CN102215681A - 用于治疗类风湿性关节炎的四环素化合物和相关的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明至少部分涉及取代的四环素化合物。本发明还涉及治疗对象中风湿性关节炎的方法，包括向所述对象给予本发明的四环素化合物。

Description

用于治疗类风湿性关节炎的四环素化合物和相关的治疗方法
相关申请
本申请要求2008年9月19日提交的美国临时申请第61/098,594号和2008年10月24日提交的美国临时申请第61/108,386号的优先权，其各自通过引用完全结合到本文中。
发明背景
四环素类抗生素的发展产生了若干重要的化合物，诸如金霉素、土霉素、四环素和米诺环素。
历史上，在最初研制和引入后不久，就发现四环素类在药理学上可非常有效地对抗立克次体；多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌；和引起性病淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎和鹦鹉热的物质。因此，四环素类被称为“广谱”抗生素。随着后来其体外抗微生物活性、在实验性感染中的功效和药理特性的确立，四环素类作为一个品种迅速广泛地用于治疗目的。然而，对于主要和次要病症和疾病的四环素类的这种广泛使用直接导致出现对这些抗生素的抗药性，即使在高度敏感的细菌种类中也是如此，包括共生菌和致病菌(如肺炎球菌和沙门氏菌)。耐四环素生物体的增加已经导致选择抗生素时使用四环素类和四环素类似物组合物的全面下降。
类风湿性关节炎(RA)是慢性自身免疫性病症，特征在于活化的炎性细胞的滑膜浸润、滑膜增生、新生血管形成和软骨和骨的渐进性破坏。类风湿性关节炎的常规的一线治疗包括非甾体抗炎药(NSAIDs)，其次是缓解病情类抗风湿药(DMARDs)，诸如甲氨蝶呤和羟氯喹。米诺环素在治疗类风湿性关节炎中已显示出一些有益的效果。一些双盲安慰剂对照试验得出的结论是，早期血清反应阳性(＜1年的疾病)的类风湿性关节炎患者在6个月、1年和4年后的追踪观察对3-6个月的米诺环素治疗有积极响应。然而，米诺环素的长期使用由于其抗菌活性会有不良后果(例如肠胃不适)。
因此，开发取代的四环素化合物是有利的，该化合物在治疗类风湿性关节炎时是有效的且缺乏先前已知的四环素化合物的抗菌活性。
发明简述
本发明至少部分涉及式I的7-取代的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
R4是氨基或氢；和
R7是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的酰基。
本发明还涉及式II-A的7-取代的4-去二甲氨基山环素类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600022
其中：
R7是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的酰基。
本发明还涉及式II-B的7-取代的山环素类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600023
其中：
R7是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的酰基。
本发明还涉及式III的9-取代的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600031
其中：
R4是氨基或氢；
R7是氨基或氢；和
R9是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
本发明还涉及式IV-A的9-取代的4-去二甲氨基米诺环素类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600032
其中：
R9是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
本发明还涉及式IV-B的9-取代的米诺环素类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600041
其中：
R9是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
本发明还涉及式V的7，9-二取代的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600042
其中：
R4是氨基或氢；
R7是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基；和
R9是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
本发明还涉及式VI的10-取代的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
R4是氨基或氢；
R7是氨基或氢；和
R10是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
本发明还涉及用于在对象中治疗类风湿性关节炎的方法，包括将本发明的四环素化合物(例如式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VI或表2的化合物)给予对象，以治疗类风湿性关节炎。在一实施方式中，四环素化合物不表现抗菌活性。
在一实施方式中，本发明提供一种用于在对象中治疗类风湿性关节炎的方法，包括将式I的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药给予对象：
其中：
R4是氨基或氢；和
R7是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的酰基；
以在对象中治疗类风湿性关节炎。
在另一实施方式中，本发明提供一种用于在对象中治疗类风湿性关节炎的方法，包括将式II-A的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药给予对象：
Figure BPA00001373523600052
其中
R7是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的酰基；
以在对象中治疗类风湿性关节炎。
在另一实施方式中，本发明提供一种用于在对象中治疗类风湿性关节炎的方法，包括将式II-B的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药给予对象：
Figure BPA00001373523600061
其中：
R7是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的酰基；
以在对象中治疗类风湿性关节炎。
在另一实施方式中，本发明提供一种用于在对象中治疗类风湿性关节炎的方法，包括将式III的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药给予对象：
Figure BPA00001373523600062
其中：
R4是氨基或氢；
R7是氨基或氢；和
R9是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺；
以在对象中治疗类风湿性关节炎。
在另一实施方式中，本发明提供一种用于在对象中治疗类风湿性关节炎的方法，包括将式IV-A的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药给予对象：
Figure BPA00001373523600071
其中：
R9是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺；
以在对象中治疗类风湿性关节炎。
在另一实施方式中，本发明提供一种用于在对象中治疗类风湿性关节炎的方法，包括将式IV-B的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药给予对象：
Figure BPA00001373523600072
其中：
R9是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
以在对象中治疗类风湿性关节炎。
在另一实施方式中，本发明提供一种用于在对象中治疗类风湿性关节炎的方法，包括将式V的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药给予对象：
Figure BPA00001373523600073
其中：
R4是氨基或氢；
R7是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基；和
R9是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺；
以在对象中治疗类风湿性关节炎。
在另一实施方式中，本发明提供一种用于在对象中治疗类风湿性关节炎的方法，包括将式VI的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药给予对象：
Figure BPA00001373523600081
其中：
R4是氨基或氢；
R7是氨基或氢；和
R10是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺；
以在对象中治疗类风湿性关节炎。
本发明还包括包含有效量的本发明的四环素化合物(例如式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VI或表2的化合物)和任选的药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供本发明的四环素化合物(例如式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VI或表2的化合物)在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
发明详述
本发明部分地提供了用于治疗类风湿性关节炎(RA)的方法。该方法可以包括，但不限于给予口服有效的(orally available)T细胞活化调节剂和下游效应的抑制剂。
本发明至少部分地涉及修饰的四环素化合物。这些四环素化合物可用于治疗类风湿性关节炎，以及一般而言的其它对米诺环素和四环素化合物已知的应用，诸如阻断四环素流出(efflux)和基因表达的调节。
术语“四环素化合物”包括许多具有与四环素类似的环结构的化合物。四环素化合物的实例包括：四环素、金霉素、土霉素、地美环素、甲烯土霉素、山环素、强力霉素和米诺环素。还包括其它的含有类似的四环结构的衍生物和类似物。该术语还包括4-去二甲氨基四环素化合物。表1描述了四环素和若干已知的四环素衍生物。
表1
Figure BPA00001373523600091
I.7-取代的四环素化合物
术语“7-取代的四环素化合物”包括在7-位具有取代的四环素化合物。在一实施方式中，在7-位的取代增强了四环素化合物执行其预定功能的能力，例如治疗类风湿性关节炎。在一实施方式中，7-取代的四环素化合物是7-取代的山环素(即其中R4是二甲氨基)。在另一实施方式中，7-取代的四环素化合物是7-取代的4-去二甲氨基山环素(即其中R4是氢)。
本发明涉及式I的7-取代的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600101
其中：
R4是氨基或氢；和
R7是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的酰基。
在一实施方式中，R4是二烷基氨基基团(例如二甲氨基)。
在一实施方式中，R7是取代的或未取代的杂芳基。在另一实施方式中，R7是取代的或未取代的苯基。苯基R7基团或杂芳基R7基团可以被任意的取代基取代，所述取代基允许四环素化合物执行其预定功能。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基(alkylaminoacarbonyl)、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基(phosphonato)、次膦酸酯基(phosphinato)、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基(sulfonato)、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在另一实施方式中，苯基R7基团或杂芳基R7基团被取代的或未取代的烷基取代。烷基的取代基的实例包括杂环，诸如吗啉、哌啶和吡咯烷。在另一实施方式中，苯基R7基团或杂芳基R7基团被氨基基团取代。氨基基团也可以进一步被取代，例如被烷基、烯基、炔基、羰基、烷氧基或芳基(例如取代的或未取代的杂芳基、苯基等)基团取代。氨基取代基可以被任何能够允许其执行其预定功能的取代基或取代基的组合所取代。这样的取代基的实例包括但不限于，卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、氨基(例如可以继而被烷基、羰基、烯基、炔基或芳基部分取代的氨基)和芳基氨基(例如苯基氨基)。
