CN102216295A - 8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯衍生物。本发明在其他方面涉及这些化合物在治疗方法中的用途和包含本发明化合物的药物组合物。

Description

8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及新的适用作单胺神经递质再摄取抑制剂的8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯衍生物。
本发明在其他方面涉及这些化合物在治疗方法中的用途和包含本发明化合物的药物组合物。
背景技术
WO 02/30405(NeuroSearch A/S)描述了一组具有烟碱再摄取抑制剂和单胺激动剂或拮抗剂或单胺再摄取抑制剂双重活性的8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯衍生物。公开的化合物之一是外消旋体(±)-3-(2-苯并噻吩基)-8H-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(化合物1D1，方法D，第16页)。
WO 2006/064031(NeuroSearch A/S)描述了8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯衍生物的对映异构体，例如(±)-3-(2-苯并噻吩基)-8H-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯，所述对映异构体具有单胺再摄取抑制剂的药理学性质，特别是关于单胺递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素再摄取的活性水平，例如5-羟色胺再摄取与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取活性的比率。
发明概述
本发明的一个目的在于提供显示作为单胺神经递质再摄取抑制剂的活性的新的化合物。
在一方面本发明提供了式(I)的化合物：
任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐；其中R1和R2如下文所定义。
在另一方面本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个方面本发明提供了本发明的化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
在另一个方面本发明涉及治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括如下步骤：对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的本发明化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐。
本领域技术人员根据下列详细描述和实施例显而易见本发明的其他目的。
发明详述
在一方面本发明提供了式(I)的化合物：
任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，其中
R1代表氢或C1-6-烷基；且
R2代表羟基或C1-6-烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)中，R1代表氢。在另一个实施方案中，R1代表例如甲基、乙基或丙基的C1-6-烷基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R2代表羟基。在另一个实施方案中，R2代表例如甲氧基或乙氧基的C1-6-烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1代表氢且R2代表羟基。在另一个实施方案中，R1代表氢且R2代表甲氧基。在另一个实施方案中，R1代表氢且R2代表乙氧基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1代表甲基且R2代表羟基。在另一个实施方案中，R1代表甲基且R2代表甲氧基。在另一个实施方案中，R1代表甲基且R2代表乙氧基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1代表氢且R2代表5-羟基。在另一个实施方案中，R1代表氢且R2代表5-甲氧基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物是：
(±)-3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)-2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯并[b]噻吩-5-醇；或
其药学可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂在式(I)中R1代表氢；且R2代表羟基或C1-6-烷氧基。
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯并[b]噻吩-5-醇，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂，所述组合物用于口服给药。
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，在式(I)中R1代表氢且R2代表羟基或C1-6-烷氧基，本发明的任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂，所述组合物用于口服给药。
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂，所述组合物用于口服给药。
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯并[b]噻吩-5-醇，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂，所述组合物用于口服给药。
在另一个方面中，本发明提供了本发明化合物、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，其中R1代表氢且R2代表羟基或C1-6-烷氧基，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
在另一个方面中，本发明提供了3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途。
在另一个方面中，本发明提供了2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯并[b]噻吩-5-醇、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途。
在另一个方面中，本发明提供了本发明化合物、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，在所述式(I)中R1代表氢且R2代表羟基或C1-6-烷氧基，所述药物组合物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
