CN102198100A - 卡氮芥粉针剂及制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种前体脂质体形式的卡氮芥粉针剂及制备工艺。该卡氮芥粉针剂是由卡氮芥、大豆磷脂、胆固醇及甘露醇结晶性粉末为主要成份。其中各组份的重量百分比范围为，卡氮芥：1.5-3％；大豆磷脂：15-20％；胆固醇：4-6％；甘露醇：71.1-79.5％。所用的大豆磷脂中，磷脂酰胆碱重量含量为65％～70％，磷脂酰乙醇胺重量含量为14％-20％。该工艺所制的卡氮芥粉针剂特点是包封率可达100％，易于分散于水，粒径小，稳定性更好，毒副作用小，更安全，贮存也更方便。
Description
技术领域：
本发明涉及一种卡氮芥为药物，形成前体脂质体形式的粉针剂组方及制备工艺。
背景技术：
卡氮芥(Canmustin)，也称卡莫司汀(分子式为C5H9Cl2N3O2)，简称CBNU，是广普抗癌药，具有高脂溶性，易通过血脑屏障，是脑瘤的首选药，对于恶性脑瘤，恶性肿瘤的脑脊髓转移，白血病伴有侵犯中枢神经的患者疗效较好，其抗癌机制是与DNA聚合酶作用，抑制RNA和DNA的合成，对脑瘤细胞有较强的杀伤作用，其作用与烷化剂类似。BCNU在抑制脑瘤细胞的同时也杀伤正常细胞，主要是作用于骨髓造血***，对白细胞、血小板的抑制比较明显。通常在用药后3---5周内出现，给药期间有恶心、呕吐、食欲减退等消化道反应，大剂量时也可产生肝胃毒性反应，与皮肤接触可出现色素沉着或皮炎。
通常的卡氮芥注射液是无菌聚乙二醇水溶液，卡氮芥的稳定性较差，在水溶液中长时间储存易于分解。为了降低BCNU的毒副作用，增强稳定性，提高疗效，采用脂质体作为BCNU的载体。
脂质体(Liposomem缩写L)是一种人工类生物膜，是由一层或多层类脂质双分子层所组成的封闭微囊。其膜为脂相，可包裹脂溶性药物；其余部分为水相，可包裹水溶性药物。脂质体具有很大的包被药物的潜能，脂溶性强或水溶性强的两类药物为脂质体包被的最适宜药物。BCNU是强亲脂性物质，可包裹于脂质双分子层中，并可能获得高包封率，故脂质体可能是BCNU最佳的载体。组成脂质体的膜材(磷脂类和固醇类)与哺乳动物细胞的膜物质相似，在机体内易于被降解，具有生物相容性，无免疫原性和毒性。卡氮芥包裹在脂质体的双层膜内，大大减小了其对人体的毒副作用，可以对病人连续用药。但是卡氮芥脂质体在溶液状态下仍存在着不稳定性，如药物的渗漏、粒子的聚集以及磷脂在液态下的氧化、水解等问题，使其实际应用受到影响。
前体脂质体是以某种结晶性粉末为支持剂，将脂质膜以适当的方式包覆在此结晶性粉末上，以此固态形式贮存，只是在临用前加入分散介质，即可再分散形成脂质体。这种办法解决了脂质体分散系的物理不稳定性，如药物的渗漏、粒子的聚集以及磷脂在液态下的氧化、水解等。而且便于运输、贮存，也适用于工业生产。
卡氮芥粉针剂即是将卡氮芥包封在脂质体的双层膜内，然后将此脂质膜包覆在一种结晶性粉末上，从而形成毒性低、稳定性好、易于贮存运输的新剂型。
本发明的作者曾在专利《卡氮芥粉针剂及制备方法》，专利号为CN98113958.2中介绍了卡氮芥前体脂质体粉针剂的组方及制备方法，该方法的特点是先将卡氮芥包封到磷脂与固醇所形成的脂质双层膜中，再将此脂质膜包覆到甘露醇结晶性粉末上，形成了卡氮芥粉针剂，使用时用水与粉针剂混合，形成卡氮芥脂质体注射液。由于卡氮芥包封在脂质体层膜里，大大减小了卡氮芥对人体的毒副作用，可以对病人连续用药，保证了疗效。同时，因为此剂型为固体粉末，可有效避免卡氮芥的水解，大大提高了产品稳定性并方便运输。
在专利CN98113958.2中，BCNU在脂质体中的包封率通常为90％左右，体系中仍有10％左右游离BCNU。其在水中分散形成脂质体，99％以上的粒径小于5μm。为进一步提高产品的安全性与稳定性，我们对产品进行了改进。
发明内容：