苯基R7基团或杂芳基R7基团也可以被烷氧基基团取代。烷氧基基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、全氟代甲氧基、全氯代甲氧基、亚甲基二氧基等。苯基基团或杂芳基基团还可以被诸如氨基甲酸部分的酰胺基团(例如烷氧羰基氨基基团)取代。
杂芳基R7基团也可以是取代的或未取代的联芳基，例如萘基、芴基等。联芳基R7基团可以被任意的取代基取代，所述取代基能够允许其执行其预定功能。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一实施方式中，R7是被氨基或甲酰基取代的杂芳基基团。
杂芳基R7部分的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡唑基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、噻吩基(thiofuranyl)、噁二唑基、吡咯基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基(thienyl)、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基、和脱氮嘌呤基(deazapurinyl)。在某些实施方式中，杂芳基R7基团是噁唑基。
在另一实施方式中，R7是取代的或未取代的烷基。烷基基团可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基基团也可以包括环，例如环烷基(例如环戊基、环己基、环丙基或环丁基)。烷基R7基团可以被任何能够使化合物执行其预定功能的取代基或取代基的组合所取代。取代基的实例包括但不限于，烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在某些实施方式中，烷基基团被氨基、羟基、羧基、羰基(例如取代的羰基)、杂环或芳基基团取代。杂环或芳基基团的实例包括，例如，呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基和脱氮嘌呤基。在另一实施方式中，芳基基团是吡啶基。
在另一实施方式中，R7是取代的或未取代的杂环基。杂环基R7基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
杂芳基R7部分的实例包括但不限于，吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基和三噻烷基。在一实施方式中，杂环基R7基团是哌啶基。在另一实施方式中，杂环基R7基团是四氢吡喃。在另一实施方式中，杂环基部分是饱和的。在另一实施方式中，杂环基部分是部分饱和的。
在另一实施方式中，R7是取代的或未取代的酰基。酰基R7基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。在另一实施方式中，R7是乙酰基。
本发明还涉及式II-A的7-取代的4-去二甲氨基山环素类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
R7是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的酰基。
本发明还涉及式II-B的7-取代的山环素类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600132
其中：
R7是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的酰基。
本发明还涉及如表2中所述的7-取代的四环素化合物，诸如化合物B、C、D、L、N、AQ、BA、BB和BC。
还包括式I、II-A、II-B和那些表2中所示的化合物的药学上可接受的盐、酯和前药。
II.9-取代的四环素化合物
术语“9-取代的四环素化合物”包括在9-位具有取代的四环素化合物。在一实施方式中，在9-位的取代增强了四环素化合物执行其预定功能的能力，例如治疗类风湿性关节炎。在一实施方式中，9-取代的四环素化合物是9-取代的4-去二甲氨基米诺环素(即其中R4是氢，且R7是二甲氨基)。在另一实施方式中，9-取代的四环素化合物是9-取代的米诺环素(即其中R4和R7各自是二甲氨基)。在另一实施方式中，9-取代的四环素化合物是9-取代的强力霉素。在另一实施方式中，9-取代的四环素化合物是9-取代的4-去二甲氨基强力霉素。
本发明还涉及式III的9-取代的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600141
其中：
R4是氨基或氢；
R7是氨基或氢；和
R9是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
在一实施方式中，R4是二烷基氨基基团(例如二甲氨基)。在另一实施方式中，R7是二烷基氨基基团(例如二甲氨基)。在另一实施方式中，R4和R7各自是二甲氨基。
在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的杂芳基。在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的苯基基团。杂芳基R9基团或苯基R9基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在另一实施方式中，苯基R9基团或杂芳基R9基团被取代的或未取代的烷基取代。烷基的取代基的实例包括杂环，诸如吗啉、哌啶和吡咯烷。在另一实施方式中，苯基R9基团或杂芳基R9基团被氨基基团取代。氨基基团也可以进一步被取代，例如被烷基、烯基、炔基、羰基、烷氧基或芳基(例如取代的或未取代的杂芳基、苯基等)基团取代。氨基取代基可以被任何能够允许其执行其预定功能的取代基或取代基的组合所取代。这样的取代基的实例包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、氨基(例如可以继而被烷基、羰基、烯基、炔基或芳基部分取代的氨基)和芳基氨基(例如苯基氨基)。
苯基R9基团或杂芳基R9基团也可以被烷氧基基团取代。烷氧基基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、全氟代甲氧基、全氯代甲氧基、亚甲基二氧基等。苯基基团或杂芳基基团还可以被诸如氨基甲酸部分的酰胺基团(例如烷氧羰基氨基基团)取代。
杂芳基R9基团也可以是取代的或未取代的联芳基，例如萘基、芴基等。联芳基R9基团可以被任意的取代基取代，所述取代基能够允许其执行其预定功能。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一实施方式中，R9是被氨基或甲酰基取代的杂芳基基团。
杂芳基R9部分的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡唑基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、噻吩基、噁二唑基、吡咯基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基、和脱氮嘌呤基。在某些实施方式中，杂芳基R9基团是噁唑基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁二唑基或吡咯基。
在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的烷基。烷基基团可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基基团也可以包括环，例如环烷基(例如环戊基、环己基、环丙基或环丁基)。烷基R9基团可以被任何能够使化合物执行其预定功能的取代基或取代基的组合所取代。取代基的实例包括但不限于，烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在某些实施方式中，烷基基团被氨基、羟基、羧基、羰基(例如取代的羰基)、杂环或芳基基团取代。杂环或芳基基团的实例包括，例如，呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基和脱氮嘌呤基。在另一实施方式中，芳基基团是吡啶基。
在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的杂环基。杂环基R9基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
杂环基R9部分的实例包括但不限于，吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基和三噻烷基。在一实施方式中，杂环基R9基团是哌啶基。在另一实施方式中，杂环基R9基团是四氢吡喃。在另一实施方式中，杂环基部分是饱和的。在另一实施方式中，杂环基部分是部分饱和的。
在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的酰基。酰基R9基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。在另一实施方式中，R9是乙酰基。
在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的亚胺基。亚胺基R9基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
本发明还涉及式IV-A的9-取代的4-去二甲氨基米诺环素类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600181
其中：
R9是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
本发明还涉及式IV-B的9-取代的米诺环素类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600182
其中：
R9是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
本发明还涉及表2中所示的9-取代的四环素化合物，诸如化合物A、E、G、H、I、J、K、M、O、P、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AR、AS、AT、AU、AV、AW、AX、AZ和BD。
还包括式III、IV-A、IV-B和表2中所示的那些化合物的药学上可接受的盐、酯和前药。
III.7，9-二取代的四环素化合物
术语“7，9-二取代的四环素化合物”包括在7-和9-位有取代的四环素化合物。在一实施方式中，在7-和9-位的取代增强了四环素化合物执行其预定功能的能力，例如治疗类风湿性关节炎。在一实施方式中，7，9-二取代的四环素化合物是7，9-二取代的山环素。在另一实施方式中，7，9-取代的四环素化合物是7，9-二取代的4-去二甲氨基山环素。在另一实施方式中，7，9-二取代的四环素化合物是7，9-二取代的强力霉素。在另一实施方式中，7，9-二取代的四环素化合物是7，9-二取代的4-去二甲氨基强力霉素。
本发明还涉及式V的7，9-二取代的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BPA00001373523600191
其中：
R4是氨基或氢；
R7是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基；和
R9是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
在一实施方式中，R4是二烷基氨基基团(例如二甲氨基)。
在另一实施方式中，R7是取代的或未取代的杂芳基。在另一实施方式中，R7是取代的或未取代的苯基。苯基R7基团或杂芳基R7基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在另一实施方式中，苯基R7基团或杂芳基R7基团被取代的或未取代的烷基取代。烷基的取代基的实例包括杂环，诸如吗啉、哌啶和吡咯烷。在另一实施方式中，苯基R7基团或杂芳基R7基团被氨基基团取代。氨基基团也可以进一步被取代，例如被烷基、烯基、炔基、羰基、烷氧基或芳基(例如取代的或未取代的杂芳基、苯基等)基团取代。氨基取代基可以被任何能够允许其执行其预定功能的取代基或取代基的组合所取代。这样的取代基的实例包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、氨基(例如可以继而被烷基、羰基、烯基、炔基或芳基部分取代的氨基)和芳基氨基(例如苯基氨基)。
苯基R7基团或杂芳基R7基团也可以被烷氧基基团取代。烷氧基基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、全氟代甲氧基、全氯代甲氧基、亚甲基二氧基等。苯基基团或杂芳基基团还可以被诸如氨基甲酸部分的酰胺基团(例如烷氧羰基氨基基团)取代。
杂芳基R7基团也可以是取代的或未取代的联芳基，例如萘基、芴基等。联芳基R7基团可以被任意的取代基取代，所述取代基能够允许其执行其预定功能。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一实施方式中，R7是被氨基或甲酰基取代的杂芳基基团。