在另一个方面中，本发明提供了3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
在另一个方面中，本发明提供了2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯并[b]噻吩-5-醇、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
在另一个方面中，本发明提供了本发明化合物、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或减轻疾病、障碍或病况，所述疾病、障碍或病况是心境障碍、抑郁、非典型抑郁、疼痛继发性抑郁或严重抑郁障碍。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，在所述式(I)中R1代表氢且R2代表羟基或C1-6-烷氧基，所述药物组合物用于治疗、预防或减轻疾病、障碍或病况，所述疾病、障碍或病况是心境障碍、抑郁、非典型抑郁、疼痛继发性抑郁或严重抑郁障碍。
在另一个方面中，本发明提供了3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或减轻疾病、障碍或病况，所述疾病、障碍或病况是心境障碍、抑郁、非典型抑郁、疼痛继发性抑郁或严重抑郁障碍。
在另一个方面中，本发明提供了2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯并[b]噻吩-5-醇、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或减轻疾病、障碍或病况，所述疾病、障碍或病况是心境障碍、抑郁、非典型抑郁、疼痛继发性抑郁或严重抑郁障碍。
在另一个方面中，本发明提供了本发明化合物、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗抑郁。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，在所述式(I)中R1代表氢且R2代表羟基或C1-6-烷氧基，所述药物组合物用于治疗抑郁。
在另一个方面中，本发明提供了3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗抑郁。
在另一个方面中，本发明提供了2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯并[b]噻吩-5-醇、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗抑郁。
在另一个方面中，本发明涉及治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括如下步骤：对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的本发明化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括如下步骤：对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的式(I)的化合物、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，在所述式(I)中R1代表氢且R2代表羟基或C1-6-烷氧基。
在另一个方面中，本发明涉及治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括如下步骤：对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括如下步骤：对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯并[b]噻吩-5-醇、任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
如上述所定义的两个或多个实施方案的任意组合被视为属于本发明的范围。
取代基定义
本说明书和所附权利要求上下文中使用的下列术语具有所示的含义：
本文所用的术语“C1-6-烷基”意指具有1-6个碳原子的饱和支链或直链烃基、例如C1-3-烷基、C1-4-烷基、C1-6-烷基、C2-6-烷基、C3-6-烷基等。有代表性的实例是甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基、丙-2-基(或异丙基))、丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基)、戊基(例如戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基)、2-甲基丁-1-基、3-甲基丁-1-基、己基(例如己-1-基)等。
术语“羟基”应意指基团-OH。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基”意指基团C1-6-烷基-O-。有代表性的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如1-丙氧基、2-丙氧基)、丁氧基(例如1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基)、戊氧基(1-戊氧基、2-戊氧基)、己氧基(1-己氧基、3-己氧基)等。
一些定义的术语可以在结构式中出现一次以上，并且在这种出现存在时，每个术语应彼此独立地被定义。
本文所用的术语“治疗”意指处置和护理患者，目的在于抗击疾病、障碍或病症。该术语意欲包括延迟疾病、障碍或病症发展，缓解或减轻症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、障碍或病症。所治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人。
本文所用的术语“疾病”、“病症”和“障碍”可以互换使用以特指不是人的正常生理状态的患者的状态。
本文所用的术语“药物”意指适合于对患者给予药物活性化合物的药物组合物。
本文所用的术语“药学可接受的”意指适合于正常药物施用，即不在患者中产生不良反应等。
本文所用的术语“有效量”意指与不治疗相比足以有效治疗患者的剂量。
本文所用的术语化合物的“治疗有效量”意指足以治愈、缓解或部分阻止指定疾病及其并发症临床表现的用量。将足以实现这一目的的用量定义为“治疗有效量”。针对每一目的的有效量取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重和总体状态。将要被理解的是可以使用常规实验、通过构建数值矩阵并且测试该矩阵中的不同点确定适合剂量，这均属于受过训练的医师或兽医的普通技能范围。
药学可接受的盐
本发明的化合物可以任何适合所需给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)可接受的盐类以及前药或前体药物形式。
药学可接受的加成盐类的实例包括但不限于无毒性无机和有机酸加成盐类，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，阿康酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐，庚酸盐，富马酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，酞酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐等。这种盐可通过本领域众所周知和描述的方法形成。