本发明在以前工作基础上，对组方及工艺进一步改进，提供一种降低脂质体的粒径，提高BCNU包封率的前体脂质体卡氮芥粉针剂的组方及其制备方法，使卡氮芥粉针剂产品更稳定更安全。
本发明的卡氮芥粉针剂组方及其制备方法：其组方中包含有BCNU、大豆磷脂、胆固醇、甘露结晶性粉末。该发明的组方中，各组份的重量百分比是按如下方式实现的：
卡氮芥：1.5-3％；
大豆磷脂：15-20％；
胆固醇：4-6％；
甘露醇：71.1-79.5％。
该发明中所用的大豆磷脂是以磷脂酰胆碱(也称卵磷脂)与磷脂酰乙醇胺(也称脑磷脂)为主要成份的混合物，这是经过一定工艺分离提纯而成的主要用于静脉注射的精制大豆磷脂，要求其中的磷脂酰胆碱重量含量为65％～70％，磷脂酰乙醇胺重量含量为14％-20％。在组方中精制大豆磷脂与胆固醇形成具有封闭微囊的脂质体膜，与其他单一磷脂(如卵磷脂)同胆固醇形成的脂质体相比，该脂质体膜具有更好的膜强度与包覆性，可有效提高卡氮芥的包封率，并使脂质体更易于均匀分散，形成粒径更小的分散体。实验证明，在脂质体的形成过程中，在卵磷脂中加入一定量的脑磷脂，比单独使用卵磷脂所形成的脂质体膜更坚韧，孔隙更小，且其在水中分散性更好。这种以卵磷脂和脑磷脂为主要成份的精制大豆磷脂要优于其他磷脂。
该发明中的结晶性粉末主要起支持剂作用，脂质膜能够包覆在该结晶性粉末表面，使之能在固态下保存，防止药物的渗漏、氧化、水解等，提高药物的稳定性与安全性。该结晶性粉末以甘露醇的效果为最佳。在CN98113958.2中，结晶性粉末的含量为55-71％；但，在以精制大豆磷脂与胆固醇为脂质体主要组份的体系中，甘露醇的含量以71.1-79.5％为佳。所形成的卡氮芥脂质体前体，其包封率可达100％，且此粉针剂极易分散于水，通常可在5分钟左右溶于水中，所形成的脂质体颗粒更细小，更均匀，99％以上的粒径都小于2μm。
本发明的卡氮芥粉针剂的制备方法是：将卡氮芥、精制大豆磷脂、胆固醇等成份用溶剂溶解成溶液。溶剂一般采用***、乙醇。该溶解过程要求按同一个方向摇动混合使溶解。将溶解所得溶液分次加入到不断搅拌的甘露醇结晶性粉末中，混合均匀后，经真空干燥回收溶剂，制成松散的卡氮芥粉针剂。将产品分装并充氮，封口。本发明的所有操作均需在4-6℃和无菌条件下操作。
我们用库尔特法(Coulter)研究了其粒度及其分布，使用TA--II型库尔特(Coulter)仪进行测定，结果表明：卡氮芥粉针剂分散于水中所形成脂质体，最大粒径不超过10μm，粒径大于5μm的粒子不超过0.2‰，99％以上的粒径小于2μm。符合中国2000年药典有关脂质体粒度的规定。
采用紫外线分光光度法测定BCNU的含量，用凝胶色谱柱(型号Sephadex G-50)筛分法除掉游离的BCNU，测定包封率。结果表明，体系中未检出游离的BCNU，BCNU的包封率为100％。
产品经4-6℃贮存18个月，定时检测，观察产品的外观色泽、含量及包封率的变化，分散时间的变化，形成的脂质体粒度及其分布的变化。结果表明，在18个月的贮存中，含量基本没变化，包封率仍然为100％，将卡氮芥粉针剂分散到水中形成的脂质体的粒度基本为5μm以内，2μm以内的粒度仍为99％以上，外观色泽仍为淡黄色，颗粒有结块现象，但不影响在水中分散，分散时间通常在5-8分钟。表明这种卡氮芥粉针剂是比较稳定的。
动物急性毒性试验研究结果：卡氮芥粉针剂的LD50＝188.15±27.48mg/kg，而普通的BCNU注射液的LD50＝45.20±8.47mg/kg，其毒性降低4.2倍。
用本发明所制的卡氮芥粉针剂，对脑内恶性肿瘤化疗进行了临床研究，实施病例66例，总有效率64％，显效21％。在6个月的治疗中，CT跟踪检查结果，肿瘤缩小明显，未出现骨髓抑制等毒副作用，与普通的水溶性脂质体相比较，疗效更好。但因临床使用时间短，临床病例数据统计尚不完全。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明。实施例中所有操作均在4-6℃和无菌条件下操作。