杂芳基R7部分的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡唑基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻吩基、噁二唑基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基和脱氮嘌呤基。在某些实施方式中，杂芳基R7基团是噁唑基。
在另一实施方式中，R7是取代的或未取代的烷基。烷基基团可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基基团也可以包括环，例如环烷基(例如环戊基、环己基、环丙基或环丁基)。烷基R7基团可以被任何能够使化合物执行其预定功能的取代基或取代基的组合所取代。取代基的实例包括但不限于，烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在某些实施方式中，烷基基团被氨基、羟基、羧基、羰基(例如取代的羰基)、杂环或芳基基团取代。杂环或芳基基团的实例包括，例如，呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基和脱氮嘌呤基。在另一实施方式中，芳基基团是吡啶基。
在另一实施方式中，R7是取代的或未取代的杂环基。杂环基R7基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
杂环基R7部分的实例包括但不限于，吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基和三噻烷基。在一实施方式中，杂环基R7基团是哌啶基。在另一实施方式中，杂环基R7基团是四氢吡喃。在另一实施方式中，杂环基部分是饱和的。在另一实施方式中，杂环基部分是部分饱和的。
在另一实施方式中，R7是取代的或未取代的酰基。酰基R7基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。在另一实施方式中，R7是乙酰基。
在一实施方式中，R9是取代的或未取代的杂芳基。在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的苯基基团。杂芳基R9基团或苯基R9基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在另一实施方式中，苯基R9基团或杂芳基R9基团被取代的或未取代的烷基取代。烷基的取代基的实例包括杂环，诸如吗啉、哌啶和吡咯烷。在另一实施方式中，苯基R9基团或杂芳基R9基团被氨基基团取代。氨基基团也可以进一步被取代，例如被烷基、烯基、炔基、羰基、烷氧基或芳基(例如取代的或未取代的杂芳基、苯基等)基团取代。氨基取代基可以被任何能够允许其执行其预定功能的取代基或取代基的组合所取代。这样的取代基的实例包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、氨基(例如可以继而被烷基、羰基、烯基、炔基或芳基部分取代的氨基)和芳基氨基(例如苯基氨基)。
苯基R9基团或杂芳基R9基团也可以被烷氧基基团取代。烷氧基基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、全氟代甲氧基、全氯代甲氧基、亚甲基二氧基等。苯基基团或杂芳基基团还可以被诸如氨基甲酸部分的酰胺基团(例如烷氧羰基氨基基团)取代。
杂芳基R9基团也可以是取代的或未取代的联芳基，例如萘基、芴基等。联芳基R9基团可以被任何能够允许其执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一实施方式中，R9是被氨基或甲酰基取代的杂芳基基团。
杂芳基R9部分的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡唑基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻吩基、噁二唑基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基和脱氮嘌呤基。在某些实施方式中，杂芳基R9基团是噁唑基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁二唑基或吡咯基。
在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的烷基。烷基基团可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基基团也可以包括环，例如环烷基(例如环戊基、环己基、环丙基或环丁基)。烷基R9基团可以被任何能够使化合物执行其预定功能的取代基或取代基的组合所取代。取代基的实例包括但不限于，烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在某些实施方式中，烷基基团被氨基、羟基、羧基、羰基(例如取代的羰基)、杂环或芳基基团取代。杂环或芳基基团的实例包括，例如，呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基和脱氮嘌呤基。在另一实施方式中，芳基基团是吡啶基。
在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的杂环基。杂环基R9基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
杂环基R9部分的实例包括但不限于，吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基和三噻烷基。在一实施方式中，杂环基R9基团是哌啶基。在另一实施方式中，杂环基R9基团是四氢吡喃。在另一实施方式中，杂环基部分是饱和的。在另一实施方式中，杂环基部分是部分饱和的。
在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的酰基。酰基R9基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。在另一实施方式中，R9是乙酰基。
在另一实施方式中，R9是取代的或未取代的亚胺基。亚胺基R9基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
在一实施方式中，当R7是未取代的苯基时，R9不是未取代的苯基。
还包括式V化合物的药学上可接受的盐、酯和前药。
IV.10-取代的四环素化合物
在另一实施方式中，10-取代的四环素化合物是10-取代的米诺环素衍生物。在一实施方式中，在10-位的取代增强了四环素化合物执行其预定功能的能力，例如治疗类风湿性关节炎。在另一实施方式中，10-取代的四环素化合物是10-取代的4-去二甲氨基米诺环素衍生物。在另一实施方式中，10-取代的四环素化合物是10-取代的山环素衍生物。在另一实施方式中，10-二取代的四环素化合物是10-取代的4-去二甲氨基山环素衍生物。
本发明还涉及式VI的10-取代的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
R4是氨基或氢；
R7是氨基或氢；和
R10是氢、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基或取代的或未取代的亚胺。
在一实施方式中，R4是二烷基氨基基团(例如二甲氨基)。在另一实施方式中，R7是二烷基氨基基团(例如二甲氨基)。在另一实施方式中，R4和R7各自是二甲氨基。
在一实施方式中，R10是氢。
在另一实施方式中，R10是取代的或未取代的杂芳基。在另一实施方式中，R10是取代的或未取代的苯基基团。杂芳基R10基团或苯基R10基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在另一实施方式中，苯基R10基团或杂芳基R10基团被取代的或未取代的烷基取代。烷基的取代基的实例包括杂环，诸如吗啉、哌啶和吡咯烷。在另一实施方式中，苯基R10基团或杂芳基R10基团被氨基基团取代。氨基基团也可以进一步被取代，例如被烷基、烯基、炔基、羰基、烷氧基或芳基(例如取代的或未取代的杂芳基、苯基等)基团取代。氨基取代基可以被任何能够允许其执行其预定功能的取代基或取代基的组合所取代。这样的取代基的实例包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、氨基(例如可以继而被烷基、羰基、烯基、炔基或芳基部分取代的氨基)和芳基氨基(例如苯基氨基)。
苯基R10基团或杂芳基R10基团也可以被烷氧基基团取代。烷氧基基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、全氟代甲氧基、全氯代甲氧基、亚甲基二氧基等。苯基基团或杂芳基基团还可以被诸如氨基甲酸部分的酰胺基团(例如烷氧羰基氨基基团)取代。
杂芳基R10基团也可以是取代的或未取代的联芳基，例如萘基、芴基等。联芳基R10基团可以被任何能够允许其执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在一实施方式中，R10是被氨基或甲酰基取代的杂芳基基团。
杂芳基R10部分的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡唑基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噻吩基、噁二唑基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基和脱氮嘌呤基。在某些实施方式中，杂芳基R10基团是噁唑基。
在另一实施方式中，R10是取代的或未取代的烷基。烷基基团可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基基团也可以包括环，例如环烷基(例如环戊基、环己基、环丙基或环丁基)。烷基R10基团可以被任何能够使化合物执行其预定功能的取代基或取代基的组合所取代。取代基的实例包括但不限于，烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、羧基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
在某些实施方式中，烷基基团被氨基、羟基、羧基、羰基(例如取代的羰基)、杂环或芳基基团取代。杂环或芳基基团的实例包括，例如，呋喃基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、萘啶基、噻唑基、异噻唑基和脱氮嘌呤基。在另一实施方式中，芳基基团是吡啶基。
在另一实施方式中，R10是取代的或未取代的杂环基。杂环基R10基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、烯基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、芳基羰氧基、烷氧羰基氨基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、甲硅烷基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、芳烷基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰基氨基、酰胺基、亚氨基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基和杂芳基。
杂环基R10部分的实例包括但不限于，吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基和三噻烷基。在一实施方式中，杂环基R10基团是哌啶基。在另一实施方式中，杂环基R10基团是四氢吡喃。在另一实施方式中，杂环基部分是饱和的。在另一实施方式中，杂环基部分是部分饱和的。
在另一实施方式中，R10是取代的或未取代的酰基。酰基R10基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。在另一实施方式中，R9是乙酰基。
在另一实施方式中，R10是取代的或未取代的亚胺基。亚胺基R10基团可以被任何能够使四环素化合物执行其预定功能的取代基取代。取代基的实例包括但不限于，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
本发明还涉及表2中所示的10-取代的四环素化合物，诸如化合物Q和AY。
还包括式VI和表2中所示的那些化合物的药学上可接受的盐、酯和前药。
表2包含了一些四环素化合物的实例。
表2
Figure BPA00001373523600291
Figure BPA00001373523600301
Figure BPA00001373523600311
Figure BPA00001373523600321
Figure BPA00001373523600331
V.用于四环素化合物的合成的合成方法
本发明的四环素化合物可通过使用下列方案和实例合成。
方案1
Figure BPA00001373523600332