本发明化合物的药学可接受的阳离子盐的实例包括但不限于包含阴离子基团的本发明化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸
Figure BDA0000061819280000091
(lysinium)和铵的盐等。这种阳离子盐可以通过本领域众所周知和描述的方法形成。
在本发明上下文中，含N化合物的“
Figure BDA0000061819280000101
盐”也被认为是药学可接受的盐。优选的“
Figure BDA0000061819280000102
盐”包括烷基-
Figure BDA0000061819280000103
盐、环烷基-盐和环烷基烷基-
Figure BDA0000061819280000105
盐。
本发明化合物的前药或前体药物形式的实例包括本发明物质的适合的前体药物的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应性或可衍生基团上被修饰的化合物。特别关注在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适合的衍生物的实例为酯类或酰胺类。
可以将本发明的化合物与药学可接受的溶剂(例如水、乙醇等)制成可溶性或不溶性形式。可溶性形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般就本发明的目的而言，可溶性形式被视为与不溶性形式等效。
立体异构体
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形式存在，包括对映异构体、非对映异构体和顺反异构体。
本发明包括所有这种异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合物。
可用通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成旋光对映体。分离对映异构体化合物(包括对映体异构中间体)的一种方式是-就此而言化合物是手性酸-通过使用旋光胺进行并且通过用酸处理释放非对映异构体的经拆分的盐。另一种将外消旋物拆分成旋光对映体的方法基于旋光基质的色谱法。由此可以将本发明的外消旋化合物例如通过例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶拆分成其旋光对映体。
还可以通过使本发明化合物与旋光活化羧酸(例如衍生自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的羧酸)反应形成非对映异构体酰胺类，或通过使本发明化合物与旋光氯甲酸酯等反应形成非对映异构体氨基甲酸酯类，拆分本发明的化合物。
用于拆分旋光异构体的其他方法是本领域公知的。这种方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述的那些方法。
还可以由旋光原料制备旋光化合物。
标记的化合物
本发明的化合物可以以其标记或未标记的形式使用。在本发明的上下文中，标记的化合物具有一个或多个被具有不同于在自然界通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换。所述标记能够允许便利地定量检测所述的化合物。
本发明标记的化合物可以用作多种诊断方法中的诊断工具、放射性示踪物或监测剂，用于体内受体成像。
本发明标记的异构体优选包含至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素均为使用候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选自2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明标记的异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影术(PET)、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)、磁共振波谱分析(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X射线断层摄影术(CAT)或其组合。
制备方法
可以通过用于化学合成的常规方法，例如在制备实施例中描述的那些制备方法本发明的化合物。用于本申请中所述方法的原料为公知的或易于通过常规方法由商购化学品制备。
还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
可以通过常规技术，例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应终产物。
生物活性
例如如WO 97/30997(NeuroSearch A/S)中所述，测试了本发明化合物在突触体中抑制单胺类多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的能力。基于在这些试验中观察到的平衡活性(balanced activity)，认为本发明的化合物适用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
在一个实施方案中，认为本发明的化合物适用于治疗、预防或缓解：情感障碍、抑郁症、非典型抑郁症、疼痛继发性抑郁症(depression post to pain)、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环性情感障碍、一般医疗状态(general medical condition)引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、Ganser综合征、强迫性障碍(obsessive compulsive disorder)、惊恐障碍(panic disorder)、惊恐障碍不伴广场恐怖、惊恐障碍伴广场恐怖、广场恐怖不伴惊恐障碍病史、惊恐发作、记忆缺失、记忆丧失、注意力缺陷伴多动障碍、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森病、帕金森综合征、痴呆、衰老性痴呆(dementia of ageing)、老年性痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合征、衰老中的(in geing)记忆功能障碍、特异恐怖、社会恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后精神紧张性障碍、急性应激障碍(acute stress disorder)、药物成瘾、药物滥用、药物滥用倾向(liability)、***滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、偷窃狂、因终止使用成瘾物质导致的戒断症状、疼痛、慢性痛、炎性痛、神经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症相关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、癌性疼痛、肠过敏性疼痛(irritable bowel