实施例1、
称量精制大豆磷脂100g、胆固醇25g、卡氮芥12.5g、甘露醇412.5g，以***为溶剂，同一方向摇动使溶解至澄明，放置，过滤，分次喷洒于不断搅拌的甘露醇结晶粉末上，混匀。以0.75-0.1Mpa真空干燥，回收***。所得产品中***含量不得检出。分装成100支并充入99.99％高纯氮气，封口。其中在精制大豆磷脂中，磷脂酰胆碱重量含量为66％，磷脂酰乙醇胺重量含量为20％。
实施例2
称量精制大豆磷脂108g、胆固醇30.5g、卡氮芥14.6g、甘露醇396.9g，以***为溶剂，同一方向摇动使完全溶解，放置，过滤，分次喷洒于不断搅拌的甘露醇结晶粉末上，混匀。以0.75-0.1Mpa真空干燥，回收***。对产品进行检测，合格后分装，并充入99.99％高纯氮气，封口。其中在精制大豆磷脂中，磷脂酰胆碱重量含量为70％，磷脂酰乙醇胺重量含量为14.3％。
实施例3
称量精制大豆磷脂91.6g、胆固醇22.9g、卡氮芥10.5g、甘露醇425g，以***为溶剂，同一方向摇动使完全溶解，放置，过滤，分次喷洒于不断搅拌的甘露醇结晶粉末上，混匀。真空干燥，回收***。所得产品检测合格后分装成100瓶，并充入99.99％高纯氮气，封口。其中在精制大豆磷脂中，磷脂酰胆碱重量含量为67.6％，磷脂酰乙醇胺重量含量为17.1％。
取一定量上述实施例所得产品，溶于水中得到卡氮芥注射液，检测其中游离的BCNU含量、包封率，粒径及分散时间等，检测结果如下：
卡氮芥粉针剂检测结果
| 游离BCNU含量 | 包封率(％) | 粒径＞5μm | 粒径≤2μm | 分散时间(min) | |
| 实施例1 | 未检出 | 100 | 0 | 99.6％ | 5.2 |
| 实施例2 | 未检出 | 100 | 0.12‰ | 99.1％ | 5.8 |
| 实施例3 | 未检出 | 100 | 0.08‰ | 99.3％ | 5.3 |
Claims (4)
1.一种卡氮芥粉针剂，各组份的重量百分比如下：
卡氮芥：1.5-3％；
大豆磷脂：15-20％；
胆固醇：4-6％；
甘露醇：71.1-79.5％。
2.如权利要求1所说的卡氮芥粉针剂，其特征在：大豆磷脂为磷脂酰胆碱重量含量为65％～70％、磷脂酰乙醇胺重量含量为14％-20％的精制大豆磷脂。
3.一种卡氮芥粉针剂的制备方法，是将卡氮芥、大豆磷脂、胆固醇等成份用溶剂溶解成溶液，该溶解过程要求按同一个方向摇动混合使其溶解；各组份的重量百分比为卡氮芥1.5-3％，用大豆磷脂15-20％，胆固醇4-6％，甘露醇71.1-79.5％；溶剂采用***或乙醇；将溶解所得溶液分次喷洒到甘露醇结晶性粉末上，混合均匀后，经真空干燥回收溶剂，制成松散的卡氮芥粉针剂。
4.如权利要求3所说的卡氮芥粉针剂的制备方法，其特征在：大豆磷脂为磷脂酰胆碱重量含量为65％～70％、磷脂酰乙醇胺重量含量为14％-20％的精制大豆磷脂。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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| CN1198930A (zh) * | 1998-04-30 | 1998-11-18 | 大连市医药科学研究所 | 卡氮芥粉针剂及制备方法 |
| CN1520808A (zh) * | 2003-02-09 | 2004-08-18 | 谷松兰 | 卡莫司汀前体脂质体粉针制剂及制备方法 |
-
2011
- 2011-05-19 CN CN201110130214.7A patent/CN102198100B/zh not_active Expired - Fee Related
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