4-三甲基铵四环素2的合成。将米诺环素或山环素的HCl盐(0.406mol)悬浮于3L水中。分3部分用NaHCO3(对于米诺环素用68g，0.812mol，对于山环素用34g，0.406mol)调节pH至6.5-7.0。然后用2x1.5L CH2Cl2萃取溶液。将溶液浓缩至干，得到游离碱四环素1。然后在配有顶部搅拌器和温度探针的3L三颈瓶中在氩气下将游离碱溶于四氢呋喃(1.6L)。加入碘甲烷(289g，2.03mol)，并在40-45℃加热溶液约16小时，此时通过LCMS证实反应完成。然后在冰浴上把溶液倒入6L的庚烷中，并在＜5℃搅拌至少20分钟。过滤沉淀物并用己烷(400mL)洗涤。在减压下干燥固体至恒重，得到220g 0.366mol米诺环素的甲基铵盐或190g 0.340mol山环素的甲基铵盐。
4-去二甲氨基米诺环素或4-去二甲氨基山环素3的合成。在配有顶置式搅拌器、温度探头的3L三颈圆底烧瓶中，将200mL二甲基甲酰胺(DMF)，50mL三氟乙酸(TFA)和15mL水的混合物在冰浴上冷却至＜5℃。然后添加4-甲基铵米诺环素或4-甲基铵山环素(0.166mol)。将Zn粉(14g，100目)分成6份大约每30分钟添加一次(每次添加～2.33g)。通过LCMS监测反应。当剩余低于10％的四环素起始原料时，将溶液通过Celite
Figure BPA00001373523600341
床层过滤并用500mL水洗涤。然后将溶液倒入2L水中并用氨水将pH调节至2.5。将水溶液首先用2x1L二氯甲烷萃取。将合并的有机层用1L水返洗硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩成油状物，得到0.100mol 4-去二甲氨基米诺环素或4-去二甲氨基山环素。
碘代四环素5的合成。在2L圆底烧瓶中，将0.115mol的四环素起始原料4溶于350mL甲磺酸。紧接着添加Ag2SO4(75g，0.24mol)和碘(61.5g，0.24mol)并将混合物搅拌3小时。当通过LCMS测定反应完成时，将混合物倒入4％的亚硫酸钠水溶液(3.5L)中并搅拌一小时。将溶液通过Celite
Figure BPA00001373523600342
床层过滤并用200mL水洗涤。将水层装载在含有二乙烯基苄基树脂的柱上。将20-80％有机物(1∶1的甲醇∶乙腈)于水中(具有总体上1.0％的三氟乙酸)的梯度用于洗脱产物5。将合并的流分用旋转蒸发仪浓缩溶剂，用NaHCO3水溶液将pH调节至pH 7并用二氯甲烷萃取得到0.95mol游离碱形式的产物5。
方案2
用于7-苯基四环素化合物的一般步骤(由Nelson等，JOC，2003，68(15)： 5838-5851修改)。将7-碘代山环素(200mg，0.37mmol)与Pd(PPh3)4和Pd(OAc)2(各自0.037mmol)于二甲基乙酰胺(15mL)中合并，并用氩气(Ar)脱气。分别地，在通过注射添加至反应溶液中之前，将Na2CO3(117mg，1.11mmol于5mL水中)用Ar清洗10min。这之后添加Ar脱气的苯基硼酸溶液(90mg，0.74mmol于5mL的DMA中)。用微波将反应混合物加热至110℃并在110℃维持10min。将溶液通过Celite过滤并在真空中除去溶剂以产生粗原料。终原料通过制备型RP-HPLC纯化。
方案3
Figure BPA00001373523600353
用于9-苯基四环素化合物的一般步骤(由Nelson等，JOC，2003，68(15)： 5838-5851修改)。将9-碘代四环素(0.37mmol)与Pd(PPh3)4和Pd(OAc)2(各自0.037mmol)于二甲基乙酰胺(15mL)中合并，并用Ar脱气。分别地，在通过注射添加至反应溶液中之前，将Na2CO3(117mg，1.11mmol于5mL水中)用Ar清洗10min。这之后添加Ar脱气的苯基硼酸溶液(90mg，0.74mmol于5mL的DMA中)。将反应混合物在微波中于110℃加热10min，通过HPLC监测。将溶液通过Celite
Figure BPA00001373523600354
过滤并在真空中除去溶剂以产生粗原料。终原料通过制备型RP-HPLC纯化。
方案4
Figure BPA00001373523600361
用于四环素炔基衍生物的一般步骤(由Nelson等，JOC，2003，68(15)： 5838-5851修改)。将1-mmol 7-碘代四环素样品、50mg四(三苯基膦)钯(0)催化剂或等价物、12mg Pd(OAc)2、和32mg CuI溶于10mL乙腈中。添加三乙胺(2-5mL)和3-5mmol炔并将该混合物在介于室温和70℃之间强烈搅拌2-24h。Celite
Figure BPA00001373523600362
过滤并在真空中除去溶剂得到粗的7-炔。通过将粗原料溶解于H2SO4∶H2O(4∶1)并在室温搅拌2-4小时将所述的炔转化为乙酰基。通过制备型RP-HPLC纯化最终产物。
方案5
Figure BPA00001373523600363
用于7-烷基山环素的一般步骤。在配有回流冷凝管的1000mL两颈或三颈圆底烧瓶中装入无水InCl3(12.1g，40.5mmol)并在真空下用加热枪干燥。在烧瓶冷却至环境温度并用氩气吹洗后，添加无水四氢呋喃(THF)(240mL)。将溶液冷却至-78℃并以在THF中的溶液的形式添加RMgBr(Cl)(122mmol)。15分钟后，将溶液缓慢加热至室温以形成透明的多相(heterogeneous)溶液。向反应瓶中添加7-碘代山环素或7-碘代-4-去二甲氨基山环素(36mmol)和Pd(t-Bu3P)2(0.920g，1.80mmol)。将溶液在氩气下加热回流直到反应完成(大约1-8h)。冷却至环境温度后，用MeOH(1mL)淬灭所述溶液并倒入搅拌的1M HCl(3L)***液中。在1h后，将溶液通过Celite
Figure BPA00001373523600364
垫过滤并用水冲洗。将水溶液装载在包含制备型二乙烯苯(DVB)树脂床层的大型多孔漏斗(fritted funnel)上。首先，冷水(500mL)洗脱，然后梯度的冷乙腈/水洗脱成(500mL)流分。将含有产物的流分在减压下浓缩，然后在高真空下干燥过夜，以57％的产率得到10g。所述流分可以进一步通过制备型RP-HPLC纯化。
方案6
Figure BPA00001373523600371
7-(2-噁唑基)-4-去二甲氨基山环素的合成。向20mL Biotage
Figure BPA00001373523600372
微波小瓶中添加无水7-碘代-4-二甲氨基山环素游离碱(3.5mmol)，2-噁唑基锡烷(4.38mmol)，Pd(PPh3)4(0.35mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将密封的(secured)小瓶放置于温度设定为100℃的Biotage微波反应器中10min。将反应物倒入1％TFA/H2O(150mL)溶液中。将溶液通过Celite
Figure BPA00001373523600374
塞过滤，用1％TFA水溶液冲洗。将溶液装载在预先制备的DVB树脂的漏斗(3x10cm装满DVB的柱)上。装载后，水(100mL)洗脱并最后用CH3CN洗脱需要的产物。在减压下浓缩黄色溶液并进一步通过制备型RP-HPLC纯化。
方案7
Figure BPA00001373523600375
用于9-(4-甲基苯基)硫代羧基酰基米诺环素的一般步骤。向无水9-碘代米诺环素或9-碘代-4-去二甲氨基米诺环素游离碱(35.0mmol)，4-甲基苯基硫三丁基锡(15.9g，38.5mmol)和Pd(PPh3)4(2.02g，1.75mmol)在无水DMF(175mL)中的溶液中鼓入一氧化碳(CO)15min，然后加热至60℃，用装满CO的大型气球附加至烧瓶上以维持CO正压。在12h后，将反应物冷却至室温，倒入冷的1％TFA/H2O(500mL)和甲基叔丁基醚(MTBE)(500mL)的1∶1溶液中。各层分离后，有机层用1％TFA/H2O(500mL)反萃取。将合并的水层装载到预先制备的DVB树脂的漏斗(7x15cm装满DVB的柱)上。装载后，1M NaOAc的***液洗脱直到洗脱液变成碱性(大约300mL)，然后水(400mL)并最后1∶1 CH3CN/THF洗脱需要的产物。在减压下浓缩黄色溶液并进一步在高真空下过夜干燥，以87％的产率获得18.5g橙色固体。
用于9-烷基酰基米诺环素的三有机铟步骤。在氩气下向9-(4-甲基苯基)硫代羧基酰基米诺环素或9-(4-甲基苯基)硫代羧基酰基-4-去二甲氨基米诺环素(2.80mmol)，噻吩-2-羧酸铜(I)(CuTC)(0.801g，4.20mmol)，三(二苄叉丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(0.064g，0.070mmol)和P(2-呋喃基)3(0.130g，0.560mmol)于无水THF(5mL)的溶液中添加预先制备的0.1M R3In(56.0mL，5.60mmol)溶液，然后将溶液加热至回流直到反应完成(4-12h)。冷却至室温后，将溶液倒入冷的0.1M HCl(mL)中并搅拌1h。向溶液中添加Celite
Figure BPA00001373523600381
然后通过大的Celite基过滤，用冷水冲洗。将该***液装载到制备的DVB树脂柱(3x10cm装满DVB的柱)上。当完成装载后，水(300mL)洗脱，然后CH3CN洗脱直到洗脱液变成无色。在减压下浓缩黄色溶液，然后进一步通过制备型RP-HPLC纯化。
方案8
Figure BPA00001373523600383
用于9-酰基米诺环素的一般步骤。向500mL烧瓶中添加(4.30mmol)4-去二甲氨基-9-碘代米诺环素或9-碘代米诺环素游离碱，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(37mL)和N-羟基丁二酰亚胺(3.9g，38mmol)。添加甲苯(37mL)以从上述反应物中除去残余的水。然后将烧瓶放置于旋转蒸发仪上(5mm Hg，45℃)直到蒸出所有的甲苯。用氩气重新充满烧瓶，然后将内容物通过套管转移至干燥的500L烧瓶中。向0.5L烧瓶中添加四(三苯基膦)钯(0)(2.00g，1.67mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(2.60mL，1.48mmol)。将烧瓶置于真空下(20mm Hg)并用一氧化碳吹洗3次。然后在1.0atm的一氧化碳下将烧瓶加热至60℃，并搅拌1h直到耗尽所有的起始原料并且通过LCMS检测到形成了对应于NHS-酯的峰。随后，添加相应的胺、醇或水(438mmol)和DIEA(4.0mL，38mmol)并将反应物在微波反应器中于100℃加热1min。将反应物添加至乙腈(150mL)，然后是水(0.8L)并用三氟乙酸将pH降至低于2。然后将溶液通过Celite
Figure BPA00001373523600391
过滤以除去催化剂，装载到反相柱上并通过HPLC纯化粗产物(C18，线性梯度30-45％乙腈于具有0.2％甲酸的水中)。
方案9
用于9-乙氧基亚胺基-乙基米诺环素的一般步骤。在100mL的三颈烧瓶中装入9-碘代-4-去二甲氨基米诺环素或9-碘代米诺环素(6.11mmol)，乙酸钯(II)(0.071g，0.31mmol)，CuI(0.123g，0.611mmol)，[Pd(PPh3)4](0.363g，0.31mmol)和搅拌子。添加乙腈(30mL)并将反应烧瓶用Ar吹洗1min。将三甲基甲硅烷基乙炔(1.8mL，过量)添加至反应混合物中，随后添加Et3N(3.4mL)。将反应烧瓶加热至85℃(浴器温度)并搅拌。5分钟后取出的反应等份试样通过LCMS[(ESI+)m/z Theor.Calc.510.62，obs.511.71(MH+)]检测显示反应完全。反应混合物趁热通过Celite
Figure BPA00001373523600393
塞过滤(filtered hot through)，并用3x10mL MeCN洗涤滤床。先将合并的滤液蒸发至干，然后再真空中干燥12h。向含有干燥产物的烧瓶中加入80％的TFA水溶液(40mL)并在室温下搅拌5分钟，接着在80℃搅拌5min。在该阶段反应样品含有2种组分-最终的(terminal)乙炔(MS：obs.m/z＝439)和目标产物(MS：obs.m/z＝457.20)。在大约60秒内(趁热)向反应混合物中加入80％H2SO4溶液。LCMS确认原料完全消耗并形成目标产物。将反应混合物倒至冰上，通过Celite
Figure BPA00001373523600401
过滤所得溶液/悬浮液，用3x50mL水洗涤黑色沉淀物。通过加入大约300g冰将滤液冷却至4-6℃。然后通过小部分添加固体NaHCO3(约110g)中和冷却的水溶液，直到溶液/悬浮液的pH约为5。用2x300mL CH2Cl2萃取悬浮液，有机萃取物用无水Na2SO4干燥并先在旋转蒸发仪上然后在高真空中蒸发至干。将该物质溶于甲醇并用合适的烷氧基胺处理，并搅拌3h。用LCMS监测反应，反应完全后，粗物质通过制备性柱层析(C18，线性梯度15-55％乙腈的20mM三乙醇胺的水溶液和TFA，pH 7.4)纯化。
方案10
Figure BPA00001373523600402
9-乙酰基-4-去二甲氨基米诺环素的合成。在100mL的三颈烧瓶中装入9-碘代-4-去二甲氨基米诺环素(4.001g，6.11mmol)，乙酸钯(II)(0.071g，0.31mmol)，CuI(0.123g，0.611mmol)，[Pd(PPh3)4](0.363g，0.31mmol)和搅拌子。添加乙腈(30mL)并用Ar将反应烧瓶清洗1min。将三甲基甲硅烷基乙炔(1.8mL，过量)添加至反应混合物中，随后添加Et3N(3.4mL)。将反应烧瓶加热至85℃(浴器温度)并搅拌。在5分钟后取出的反应等分试样通过LCMS显示反应完成[(ESI+)m/z Theor.Calc.510.62，Obs.511.71(MH+)]。将反应混合物通过Celite
