法包括测定所述受试者是否在表12中给出的至少一个SLE相关基因座中包含变异，其中所述至少一个基因座上的所述变异存在于表12所示的至少一个基因座的对应于单核苷酸多态性(SNP)位置的核苷酸位置上，其中变异在每个基因座上的存在指示所述受试者对所述治疗剂的反应性。
103.权利要求102的方法，其中所述受试者在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上包含变异。
104.权利要求102的方法，其中所述至少一个基因座上的所述变异是遗传变异。
105.权利要求104的方法，其中所述至少一个基因座上的所述变异包含表12所示的SNP。
106.在受试者中诊断或预测狼疮亚表型的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在至少一个SLE相关基因座中的存在，其中：
(d)已知所述生物样品包含或疑似包含含有表12给出的至少一个SLE相关基因座的核酸，每个基因座包含变异；
(e)所述至少一个基因座上的所述变异包含表12所示的SNP，或定位在对应于表12所示的SNP的核苷酸位置上；和
(f)所述变异在所述至少一个基因座上的存在是所述受试者中所述狼疮亚表型的诊断或预测。
107.在受试者中辅助诊断或预测狼疮的方法，所述方法包括在源自所述受试者的生物样品中检测变异在至少一个SLE相关基因座中的存在，其中：
(d)已知所述生物样品包含或疑似包含含有表12给出的至少一个SLE相关基因座的核酸，每个基因座包含变异；
(e)所述至少一个基因座上的所述变异包含表12所示的SNP，或定位在对应于表12所示的SNP的核苷酸位置上；和
(f)所述变异在每个基因座上的存在是所述受试者中所述狼疮亚表型的诊断或预测。
108.权利要求106或107的方法，其中所述狼疮亚表型至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所述受试者的生物样品中的存在。
109.权利要求108的方法，其中所述RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
110.权利要求108的方法，其中所述生物样品是血清。
111.鉴定对在患者亚群中治疗狼疮有效的治疗剂的方法，所述方法包括使所述药剂的功效与遗传变异在所述患者亚群中在表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在相关，从而将所述药剂鉴定为对在所述患者亚群中治疗狼疮有效。
112.权利要求111的方法，其中所述药剂的功效与遗传变异在表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的SNP的核苷酸位置上的存在相关。
113.治疗具体的狼疮患者亚群的狼疮受试者的方法，其中所述亚群至少部分表征为与表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异相关，且其中所述方法包括对所述受试者施用有效量的批准作为用于所述亚群的治疗剂的治疗剂。
114.权利要求113的方法，其中所述亚群至少部分表征为抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体的存在，其中能够在生物样品中检测所述自身抗体。
115.权利要求114的方法，其中所述RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
116.权利要求113的方法，其中所述亚群是女性。
117.权利要求113的方法，其中所述亚群属于欧洲家系。
118.包括制备狼疮治疗剂和与对受试者施用所述治疗剂的说明一起包装所述药剂的方法，所述受试者患有或认为其患有狼疮，且在表12所示的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的位置上具有遗传变异。
119.指定用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，所述方法包括提供对患者亚群施用所述治疗剂的说明，所述患者亚群至少部分表征为表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的遗传变异。
120.用于销售用于狼疮患者亚群的治疗剂的方法，所述方法包括告知目标听众关于所述治疗剂在治疗所述患者亚群中的用途，所述患者亚群至少部分表征为在这种亚群的患者中，在表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上存在遗传变异。
121.用于选择患有狼疮的患者来用狼疮治疗剂治疗的方法，所述方法包括检测遗传变异在表12给出的至少一个SLE相关基因座中对应于表12所示的单核苷酸多态性(SNP)的核苷酸位置上的存在。
122.权利要求121的方法，其中在至少2个基因座，或至少3个基因座，或至少4个基因座，或至少5个基因座，或至少10个基因座中，或在19个基因座上检测变异。
123.权利要求121的方法，其中所述至少一个基因座上的所述变异是遗传变异。
124.权利要求123的方法，其中所述至少一个基因座上的所述变异包含表12所示的SNP。
125.权利要求124的方法，其中所述检测包括进行选自引物延伸测定、等位基因特异的引物延伸测定、等位基因特异的核苷酸掺入测定、等位基因特异的寡核苷酸杂交测定、5’核酸酶测定、利用分子信标的测定和寡核苷酸连接测定的方法。
126.权利要求121的方法，其中所述狼疮是狼疮亚表型，所述狼疮亚表型至少部分表征为与一名或多名对照受试者相比，抗一种或多种RNA结合蛋白的自身抗体在源自所治疗的患者的生物样品中的存在。
127.权利要求126的方法，其中所述RNA结合蛋白选自SSA、SSB、RNP和Sm。
128.权利要求79、84、88、89、94、102或121中任一项的方法，其中所述至少一个SLE相关基因座选自GLG1、MAPKAP1、LOC646841、C6orf103、CPM、NCKAP1L、ASB7、NUMBL、NR3C2、HSPA12A、LOC646187、LOC132817、LOC728073、NCOA4、KIAA1486、FDPSL2B、NDRG3、C19orf6和LOC729
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102360016A (zh) * 2011-07-21 2012-02-22 南京工业大学 流式微球法对SLE的Sm-RNP抗体检测试剂盒的制备
CN104736556A (zh) * 2012-10-08 2015-06-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 结合irf5的细胞穿透肽
CN105229649A (zh) * 2013-03-15 2016-01-06 百世嘉（上海）医疗技术有限公司 用于疾病关联的人类基因组变异分析和报告的***及方法
CN108753946A (zh) * 2007-05-21 2018-11-06 健泰科生物技术公司 用于鉴定和治疗狼疮的方法和组合物
CN111965358A (zh) * 2013-02-08 2020-11-20 阿勒格尼-辛格研究所 细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期诊断性生物标志物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2486152B1 (en) 2009-10-07 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for diagnosing lupus
SI3202898T1 (sl) 2009-11-02 2019-04-30 University of Washington Center for Commercialization Terapevtski sestavki nukleaze in postopki
CN102465170A (zh) * 2010-11-05 2012-05-23 复旦大学附属华山医院 一种检测bank1基因单核苷酸多态性的方法
EP2673372A4 (en) * 2011-02-10 2014-11-19 Genqual Corp METHODS OF PROGNOSIS AND DELIVERY OF TREATMENT FOR INFLAMMATORY DISORDERS
HUE038759T2 (hu) * 2011-04-29 2018-11-28 Univ Washington Terápiás nukleázkészítmények és eljárások
WO2014058254A1 (ko) * 2012-10-10 2014-04-17 가톨릭대학교 산학협력단 １ｑ２５．１(RABGAP1L) 위치, 6P21.32 (C4) 위치 및 １０ｑ２１．３위치의 ＤＮＡ 복제 수 변이 검출용 프라이머를 포함하는 전신성 홍반성 루푸스 발병 위험도 예측용 조성물
KR101491214B1 (ko) * 2012-10-10 2015-02-06 가톨릭대학교 산학협력단 １ｑ２５．１(RABGAP1L) 위치, 6p21.32 (C4) 위치 및 １０ｑ２１．３위치의 ＤＮＡ 복제 수 변이 검출용 프라이머를 포함하는 전신성 홍반성 루푸스 발병 위험도 예측용 조성물
CN103397103B (zh) * 2013-08-26 2016-04-20 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 一种检测socs家族基因标签单核甘酸多态性位点的方法及试剂盒
ES2759252T3 (es) 2013-10-31 2020-05-08 Resolve Therapeutics Llc Fusiones y métodos terapéuticos de nucleasa-albúmina
EP2886140A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 University of Limerick An apparatus for the extracorporeal treatment of blood
EP3143399A1 (en) * 2014-05-12 2017-03-22 Biogen MA Inc. Biomarkers predictive of lupus progression and uses thereof
EP4401849A1 (en) * 2021-10-18 2024-07-24 Karsten Manufacturing Corporation Golf club sensor housing