pain)、肠过敏综合征、手术后疼痛、***切除术后的疼痛综合征(PMPS)、中风(stroke)后疼痛、药物造成的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持的疼痛、三叉神经痛、牙疼痛、面肌疼痛、幻肢痛、贪食症、经前期综合征、月经前焦虑障碍(dysphoric disorder)、晚期黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态(vegetative state)、尿失禁、压迫性失禁、欲望性失禁、夜间失禁、性功能障碍、早泄、***困难、***功能障碍、过早(premature)女性***高潮、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、摄食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、综合性发育障碍、孤独症、Asperger障碍、Rett障碍、童年瓦解性障碍(childhood disintegrative disorder)、学习无能、运动技能障碍(motor skills disorder)、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱发的脑损害、中风诱发的神经元损害、Gilles de la Tourettes病(Gilles de la Tourettes disease)、耳鸣、抽搐性障碍(tic disorder)、躯体变形障碍(body dysmorphic disorder)、对立违抗性障碍或中风后残疾。在另一个具体的实施方案中，认为这些化合物适用于治疗、预防或缓解抑郁症。
目前认为活性药物成分(API)的适合剂量在约0.1-约1000mgAPI/天，更优选约10-约500mg API/天，最优选约30-约100mgAPI/天的范围内，然而，这取决于确切的给药方式，给药形式，所针对的适应证，受试者及且特别是所涉及受试者的体重，和进一步地取决于主管医师或兽医的偏好及经验。
本发明优选的化合物在亚微摩尔和微摩尔的范围(即低于1-约100μM)内显示生物活性。
药物组合物
在另一个方面，本发明提供新的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物。
尽管适用于治疗的本发明化合物可以以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物辅料一起引入药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物，或者其药学可接受的盐或衍生物，并且包含一种或多种药学可接受的载体、并且任选地包含其他本领域已知和使用的治疗性和/或预防性成分。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其他成分相容且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、***或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药(包括粉末和液体气雾剂给药)或适合于通过缓释***给药的形式的药物组合物。适合的缓释***的实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
因此可将本发明的化合物与常规的佐剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固体、并尤其是片剂、填充胶囊、散剂和微丸的形式，以及液体、尤其是水溶液或非水溶液、混悬剂、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶囊，所有这些形式均用于口服，用于直肠给药的栓剂、以及用于肠胃外的无菌可注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂型可包括常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂型可含有与所需每日应用剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。
本发明化合物可以多种口服和胃肠外剂型给药。对本领域技术人员来说，显而易见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的药学可接受的盐。
为从本发明化合物制备药物组合物，药学可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还能用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在散剂中，载体为细粉碎的固体，它与细粉碎的活性组分混合。
在片剂中，活性成分与具有必要的结合容量的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
散剂和片剂可以含5％或10％-约70％的活性化合物。适合的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“制剂”欲包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，其提供胶囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，载体由此与活性成分结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。可以将片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂用作适合于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡(如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。
适合于***给药的组合物可以***栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，除含活性成分外还含有本领域已知的适合的载体。
液体制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，例如水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。
因此，本发明化合物可针对肠胃外给药(例如注射，如快速浓注(bolus injection)或连续输注)进行配制，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液的单位剂型或以多剂量容器提供。该组合物可采取油性或水性载体的混悬剂、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前用合适的载体如无菌的、无热原的水进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的含水混悬剂可通过将细粉碎的活性组分分散在含黏性物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其他众所周知的悬浮剂的水中而制备。