Figure BPA00001373523600403
床层趁热过滤并且用3x10mL的MeCN洗涤过滤床层。将合并的滤液首先蒸发至干并进一步在高真空下干燥12h。向含有干燥产物的烧瓶中添加80％的TFA水溶液(40mL)并在室温搅拌5分钟，随后在80℃搅拌5min。在这个阶段反应产物含有两种成分-最终的乙炔(MS：obs.m/z＝439)和需要的产物(MS：obs m/z＝457.20)。在大约60秒钟内将80％的H2SO4溶液(趁热)添加到反应混合物中。LCMS确认起始原料完全耗尽并形成需要的产物。将反应混合物倒在冰上，将所得的溶液/悬浮液通过Celite过滤，并且用3x50mL的水洗涤黑色沉淀。通过添加大约300g冰将滤液冷却至4-6℃。然后通过小部分添加固体NaHCO3(约110g)中和冷的水溶液，直到溶液/悬浮液的pH约为5。用2x300mL CH2Cl2萃取悬浮液，有机萃取物用无水Na2SO4干燥，并首先在旋转蒸发仪上然后在高真空中蒸发至干。粗产物通过制备型色谱(C18，线性梯度15-40％乙腈于具有0.1％TFA的水中，280nm)纯化。
方案11
Figure BPA00001373523600411
9-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑基)-4-去二甲氨基米诺环素的合成。向500mL烧瓶中添加(4.00g，8.60mmol)4-去二甲氨基-9-碘代米诺环素游离碱，NMP(50mL)，N-羟基丁二酰亚胺(3.9g，38mmol)，搅拌子，四(三苯基膦)钯(0)(2.00g，1.67mmol)和DIEA(3.0mL，1.7mmol)。将烧瓶置于真空下(20mmHg)并用一氧化碳清洗3次。然后在1.0atm的一氧化碳下将烧瓶加热至60℃并搅拌1h，直到耗尽所有的4-去二甲氨基-9-碘代米诺环素，并通过LCMS检测到形成556M/Z的对应于9-NHS酯4-去二甲氨基米诺环素中间体(M+1)的峰。然后将NHS-酯中间体与N’-羟基-2-甲基丙基脒(N’-hydroxy-2-methylpropanimidamide)(2.0g，19.6mmol)在室温反应2h，通过LCMS检测获得543M/Z的未环化的中间体(M+1)。所述未环化的中间体通过将其加入50mL乙腈，随后用水将反应混合物稀释至2.0L的总体积而分离。使用三氟乙酸将水调节至2.0pH。然后将水溶液过滤并装载在DVB树脂塞上并纯化(10-60％MeCN，0.1％TFA)以得到1g的粗的未环化的中间体。向500mL的圆底烧瓶中的未环化的中间体(2.0g，3.7mmol)中添加NMP(80mL)和甲苯(80mL)。为防止在随后的环化步骤期间的水解，通过将未环化的中间体旋转蒸发(5mm Hg，45℃)直到蒸发出所有的甲苯/水而将残余的水从未环化的中间体中除去。将烧瓶重新充满氩气并添加二异丙基胺(2mL，1.13mmol)。为促进环化，用微波将内容物加热至125℃维持8分子。然后将内容物添加至乙腈中，用水稀释至2升的最终体积并添加三氟乙酸至最终pH为2。然后通过Celite
Figure BPA00001373523600421
过滤溶液以除去催化剂，装载到反相柱上并通过HPLC纯化粗产物(C18，线性梯度30-40％乙腈于具有0.1％TFA的水中)。将含有最终产物的流分装载到DVB塞上，用HCl(1.0L，0.01N)水溶液洗涤并用甲醇洗脱，以获得9-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑基)-4-去二甲氨基米诺环素(280mg，0.53mmol，12％)的HCl盐。
方案12
用于9-烷基米诺环素的一般步骤。向配有回流冷凝管的1000mL二颈或三颈圆底烧瓶中装入无水InCl3(12.1g，40.5mmol)并在真空下用加热枪干燥。在烧瓶冷却至环境温度并用氩气吹洗后，添加无水THF(240mL)。将溶液冷却至-78℃并以在THF中的溶液的形式添加RMgBr(Cl)(122mmol)。15min后，将溶液缓慢加热至室温以形成透明的多相溶液。向反应瓶中添加9-碘代米诺环素或9-碘代-4-去二甲氨基米诺环素(36mmol)和Pd(t-Bu3P)2(0.920g，1.80mmol)。将溶液在氩气下加热回流直到反应完成(大约1-8h)。冷却至环境温度后，用MeOH(1mL)淬灭所述溶液并倒入搅拌的1M HCl***液(3L)中。在1h后，将溶液通过Celite
Figure BPA00001373523600423
垫过滤并用水冲洗。将水溶液装载在包含制备型DVB树脂床层的大型多孔漏斗上。首先，冷水(500mL)洗脱，然后梯度的冷乙腈/水洗脱成(500mL)流分。将含有产物的流分在减压下浓缩，然后在高真空下干燥。将粗原料进一步通过制备型RP-HPLC纯化。
方案13
Figure BPA00001373523600424
9-乙基强力霉素的合成。向配有回流冷凝管的1000mL二颈或三颈圆底烧瓶中装入无水InCl3(12.1g，40.5mmol)并在真空下用加热枪干燥。然后将烧瓶冷却至环境温度，用氩气吹洗后并添加无水THF(240mL)。将溶液冷却至-78℃并以在THF中的溶液的形式添加EtMgBr(122mmol)。15min.后，将溶液缓慢加热至室温以形成透明的多相溶液。向反应瓶中添加9-碘代强力霉素(36mmol)和Pd(t-Bu3P)2(0.920g，1.80mmol)。将溶液在氩气下加热回流直到反应完成(大约1-8h)。冷却至环境温度后，用MeOH(1mL)淬灭所述溶液并倒入搅拌的1M HCl***液(3L)中。在1h后，将溶液通过Celite垫过滤并用水冲洗。将水溶液装载在包含制备型DVB树脂床层的大型多孔漏斗上。首先，冷水(500mL)洗脱。然后梯度的冷乙腈/水洗脱成(500mL)流分。将粗物质进一步通过制备型RP-HPLC纯化。
方案14
Figure BPA00001373523600432
通过Stille耦合用于9-取代的米诺环素的一般步骤。将无水9-碘代米诺环素或9-碘代-4-去二甲氨基米诺环素游离碱(3.5mmol)、锡烷(4.38mmol)、CuI(0.067g，0.350mmol)、P(2-呋喃基)3(0.163g，0.700mmol)和Pd2(dba)3(0.081g，0.088mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加至20mL Biotage
Figure BPA00001373523600433
微波小瓶中。将密封小瓶放置于温度设定为100℃的Biotage
Figure BPA00001373523600434
微波反应器中10min。将反应物倒入1％TFA/H2O(150mL)溶液中。将溶液通过Celite
Figure BPA00001373523600435
塞过滤并用1％TFA水溶液冲洗。将溶液装载在预先制备的DVB树脂的漏斗(3x10cm装满DVB的柱)上。装载粗原料后，水(100mL)洗脱并最后用CH3CN洗脱需要的产物。在减压下浓缩黄色溶液并进一步通过制备型RP-HPLC纯化。
方案15
10-甲基-4-去二甲氨基米诺环素的合成。在氩气下于0℃向无水游离碱形式的4-去二甲氨基米诺环素(25.0mmol)在无水THF中的溶液(163mL)中滴加1M的叔丁醇钾溶液(87.5mL，87.5mmol)。在45min.后，一次性添加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(18.8g，52.5mmol)。1h后，将溶液缓慢加热至室温。另外的2h后，将溶液缓慢地倒入强烈搅拌的0.1M HCl溶液和Celite
Figure BPA00001373523600441
中。在15min.后，通过Celite
Figure BPA00001373523600442
的大型塞子过滤溶液并用0.1M HCl冲洗。将水层装载在DVB树脂上纯化。在装载溶液后，0.1M HCl溶液洗脱，然后CH3CN与1mL浓HCl洗脱，收集黄色洗脱液直到其变成无色。在减压下浓缩溶液并进一步在高真空下干燥以得到10-三氟甲磺酸酯中间体。向200mL的圆底烧瓶中添加THF(40mL)，搅拌子和InCl3(4.4g，20.0mmol)。然后通过将烧瓶放置于干冰浴中将其冷却至-78℃。在5分钟内缓慢地将甲基氯化镁在THF(20mL，3.0N，60mmol)中的溶液添加至搅拌的反应中，以产生三甲基铟中间体储备溶液。使反应回暖至室温。向10-三氟甲磺酸酯中间体(0.61mmol)中添加N-甲基吡咯烷酮(10mL)，反-二氯双(三苯基膦)钯(II)(PdCl2(PPh3)2)(1.0g，1.4mmol)和上述的三甲基铟中间体储备溶液(15mL)。使反应在110℃的温度经历微波辐射持续4分钟。然后将反应物添加至含有乙腈(10％)的水溶液(2.0L)中，并添加TFA直到达到pH为2。然后将溶液通过Celite
Figure BPA00001373523600443
过滤以除去催化剂，装载到反相柱上并通过RP-HPLC纯化。
方案16
Figure BPA00001373523600444
10-去氧山环素的合成。在氩气下于0℃向无水游离碱形式的山环素(25.0mmol)在无水THF(163mL)中的溶液中滴加1M的叔丁醇钾溶液(87.5mL，87.5mmol)。在45min后，一次性添加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(18.8g，52.5mmol)。1h后，使溶液缓慢回暖至室温。另外的2h后，将溶液缓慢地倒入强烈搅拌的0.1M HCl溶液和Celite
Figure BPA00001373523600445
中。在15min.后，通过Celite
Figure BPA00001373523600446
的大型塞子过滤溶液并用0.1M HCl冲洗。将水层装载在DVB树脂上纯化。在装载溶液后，0.1M HCl溶液洗脱，然后CH3CN与1mL浓HCl洗脱，收集黄色洗脱液直到其变成无色。在减压下浓缩溶液并进一步经高真空干燥以得到10-三氟甲磺酸酯中间体。于20mL Biotage
Figure BPA00001373523600451
微波小瓶中，向山环素-10-三氟甲磺酸酯游离碱(3.50mmol)在DMF(10mL)和H2O(10mL)的溶液中添加甲酸铵(0.662g，10.5mmol)，LiCl(0.297g，7.00mmol)和Cl2Pd(dppf)(0.022g，0.175mmol)。将密封小瓶放置于温度设定为100℃的Biotage
Figure BPA00001373523600452
微波反应器中7min。冷却后，打开小瓶并倒入1％的TFA/水溶液中。将溶液通过Celite
Figure BPA00001373523600453
塞子过滤并用1％的TFA/水冲洗直到滤液变成无色。将水溶液装载到制备的DVB树脂上以半纯化。装载溶液后，蒸馏水洗脱以除去盐，然后CH3CN洗脱收集黄色洗脱液直到洗脱液变成无色。在减压下浓缩溶液并进一步在制备型色谱上通过反相柱纯化。在减压下浓缩合并的流分以得到浅黄色固体。
术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环烃)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基以及环烷基取代的烷基。术语烷基还包括这样的烷基：它还可以包含置换所述烃主链的一个或多个碳原子的氧原子、氮原子、硫原子或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链烷基的主链具有6个或更少的碳原子(例如对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，更优选4个或更少碳原子。同样，优选环烷基的环结构具有3-8个碳原子，更优选环结构中具有5个或6个碳原子。术语C1-C6包括含1-6个碳原子的烷基。
“取代的烷基”是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的烷基部分。这样的取代基可包括例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。环烷基可进一步被取代，例如被上述取代基取代。“烷基芳基”或“芳基烷基”部分为芳基取代的烷基(例如苯甲基(苄基))。术语“烷基”还包括天然氨基酸和非天然氨基酸的侧链。
术语“芳基”包括这样的基团，其包括可含0-4个杂原子的5元和6元单环芳族基团，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、***、四唑、吡唑、
Figure BPA00001373523600461
唑、异
Figure BPA00001373523600462
唑、吡啶、吡嗪、哒嗪以及嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并唑、苯并二
Figure BPA00001373523600464