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7022476B2 (en) * 2002-02-26 2006-04-04 New York Society For Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Human FcγRIIB gene polymorphisms for assessing development of systemic lupus erythematosus and compositions for use thereof
US20070269827A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-22 Oklahoma Medical Research Foundation Predicting and Diagnosing Patients With Autoimmune Disease
JP5728226B2 (ja) * 2007-05-21 2015-06-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 狼瘡の同定と治療のための方法及び組成物
EP2403959A1 (en) * 2009-03-03 2012-01-11 Merck Serono S.A. Bank1 related snps and sle and/or ms susceptibility

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108753946A (zh) * 2007-05-21 2018-11-06 健泰科生物技术公司 用于鉴定和治疗狼疮的方法和组合物
CN102360016A (zh) * 2011-07-21 2012-02-22 南京工业大学 流式微球法对SLE的Sm-RNP抗体检测试剂盒的制备
CN104736556A (zh) * 2012-10-08 2015-06-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 结合irf5的细胞穿透肽
CN111965358A (zh) * 2013-02-08 2020-11-20 阿勒格尼-辛格研究所 细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期诊断性生物标志物
CN105229649A (zh) * 2013-03-15 2016-01-06 百世嘉（上海）医疗技术有限公司 用于疾病关联的人类基因组变异分析和报告的***及方法

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EP2344674A4 (en) 2012-11-07

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BEHRENS et al. Patent 2690608 Summary
BEHRENS et al. Sommaire du brevet 2690608

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