还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。除活性组分之外，这样的制剂还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂，或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包含在矫味基质，通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和***胶中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可将溶液或混悬剂用常规方法(例如用滴管、吸管或喷雾器)直接施用到鼻腔。该组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。在滴管或吸管的后续实例中，这可以通过给予患者适当的预定体积的溶液或悬浮液而实现。在喷雾的实例中，这可以例如通过定量喷雾喷雾泵而实现。
呼吸道(respiratory tract)给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与适合的抛射剂一起在加压包装中提供，合适的抛射剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过配备计量阀控制。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂型呈现，例如以胶囊或药筒(如明胶的胶囊或药筒)形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。
在欲用于呼吸道给药的组合物(包括鼻内用组合物)中，通常化合物具有小的粒径，例如为5微米以下的数量级。这样的粒径可以借助本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂型。这类形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适合数量的任何这些剂型的包装形式。
本发明在一个实施方案中提供了用于口服给药的片剂或胶囊。在另一个实施方案中，本发明提供了用于口服给药的片剂。在另一个实施方案中，本发明提供了用于口服给药的胶囊。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于静脉内给药和连续输注的液体。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。
治疗有效剂量意指缓解症状或病况的活性成分的量。治疗功效和毒性，例如ED50和LD50，可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药理学程序而测定。治疗性和毒性效果之间的剂量比例是治疗指数，其可以通过LD50/ED50的比例而表达。优选显示大治疗指数的药物组合物。
给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以及给药途径、剂型及给药方案，以及期望的结果而小心地调整，且确切的剂量当然应该由医师决定。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况通过滴定剂量而改变，以产生期望的治疗效果。然而，目前认为含有约0.1-约500mg、优选约1-约100mg、最优选约1-约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性处理是适合的。
活性成分可以每日一个或数个剂量给予。在某些情况中，以低至0.1μg/kg(静脉内(i.v.))及1μg/kg(口服(p.o.))的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。范围为约0.1μg/kg-约10mg/kg/日(静脉内)，和约1μg/kg-约100mg/kg/日(口服)。
治疗方法
本发明的另一个方面提供了治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，并且该方法包括对有此需要的这种包括人的活动物体给予有效量的本发明的化合物。
目前认为，适当的剂量范围是每日0.1-1000mg，每日10-500mg，及特别是每日30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应证，所涉及的受试者及所涉及受试者的体重，及进一步地取决于主管医师或兽医的偏好及经验。
实施例
下列实施例和一般方法涉及本说明书中鉴定的中间体化合物和通式(I)的终产物。使用下列实施例详细描述本发明通式(I)的化合物的制备。偶然地，所述反应可能不适用于本发明公开范围内包括的每种化合物。发生这种情况的化合物易于由本领域技术人员认识到。在这些情况中，可以通过本领域技术人员公知的常规改进成功地进行反应，所述常规改进为适当保护干扰基团，改变成其他常用试剂或通过反应条件的常规改进。或者，本文公开的其他反应或其他常规反应适用于本发明对应化合物的制备。在所有制备方法中，所有的原料都是已知的或易于由公知原料制备。
在氮气中和无水溶剂中进行涉及空气敏感性试剂或中间体的所有反应。将硫酸镁用作后处理操作中的干燥剂并且减压蒸发溶剂。
实施例1
3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯(中间体化合物)
将5-甲氧基-苯并[b]噻吩(3.20g，19.5mmol)溶解于二***(50ml)中。在低于20℃的温度下将n-BuLi(8.58ml，21.45mmol)加入至混合物中。移去冷却，将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至-70℃。在20分钟内加入溶解在二***(50ml)中的托品酮(2.71g，19.5mmol)。将温度保持在低于-60℃。产生沉淀。将混合物搅拌2小时。加入氢氧化钠水溶液(20ml，1M)。将混合物搅拌10分钟。将固体中间体产物(内/外-3-(5-甲氧基-苯并-[b]噻吩-2-基)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-醇)过滤，用水和二***洗涤。收率3.97g(67％)。将中间体产物与乙酸(20ml)和盐酸(7ml)混合。将混合物回流搅拌1小时。将混合物倾注于冰上。通过添加氨将混合物制备为碱性，用二氯甲烷萃取，用水洗涤。通过柱色谱法，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(6∶1∶1％)的混合物纯化粗混合物。收率2.28g，(61％)。
实施例2
3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯盐酸酸式盐(化合物2.1)
将3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯(2.28g，7.99mmol)溶解于甲苯(25ml)中。在室温下加入1-氯乙基氯甲酸酯(2.28g，15.97mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后回流搅拌15小时。加入甲醇(20ml)，接着回流2小时。将混合物在冰浴上冷却。产物结晶，用乙醇和二***洗涤。将产物从乙醇中重结晶得到盐酸盐，收率0.37g(15％)。蒸发母液，通过添加氨水转化为游离碱，用二氯甲烷萃取，接着使用二氯甲烷、甲醇和氨水(9∶1+1％)进行色谱纯化。收率0.30g(14％)。
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示272.1098Da，计算值272.11091Da，偏差-4.1ppm。