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤(deazapurine)或吲嗪。环结构中含有杂原子的芳基还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。所述芳环可以在一个或多个环位上被上述取代基取代，这样的取代基例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。芳基还可以与脂环或非芳族杂环稠合或桥接形成多环(例如四氢化萘)。
术语“烯基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似、但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的烯基。术语烯基还包括烃主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子置换的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基的主链具有6个或6个以下的碳原子(例如对于直链为C2-C6、对于支链为C3-C6)。同样，环烯基的环结构中可以具有3-8个碳原子，更优选环结构中具有5个或6个碳原子。术语C2-C6包括含2-6个碳原子的烯基。
“取代的烯基”是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的烯基部分。这样的取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似、但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基以及环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基还包括烃主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子置换的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基的主链具有6个或6个以下的碳原子(例如对于直链为C2-C6、对于支链为C3-C6)。术语C2-C6包括含2-6个碳原子的炔基。
此外，“取代的炔基”是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的炔基部分。这样的取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
除非对碳原子的数目另有说明，否则本文使用的“低级烷基”是指如上定义的烷基，但其主链结构具有1-5个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”具有例如2-5个碳原子的链长。
术语“酰基”包括含酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。它包括取代的酰基部分。术语“取代的酰基”包括一个或多个氢原子被例如以下基团取代的羰基(例如甲酰基或乙酰基)：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“亚胺”包括具有-C＝N-基团例如肟基团(-C＝N-O-)的化合物。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分连接到氨基的部分。例如，所述术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“芳酰基”包括芳基或杂芳族部分连接到羰基的化合物和部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括进一步包括置换烃主链一个或多个碳原子的氧、氮或硫原子的上述烷基。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被例如以下基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基实例包括但不限于一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“胺”或“氨基”包括氮原子以共价键连接到至少一个碳或杂原子上的化合物。该术语包括“烷基氨基”，而“烷基氨基”包括其中的氮连接至少一个额外烷基的基团和化合物。该术语还包括“二烷基氨基”，其中的氮原子连接至少两个额外烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中的氮分别连接至少一个或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指连接至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“烷氨基烷基”是指烷基、烯基或炔基连接到氮原子、而氮原子再连接到烷基的基团。
术语“酰胺”、“酰胺基”或“氨基羰基”包括所含氮原子连接到羰基或硫代羰基的碳原子上的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括烷基、烯基、芳基或炔基连接到氨基上而氨基再连接到羰基上的基团。上述术语包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括芳基或杂芳基部分连接到氨基上，而氨基连接到羰基或硫代羰基上的碳原子的基团。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”以及“芳基羰基氨基”包括在术语“酰胺”中。酰胺也包括脲基(氨基羰基氨基)以及氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
术语“羰基”或“羧基”包括含以双键连接的碳原子和氧原子的化合物和部分。羰基可以进一步被任何允许本发明化合物发挥其预定作用的部分取代。例如，羰基部分可以被烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、氨基等取代。含羰基部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含以双键连接的碳原子和硫原子的化合物和部分。
术语“醚”包括含与两个不同碳原子或杂原子相连接的氧原子的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，它是指烷基、烯基或炔基以共价键连接到氧原子、氧原子再以共价键连接到另一烷基的基团。
术语“酯”包括含与氧原子连接的碳原子或杂原子、而氧原子又连接到羰基碳原子上的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、烯基或炔基的定义同上。
术语“硫醚”包括含与两不同碳原子或杂原子相连接的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括烷基、烯基或炔基连接到硫原子、而硫原子又连接到烷基的化合物。同样，术语“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是其中烷基、烯基或炔基连接到硫原子，而硫原子又以共价键连接到炔基的化合物或部分。
术语“氢氧基”或“羟基”包括-OH或-O-基团；
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”一般是指其中所有的氢原子均被卤素原子取代的部分。
术语“多环基”或“多环基团”是指2个或2个以上环的基团(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个相邻环共用两个或多个碳原子，例如所述环为“稠合环”。环间连接不是通过相邻原子连接的环称为“桥连”环。多环中的各环可以被上述取代基取代，该取代基例如为卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、酰胺基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“杂原子”包括碳和氢以外的任何元素原子。杂原子优选氮、氧、硫和磷。
术语“前药部分”包括可以在体内代谢为羟基的部分和有利地在体内保持酯化的部分。优选前药部分通过酯酶或其它机制在体内代谢为羟基或其它有益基团。药物前体实例及其应用是本领域众所周知的(参见例如Berge等(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。前药可以在化合物的最终分离和纯化期间现场制备，或通过使经纯化的化合物以其游离酸形式或羟基形式分别与合适的酯化剂反应制备。羟基可以通过用羧酸处理转化成酯。药物前体部分的实例包括取代和未取代的、直链或支链低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)、芳基酯(苯酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄酯)、取代的(例如被甲基、卤基或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺以及羟基酰胺。优选前药部分为丙酸酯和酰基酯。
应当注意的是，本发明一些四环素化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应当理解，除非另有说明，否则由于所述不对称引起的异构体(例如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成以基本纯的形式获得。此外，本申请讨论的结构和其它化合物及部分也包括其所有互变异构体。
VI.用于治疗类风湿性关节炎的方法
本发明还涉及用于治疗对象类风湿性关节炎的方法，通过给予对象有效量的本发明的四环素化合物(例如，式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VI或表2的化合物)，以治疗类风湿性关节炎。
本发明还涉及用于预防对象类风湿性关节炎的方法，通过给予对象有效量的本发明的四环素化合物(例如，式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VI或表2的化合物)，以预防类风湿性关节炎。
术语“治疗”包括治愈以及改善诸如类风湿性关节炎的病状、疾病或紊乱的至少一种症状。术语“治疗”不包括预防或防止病状、疾病或紊乱。
在另一种实施方式中，本发明的四环素化合物实质上是非抗菌性的。例如，本发明的非抗菌性四环素化合物可具有大于约4μg/ml的MIC值(通过本领域已知的方法和/或实施例3中给出的方法检测)。
不受理论的约束，假设米诺环素在类风湿性关节炎中的疗效是与其通过金属蛋白酶抑制和巨噬细胞抑制以及T细胞活化的免疫调节特性有关。
本发明涉及炎性过程相关病状(IPAS)。术语“炎性过程相关病状”包括涉及炎症或炎性因素(例如，基质金属蛋白酶(MMPs)、一氧化氮(NO)、TNF、白细胞介素、血浆蛋白、细胞防御***、细胞因子、脂质代谢产物、蛋白酶、毒性自由基、粘附分子等)的病状，或所述炎症或炎性因素以异常数量在局部存在的病状，例如所述数量可能有利于改变对象，例如使对象受益。所述炎性过程是活体组织对损伤的反应。炎症的原因可归因于物理损伤、化学物质、微生物、组织坏死、癌症或其他因素。急性炎症是短期持续的，仅持续几天。然而，如果持续时间较长，则可能称为慢性炎症。
IPAS包括炎性紊乱。炎性紊乱的一般特点是发热、发红、肿胀、疼痛和功能丧失。炎性紊乱的原因的实例包括但不限于微生物感染(如，细菌和真菌感染)、物理因素(如，烧伤、辐射和创伤)、化学因素(如，有毒物质和腐蚀性物质)、组织坏死以及各种类型的免疫反应。
炎性紊乱的实例包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、急性和慢性感染(细菌和真菌，包括白喉和百日咳)、急性和慢性支气管炎、鼻窦炎、和包括普通感冒的上呼吸道感染、急性和慢性胃肠炎和结肠炎、急性和慢性膀胱炎和尿道炎、急性和慢性皮炎、急性和慢性结膜炎、急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)、***心包炎、急性和慢性胆囊炎、急性和慢性***炎、急性和慢性葡萄膜炎、药物反应、昆虫叮咬、烧伤(热的、化学的和电的)、以及晒伤。
本发明还涉及NO相关病状。术语“NO相关病状”包括涉及、或与一氧化氮(NO)或可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)相关的病状。NO相关病状包括以异常量的NO和/或iNOS为特点的病状。优选地，可通过给予本发明的四环素化合物(例如，式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VI或表2的化合物)治疗所述NO相关病状。在某些实施方式中，本发明包括7-取代的、9-取代的、7，9-二取代的、或10-取代的四环素。U.S.专利号6,231,894、6,015,804、5,919,774和5,789,395中描述的紊乱、疾病和病状也包括在NO相关病状中。每个这些专利的全部内容都以引用方式并入本文。
NO相关病状的其他实例包括但不限于疟疾、衰老、糖尿病、血管中风(vascular stroke)、神经退行性疾病(阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病)、心脏疾病(梗塞后再灌注相关损伤)、青少年糖尿病、炎性紊乱、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性和慢性感染(细菌和真菌，包括白喉和百日咳)、急性和慢性支气管炎、鼻窦炎、和包括普通感冒的上呼吸道感染、急性和慢性胃肠炎和结肠炎、急性和慢性膀胱炎和尿道炎、急性和慢性皮炎、急性和慢性结膜炎、急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腱炎)、***心包炎、急性和慢性胆囊炎、急性和慢性***炎、急性和慢性葡萄膜炎、药物反应、昆虫叮咬、烧伤(热的、化学的和电的)、以及晒伤。
术语“炎性过程相关病状”在一种实施方式中还包括基质金属蛋白酶相关病状(MMPAS)。MMPAS包括以异常数量的MMPs或MMP活性为特征的病状。这些炎性过程相关病状可使用本发明的化合物治疗，例如诸如本文所述的那些取代的四环素化合物(例如，式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VI或表2的化合物)。
基质金属蛋白酶相关病状的实例(“MMPAS’s”)包括但不限于动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、骨关节炎、多发性硬化(Liedtke等人，Ann.Neurol.1998，44：35-46；Chandler等人，J.Neuroimmunol.1997，72：155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺部疾病、皮肤和眼部疾病、牙周炎、骨质疏松、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、炎性紊乱、肿瘤生长和侵袭(Stetler-Stevenson等人，Annu.Rev.Cell Biol.1993，9：541-73；Tryggvason等人，Biochim.Biophys.Acta 1987，907：191-217；Li等人，Mol.Carcinog.1998，22：84-89)、转移、急性肺损伤、中风、缺血、糖尿病、主动脉瘤或血管动脉瘤、皮肤组织创伤、干眼、骨骼和软骨退化(Greenwald等人，Bone 1998，22：33-38；Ryan等人，Curr.Op.Rheumatol.1996，8；238-247)。其他MMPAS包括U.S.专利号5,459,135、5,321,017、5,308,839、5,258,371、4,935,412、4,704,383、4,666,897和RE 34,656中所述的那些病状，所述专利以全文引用方式并入本文。
术语与另外的治疗剂或治疗“组合”包括四环素化合物(例如，抑制剂)与其他治疗剂或治疗组合给予。可先给予四环素化合物，接着给予其他治疗剂或治疗。另外，可以先给予其他治疗剂或治疗，接着给予四环素化合物。还可同时递送四环素化合物和其他治疗剂或治疗。其他治疗剂可以是任何本领域已知的用于治疗、预防或减缓IPAS症状的药剂。此外，其他治疗剂可以是任何在与四环素化合物给药组合给药时对患者有益的药剂。例如，本发明的化合物可以与甲氨蝶呤、***、类固醇、或者可注射的生物制剂组合给药。
术语“有效量的”化合物是指对于治疗或预防诸如类风湿性关节炎的炎性病况必须的或足够的数量。有效量可根据诸如对象的大小和重量、疾病种类、或具体四环素化合物等因素而变化。例如，四环素化合物的选择可影响“有效量”的组成。一个本领域的普通技术人员能够研究前述因素，并且不需要过多的实验即可决定四环素化合物的有效量。
在本发明的治疗方法中，可单独给予对象一种或多种本发明的四环素化合物，或更典型地，在与常规赋形剂的混合物中将本发明的化合物作为药物组合物的一部分给药，所述常规赋形剂例如，适于胃肠外、口服或其他所需给药途径给药，不与活性化合物发生有害反应并且对其接受者无害的药学上可接受的有机或无机载体物质。
VII.药物组合物
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的四环素化合物(例如式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VI的化合物或表2的化合物)以及任选药学上可接受的载体。
术语“药学上可接受的载体”包括能够与本发明四环素化合物一起给予的物质，并且它允许两者发挥其预定作用，例如治疗或预防类风湿性关节炎。合适的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬酯酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、芳香油、甘油单脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯、petroethral脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可以将药用制剂灭菌，如果需要可以与助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、矫味剂和/或芳香物质等，它们不与本发明活性化合物产生有害反应。
本身为碱性的本发明四环素化合物能够与不同无机酸或有机酸形成各种盐。可以用来制备本发明碱性四环素化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒性酸加成盐的酸，所述盐即包含药学上可接受阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐[即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。尽管所述盐给予对象例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐容易制备：在水性溶剂介质中或在合适的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，用足够当量的所选无机酸或有机酸处理所述碱性化合物。在小心地蒸发溶剂后，可容易地获得所需要的固体盐。本领域技术人员显而易见的是：在前述实验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以用上述反应的组合来完成。
本领域技术人员显而易见的是：在前述实验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以用上述反应的组合来完成。
本身为酸性的本发明四环素化合物能够形成各种不同碱盐。可以用作制备本发明酸性四环素化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱为与所述化合物形成无毒性碱盐的碱。这样的无毒性碱盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)产生的盐、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)和低级烷醇铵)以及药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。因此，这些盐很容易制备：用所需要的药学上可接受的阳离子水溶液处理本发明四环素化合物，将所得溶液蒸发至干，优选减压蒸发。或者，可以将本发明四环素化合物的低级烷基醇溶液与所需要的金属醇化物混合，然后将溶液蒸发至干。
本领域技术人员显而易见的是：在前述实验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以用上述反应的组合来完成。
本发明四环素化物及其药学上可接受的盐可以通过口服、胃肠外或局部途径给药。一般而言，这些化合物的最理想给药是根据所治疗的对象的体重和病症以及所选择的具体给药途径，以有效剂量给药。依据所治疗的对象类型、对所述药物的个体反应以及所选择药物制剂的类型和进行所述给药的周期和间隔，可以作出一些改变。
本发明药物组合物可以单独给予，或者与其它用于治疗对象例如哺乳动物类风湿性关节炎的已知组合物组合给予。优选哺乳动物包括宠物(例如猫、狗、雪貂等)、家畜(牛、绵羊、猪、马、山羊等)、实验动物(大鼠、小鼠、猴子等)以及灵长类(黑猩猩、人类、大猩猩)。
本发明四环素化合物可以通过上述任何途径单独给予或组合药学上可接受的载体或稀释剂给予，并且可以单剂或多剂给予。例如，本发明的新的治疗药物可以以各种不同剂型给予，即它们可以为组合不同的药学上可接受的惰性载体的以下制剂形式：片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶体、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒性有机溶剂等。此外，口服药物组合物可以适当地增甜和/或矫味。一般而言，本发明治疗有效化合物为所述剂型，浓度范围为约5.0％(重量)至约70％(重量)。
对于口服给药，包含不同赋形剂例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂中可以使用不同的崩解剂例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和***胶。另外，润滑剂例如硬酯酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉对于压片通常是非常有用的。同样类型的固体组合物还可以用作明胶胶囊剂的填充剂；该方面的优选物质还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当需要口服给药的水性混悬剂和/或酏剂时，活性成分可以与不同甜味剂或矫味剂、着色物质或染料组合，并且如果需要也可加入乳化剂和/或悬浮剂以及例如水、乙醇、丙二醇、甘油等稀释剂以及其不同的类似组合。
对于胃肠外给药(包括腹膜内、皮下、静脉内、皮内或肌内注射)，可以使用本发明治疗化合物在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。必要时，水性溶液剂可适当缓冲(优选pH大于8)，液体稀释剂首先使其等渗。这些水性溶液剂适合静脉注射用。油性溶液剂适合关节内、肌内以及皮下注射用。用本领域技术人员熟知的标准药学技术很容易在无菌条件下制备所有这些溶液剂。对于胃肠外应用，合适制剂的实例包括溶液剂，优选油性或水性溶液剂以及混悬剂、乳化剂或植入剂，包括栓剂。治疗化合物可以配制成无菌多剂或单剂形式，例如将其分散于液体载体例如常规注射用无菌生理盐水或5％盐的葡萄糖溶液。
此外，当治疗皮肤炎症时，也可以局部给予本发明化合物。局部给药方法的实例包括透皮、口腔含化或舌下应用。对于局部应用，治疗化合物可以与药理学惰性局部载体适当混合，例如凝胶剂、软膏剂、洗剂或乳膏剂。所述局部载体包括水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯或矿物油。其它可能的局部载体为液体石蜡、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、95％乙醇、5％聚环氧乙烷单月桂酸酯水溶液、5％十二烷基硫酸钠水溶液等。另外，如果需要也可加入例如抗氧化剂、湿润剂、粘度稳定剂等物质。
对于肠内应用，特别适合的是含有滑石粉和/或糖类载体粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊剂，所述载体优选乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。可以使用其中应用增甜型溶媒的糖浆剂、酏剂等。可以配制持续释放组合物，包括例如通过微囊包封、复合包衣等用可差别降解包衣保护活性成分的组合物。
除了治疗人类对象外，本发明治疗方法还具有有效兽医用途，例如治疗家畜，例如牛、绵羊、山羊、母牛、猪等；家禽例如鸡、鸭、鹅、火鸡等；马；以及宠物例如狗和猫。本发明化合物还可用于治疗非动物对象，例如植物。
应当知道，特定治疗中活性化合物的实际优选用量将根据使用的具体化合物、所配制的具体组合物、使用方式、具体给药部位等变化。特定给药方案的最佳给药速率可由本领域技术人员按照上述原则用常规剂量测试试验就可容易地确定。
一般而言，用于治疗的本发明化合物可以按照以前四环素治疗使用的剂量给予对象。参见例如Physicians’Desk Reference。例如，本发明的一种或多种化合物的合适的有效剂量范围为0.01-100毫克/千克受者体重/天，优选0.1-50毫克/千克受者体重/天，更优选1-20毫克/千克受者体重/天。要求的剂量可适当按每天一次给予，或几次分剂量例如2-5次分剂量每天以适当间隔给药或以其它适当进度给药。
还应当理解，应该考虑通常给予四环素的常规已知注意事项以确保其在正常使用条件下的功效。尤其是当用于人和动物体内治疗性治疗时，主治医师应当考虑所有常识性注意事项以避免常规已知禁忌症和毒性作用。因此，通常公认的副作用：胃肠道不适和炎症、肾毒性、过敏反应、血象变化、以及铝、钙和镁离子吸收障碍，应该常规适当考虑。
此外，本发明还涉及式I、II-A、II-B、III、IV-A、IV-B、V、VI的四环素化合物或表2的四环素化合物用于制备药物的用途。所述药物可包括药学上可接受的载体和有效量的四环素化合物，例如治疗炎性病况诸如类风湿性关节炎的有效量。
本发明示例
可如本文所述制备本发明化合物，并可在本领域普通技术人员的能力范围内对所述制备方法进行修改。参见，例如，前述方案1-16和实施例4中的表征数据。
实施例1：非抗菌性米诺环素衍生物
检测米诺环素衍生物(J，W，AF和AT)，发现与米诺环素相比没有抗菌活性，并且对大鼠口服给药后是生物可用的。