实施例3
2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯并[b]噻吩-5-醇盐酸盐(化合物3.1)
将3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯(0.30g，1.105mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中，在冰浴上冷却。在冷却下逐滴加入三溴化硼(1M，2.21ml，2.21mmol)，接着在室温搅拌15小时。加入水(40ml)，通过添加氨水将混合物制成碱性。将产物过滤，用乙醇(25ml，96％)和含HCl的乙醇(0.5ml，3M)重结晶。收率0.15g(46％)。
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示258.0939Da，计算值258.09526Da，偏差-5.3ppm。
体外抑制活性
如WO 97/16451(NeuroSearch A/S)中所述，测试了化合物在突触体中抑制单胺神经递质多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)再摄取的能力。
将试验值以IC50(抑制3H-DA、3H-NA或3H-5-HT特异性结合达50％的测试物质浓度(μM))的形式给出。
通过测试本发明化合物得到的试验结果如下表所示：
表1
Figure BDA0000061819280000201
从上述中可以理解，尽管本文为示例目的描述了本发明的具体实施方案，但是可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行多种改变。因此，本发明不限于所附权利要求。

Claims (13)

1.式I的化合物：
Figure FDA0000061819270000011
任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其中
R1代表氢或C1-6-烷基；且
R2代表羟基或C1-6-烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其中R1代表氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其中R2代表甲氧基。
4.根据权利要求1或2的化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其中R2代表羟基。
5.根据权利要求1的化合物，其是
(±)3-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯并[b]噻吩-5-醇；或其药学可接受的盐。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其用作药物组合物。
7.根据权利要求1-5任一项的化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物或其药学可接受的盐，其用于治疗或减轻包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病况，所述疾病、障碍或病况对中枢神经***中的单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5任一项的化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.权利要求1-5任一项的化合物，任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的用途。
10.权利要求9的用途，所述用途用于制备治疗或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
11.权利要求10的用途，其中所述疾病、障碍或病症是情感障碍、抑郁症、非典型抑郁症、疼痛继发性抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环性情感障碍、一般医疗状态引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、假性痴呆、Ganser综合征、强迫性障碍、惊恐障碍、惊恐障碍不伴广场恐怖、惊恐障碍伴广场恐怖、广场恐怖不伴惊恐障碍病症史、惊恐发作、记忆缺失、记忆丧失、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、焦虑、广泛性焦虑症、进食障碍、帕金森病、帕金森综合征、痴呆、衰老性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复合征、衰老中的记忆功能障碍、特异恐怖、社会恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后精神紧张性障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用倾向、***滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、偷窃狂、因终止使用成瘾物质导致的戒断症状、疼痛、慢性痛、炎性痛、神经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症相关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、癌性疼痛、肠过敏性疼痛、肠过敏综合征、手术后疼痛、***切除术后的疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物造成的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持的疼痛、三叉神经痛、牙疼痛、面肌疼痛、幻肢痛、贪食症、经前期综合征、月经前焦虑障碍、晚期黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压迫性失禁、欲望性失禁、夜间失禁、性功能障碍、早泄、***困难、***功能障碍、过早女性***高潮、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、摄食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、综合性发育障碍、孤独症、Asperger障碍、Rett障碍、童年瓦解性障碍、学习无能、运动技能障碍、缄默症、拔毛癖、发作性睡病、中风后抑郁症、中风诱发的脑损害、中风诱发的神经元损害、Gilles de la Tourettes病、耳鸣、抽搐性障碍、躯体变形障碍、对立违抗性障碍或中风后残疾。
12.权利要求10的用途，其中疾病、障碍或病况是抑郁。
13.治疗或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对中枢神经***中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括下列步骤：对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-5任一项的化合物，或任意的其对映异构体或其对映异构体的任意混合物，或其药学可接受的盐。
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