根据下列方法获得药物代谢动力学数据：
使用预插管(对于静脉注射组，颈静脉和颈动脉；对于口服组，颈动脉)的雄性CD/IGS大鼠(大约250g。大鼠在给药前夜禁食，给药后2小时恢复进食。对于静脉注射途径(在20秒内经颈静脉)用大约0.25mL化合物(1mg/kg剂量)对大鼠给药，或者经口用大约0.5mL溶液(5mg/kg剂量)给药。在各时间点将血液(300μL)采集至具有EDTA抗凝血剂的管中，离心，收集血浆并在-20℃冷冻贮存。最终采血之后用CO2给动物实施安乐死。提取血浆(0.1％三氟乙酸的67％乙腈/33％水溶液)，化合物水平通过HPLC/MS根据标准曲线定量。
结果如下面表3所示。
表3
a大肠杆菌-MIC(最低抑制浓度)是通过根据临床实验室标准化研究所(CLSI)指导进行的肉汤微量稀释法测定的。大肠杆菌ATCC25922(四环素敏感的)在阳离子调节的Mueller Hinton肉汤中生长至0.5马克法兰氏标准。使用微扫描浊度仪测量浊度。
b使用来自Promega Corporation(Madison，WI)的体外转录/翻译***(用于环状DNA的大肠杆菌S30提取***，cat # L1020)，根据制造商的说明(技术通告# TB092)，测量蛋白质合成抑制。
cPK、药物动力学；所有样品均在LC-MS/MS分析，并且使用WinNonLin程序计算参数。
d％F，口服给予5mg/kg化合物后的吸收分数。
实施例2：体内类风湿性关节炎小鼠模型
临床研究表明米诺环素可改善类风湿性关节炎(RA)患者的疾病症状。合成了四种非抗菌性米诺环素类似物(J、W、AF和AT)，并在胶原-诱导的关节炎(CIA)的鼠科动物疾病模型中测试(见前文)。雄性DBA/1小鼠用200μg II型牛胶原皮内免疫，并在三星期后用胶原增强免疫。在疾病发作后开始腹腔内给药米诺环素和四种非抗菌性米诺环素衍生物。每天测量爪厚度并对动物评分。分别以4mg/kg和12mg/kg的剂量用***和甲氨蝶呤治疗CIA，82％和45％抑制足部炎症。米诺环素以25mg/kg/天22％和以50mg/kg/天45％抑制疾病。以25mg/kg/天，每种米诺环素衍生物比米诺环素更有效，在60％至81％范围内的爪肿胀抑制率。米诺环素衍生物的CIA抑制的EC50值比米诺环素和甲氨蝶呤的低。用***和甲氨蝶呤治疗小鼠后，细胞因子和基质金属蛋白酶(MMP-9)的足垫组织水平(IL-1、IL-6、RANKL和MCP-1)下降，但米诺环素没有(这种下降)。然而，两种本发明的米诺环素衍生物抑制了足垫组织中这些生物标志物的水平。作为常用的细胞毒性药物的替代物，对于RA的口服治疗这些化合物是有效的，并且没有与长期给予抗菌性药物相关的不良作用。
鼠胶原诱导的关节炎(CIA)模型和化合物给药程序
1.雄性DBA/1小鼠用200μg II型牛胶原的弗氏完全佐剂乳液皮内免疫。
2.在第21天，小鼠皮内给药在弗氏不完全佐剂中的100μg胶原进行增强免疫。
3.从疾病发作(增强后3-4天)开始，每天腹腔给药化合物7天。
4.用工程千分尺测量足部肿胀并据此对疾病严重程度进行评分(1，红斑和轻微肿胀限于跗骨或踝关节；2，红斑和轻微肿胀由踝延伸至足中；3，红斑和中毒肿胀由踝延伸至跖关节；4，红斑和严重肿胀包括脚踝、足和足趾)。
5.爪厚度的变化(Δ)＝小鼠(试验的)的4爪的爪厚度之和-相同小鼠的4爪的基线爪厚度之和。
6.％抑制＝累计Δ爪厚度(疾病组-化合物治疗组)/累计Δ爪厚度(疾病组)。
爪提取物制备和生物标志物ELISA检测
1.给药5-7天后自小鼠上收集爪，并切除皮肤。
2.然后使用Polytron匀浆机在含有1x蛋白酶抑制剂的冰冷的PBS(2ml/4爪/小鼠)中将爪均质化。
3.通过离心自均质化的样品中移除碎片和颗粒。
4.使用R&D System的ELISA试剂盒收集液层用于MMP-9、IL-1、IL-6、RANKL、MCP-1和TNFα分析。
结果
在鼠胶原诱导的关节炎(CIA)模型中，当发病后给药时米诺环素衍生物J、W、AF和AT抑制关节炎症。与米诺环素或者甲氨蝶呤相比在减少爪肿胀和临床评分上的作用要更大。表4A-4G显示了在CIA模型中减少疾病严重程度上***、甲氨蝶呤、米诺环素和米诺环素衍生物的体内效力。特别地，表4A显示了***4mg/kg/天腹腔给药和载体(腹腔)的数据。表4B显示了甲氨蝶呤12mg/kg/天腹腔给药和载体(腹腔)的数据。表4C显示了米诺环素25mg/kg/天腹腔给药和载体(腹腔)的数据。表4D显示了化合物W 25mg/kg/天腹腔给药和载体(腹腔)的数据。表4E显示了化合物J 25mg/kg/天腹腔给药和载体(腹腔)的数据。表4F显示了化合物AF 25mg/kg/天腹腔给药和载体(腹腔)的数据。表4G显示了化合物AT 25mg/kg/天腹腔给药和载体(腹腔)的数据。
表4A
Figure BPA00001373523600601
表4B
Figure BPA00001373523600611
表4C
Figure BPA00001373523600612
表4D
Figure BPA00001373523600613
表4E
Figure BPA00001373523600621
表4F
表4G
Figure BPA00001373523600623
在表4A-4G中，SEM＝均值的标准误差
表5显示了用米诺环素VS.米诺环素衍生物治疗的CIA小鼠的疾病严重程度(爪肿胀和临床评分)的比较。下面表6显示了米诺环素和几种米诺环素衍生物在CIA小鼠中炎症抑制上的EC50值比较。
表5
在表5中，AVG＝平均数，并且SD＝标准偏差
表6
  化合物   EC50(mg/kg/天i.p.)
  米诺环素   ＞50
  W   20
  J   14
  AF   12
  AT   12
在体内米诺环素衍生物J、W、AF和AT抑制炎性/破骨细胞因子(MMP-9、IL-1、IL-6、MCP-1、RANKL)优于米诺环素。表7显示了使用CIA小鼠的爪提取物进行的炎症生物标志物的酶联免疫吸附测试(ELISA)分析。表8显示了在用几种化合物治疗的CIA小鼠的爪中的炎症生物标志物表达的比较。
表7
表8
Figure BPA00001373523600651
在表7-8中，AVG＝平均数，并且SD＝标准偏差
实施例3：胶原诱导性关节炎的抑制和各种四环素类化合物的抗菌活性分析
对抗菌活性和CIA模型的抑制，测试了若干取代的四环素类化合物。结果显示在表9中。
抗菌活性根据以下方法获得：
将2mg各化合物溶于100μl的DMSO中。然后将溶液添加至阳离子调节的Mueller Hinton肉汤(CAMHB)中，形成200μg每ml的最终化合物浓度。将四环素类化合物溶液稀释至50μL体积，测试化合物浓度为.098μg/ml。光密度(OD)测定由测试菌株的新鲜的对数生长期液体培养基做出。进行稀释以达到1x106CFU/ml的最终细胞密度。在OD＝1时，对于不同属的细胞密度应当大约为：
大肠杆菌        1x109CFU/ml
金黄色葡萄球菌  5x108CFU/ml
肠球菌          2.5x109CFU/ml
将50μl细胞悬液添加至微量滴定板的各孔中。最终细胞浓度应当为大约5x105CFU/ml。在环境空气孵化箱中将这些板于35℃孵育18hr。用微板读数仪读取所述的板，并且必要时目视检查。将MIC定义为抑制生长的四环素类化合物的最低浓度。
根据以下程序获得CIA模型数据：
1.通过腹腔注射***/甲苯噻嗪麻醉雄性DBA/1小鼠(1.25mg/ml∶0.25mg/ml，100μl/鼠)
2.在尾根部用0.1或0.2ml的100或200μg的II型牛胶原在弗氏完全佐剂中构成的乳液(50μl/点x2或4点)皮内免疫麻醉的小鼠。
3.在免疫后的第21天，小鼠接受100μl的由100μg II型牛胶原在弗氏不完全佐剂中构成的乳剂的皮内增强免疫(50μl/点x2点)。
4.在疾病症状发作后(通常在增强免疫后3-4天)，将四环素化合物通过腹膜内或口服途径每天给药给小鼠，持续8至15天。将甲氨蝶呤(12mg/kg/天)或***(4mg/kg/天)用作炎症抑制的参照。
5.在症状出现后每天记录疾病的严重程度，记录8-15天。
如下对疾病的严重程度分级：
a.对于在前爪和后爪的指/趾中出现炎症的视觉临床评分：
1.红斑和轻度肿胀限于足中(跗骨)或踝关节
2.红斑和轻度肿胀从踝延伸到足中
3.红斑和中度肿胀从踝延伸到跖关节
4.红斑和重度肿胀包括踝、足和足趾。
b.对于在前爪和后爪中出现爪水肿的临床肿胀评分：
每天在吸入异氟烷或腹腔注射***/甲苯噻嗪(1.25mg/ml∶0.25mg/ml，100μl/鼠)之后通过工程千分尺测量爪厚度。
在总观察期内将每个小鼠治疗组的每天评分和爪肿胀尺寸相加以获得累计分数。在未治疗对照组和治疗组之间比较累计分数以测定四环素诱导的抑制。
表9
Figure BPA00001373523600691
实施例4：几种取代的四环素化合物的物理化学数据
下面表10显示了本发明的几种化合物的LCMS和1H NMR数据。
表10
Figure BPA00001373523600701
Figure BPA00001373523600711
Figure BPA00001373523600721
Figure BPA00001373523600731
Figure BPA00001373523600751
Figure BPA00001373523600761
等同
那些本领域的技术人员将意识到、或者能够使用常规实验确定本文所述的具体程序的许多等同。这些等同应被认为在本发明的范围内并且被下列权利要求涵盖。本申请全文引用的所有参考文献、专利、和专利申请的内容以引用方式并入本文。可选择这些专利、申请和其他文件的合适的组分、过程和方法用于本发明及其实施方式。

Claims (20)

1.四环素化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中所述的四环素化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
R4是氨基或氢；和
R7是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的酰基。
2.权利要求1的用途，其中R4是二甲氨基。
3.权利要求1的用途，其中R4是氢。
4.权利要求1的用途，其中R7是取代的或未取代的酰基。
5.权利要求1的用途，其中R7是取代的或未取代的苯基。
6.四环素化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中所述的四环素化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure FPA00001373523500012
其中：
R4是氨基或氢；
R7是氨基或氢；和
R9是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基、或取代的或未取代的亚胺基。
7.权利要求6的用途，其中R4是二甲氨基和R7是二甲氨基。
8.权利要求6的用途，其中R4是氢和R7是二甲氨基。
9.权利要求6的用途，其中R9是取代的或未取代的C1-C5烷基。
10.权利要求9的用途，其中R9是未取代的C2-C4烷基。
11.权利要求6的用途，其中R9是取代的或未取代的杂芳基。
12.权利要求11的用途，其中R9是取代的吡咯基。
13.权利要求6的用途，其中R9是取代的或未取代的酰基。
14.权利要求13的用途，其中R9是烷氧基取代的酰基。
15.四环素化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中所述的四环素化合物是式V的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure FPA00001373523500021
其中：
R4是氨基或氢；
R7是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基；和
R9是取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基、或取代的或未取代的亚胺基。
16.权利要求15的用途，其中R4是氢。
17.四环素化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中所述的四环素化合物是式VI的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure FPA00001373523500031
其中：
R4是氨基或氢；
R7是氨基或氢；和
R10是氢，取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的酰基、或取代的或未取代的亚胺基。
18.权利要求17的用途，其中R4是氢和R7是二甲氨基。
19.权利要求17的用途，其中R4是二甲氨基和R7是氢。
20.四环素化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中所述的四环素化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药：
Figure FPA00001373523500041
Figure FPA00001373523500051
Figure FPA00001373523500061
Figure FPA00001373523500071
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