CN102190598A - 环丙烷肟酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了环丙烷肟酯衍生物及其制备方法和用途，所述的环丙烷肟酯衍生物，其结构如式(I)所示：

其中R¹代表苯基、呋喃基或取代苯基，R²代表氢或者氰基；所述取代苯基的苯环上为单取代或多取代，所述的取代基各自独立选自下列之一：C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素、硝基；并且当R²代表氢时，R¹不代表间硝基苯基。本发明所述的环丙烷肟酯衍生物制备简单，具有优异的除草活性，可用作除草剂。

Description

环丙烷肟酯衍生物及其制备方法和用途

(一)技术领域

本发明涉及一种环丙烷肟酯衍生物及其制备方法和用途。

(二)背景技术

六十年代至今，含有肟结构的农药品种在杀虫杀螨剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂等经常出现。其中肟酯类化合物具有很好的杀虫、杀螨、杀菌、除草、抗植物病毒、增效等生物活性，不少品种具有高效、低毒，低残留等优点，肟酯类化合物作为一种农药活性化合物而得到较为广泛的研究和应用.20世纪60年代，开发出来的杀虫剂品种主要为肟酯类农药，如氮基甲酸肟酯类、肟磷酸酯以及具有有机磷和氨基甲酸肟酯双重结构的杀虫剂磷亚威(U47319)。20世纪80年代以来，肟类农药发展迅速，陆续开发了一大批杀菌剂和除草剂。目前在新农药创制中，具有有效活性基团的肟类结构化合物的分子设计、合成与生物活性研究仍然是热点之一。

肟酯农药活性化合物以氨基甲酸肟酯为主，还有(硫代)磷酸肟酯和羧酸肟酯。

羧酸肟酯具有除草、杀虫等多种活性。如Maag农业化学品公司推出RO-13-88950和韩国LG公司推出的嘧啶肟草醚(pyribenzoxim)，作为乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂的嘧啶肟草醚是选择性超高效芽后除草剂，能有效防除多种禾本科杂草和阔叶杂草。

1999年，马军安等报道了以4-二甲(乙)氮基苯甲醛肟酯为先导结构，选择具有三元环结构的拟除虫菊酯(PY-acid)进行结构修饰，合成了一系列新肟酯类化合物(20)。抗植物病毒活性筛选结果表明：(20b)[(+)-顺，反-二溴菊酸-4- 二甲氨基苯甲醛肟酯]在250mg/L时对TMV的抑制率最高，达60％，其次(20c)，抑制率为30％。试验结果表明，化合物(20b)对供试病毒均有较高的生物活性及不同程度的治疗作用，但抗病毒侵染活性相对较低，可以初步认为化合物(20b)直接作用于病毒而到达治疗作用。后来，在此基础上合成了6个新型拟除虫菊酯肟酸衍生物(21)，生物测定表明苯环4位取代基为4-二烷基氨基取代时生物活性最高。但是，上述文献报道都没有涉及到所制备的衍生物在除草方面的作用效果。

(三)发明内容

本发明要解决的首要技术问题在于提供一种环丙烷肟酯类化合物，其具有优异的除草活性。

本发明所述的环丙烷肟酯衍生物，其结构如式(I)所示：

其中R¹代表苯基、呋喃基或取代苯基，R²代表氢或者氰基；所述取代苯基 的苯环上为单取代或多取代，所述的取代基各自独立选自下列之一：C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素、硝基；并且当R²代表氢时，R¹不代表间硝基苯基。

进一步，所述的取代苯基中，所述的取代基各自独立选自下列之一：C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、氯、溴、硝基。

更进一步，R¹代表下列之一：苯基、呋喃基、邻甲苯基、对甲苯基、对溴苯基、间硝基苯基、2，4-二氯苯基、对甲氧基苯基、邻硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、对氯苯基。

本发明具体推荐所述的R¹和R²的组合选自a～j之一：

a：R₁＝邻甲苯基，R₂＝H；b：R₁＝对甲苯基，R₂＝H；c：R₁＝对溴苯基，R₂＝H；d：R₁＝2，4-二氯苯基，R₂＝H；e：R₁＝苯基，R₂＝CN；f：R₁＝对甲氧基苯基，R₂＝H；g：R₁＝邻硝基苯基，R₂＝H；h：R₁＝呋喃基，R₂＝H；i：R₁＝3，4-二甲氧基苯基，R₂＝H；j：R₁＝对氯苯基，R₂＝H。

本发明要解决的第二个技术问题是提供一种所述的环丙烷肟酯衍生物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种所述的环丙烷肟酯衍生物的制备方法，所述的制备方法为：式(IV)所示的取代肟与式(III)所示的环丙基甲酰氯，在极性非质子溶剂中在缚酸剂的存在下进行反应，制得所述的环丙烷肟酯衍生物；

式(IV)中，R¹、R²的定义同式(I)。

进一步，所述的极性非质子溶剂优选为1，4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃。有 机溶剂的质量用量一般为环丙基甲酰氯质量的20-50倍。

进一步，所述的缚酸剂优选三乙胺。

进一步，所述的取代肟与环丙基甲酰氯的投料摩尔比优选为1∶1-1.1。所述的取代肟与缚酸剂的投料摩尔比优选为1∶0.05～0.2。

进一步，所述反应优选在室温下进行。

本发明可使用常规方法监测反应终点，如用TLC监测，反应时间一般为2-5小时。

本发明所述的环丙烷肟酯衍生物的制备方法，在反应完全后，所得反应液经常规后处理即可获得最终产物，所述的后处理可以是：反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机相，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，重结晶或者柱层析。柱层析或重结晶所用溶剂可以为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、乙醇或它们的混合液。

本发明所述的环丙基甲酰氯可以经由环丙烷甲酸与适当的氯化试剂(比如SOCl₂)反应制得。因此，反应方程式可表示如下：

本发明要解决的第三个技术问题是提供所述的环丙烷肟酯衍生物作为除草剂的用途。

本发明中所有化合物在100ppm和10ppm的使用剂量下，对双子叶杂草如油菜，单子叶植物如稗草具有中等偏上的抑制活性，故可以用作田间的除草剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供了一类新的肟酯衍生物，该肟酯衍生物制备简单，具有优异的除草活性。

(四)具体实施方法

本发明的实质性特点可以从下述实施例中得以实现，但这些实施例仅作为说明，而不是对本发明进行限制。

实施例1、化合物3a的制备

在50mL四口圆底瓶中加入3.5mmol邻甲基苯甲醛肟，0.43g(4.2mmol)的三乙胺，10mL THF中，冷却至5℃以下，慢慢滴加溶有0.68g(4.2mmol)的环丙基甲酰氯的5mL THF溶液，加毕，室温搅拌至醛肟反应完全(TLC监测)。反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机相，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，用石油醚重结晶，得到化合物3a。化合物3a的收率、物化常数和元素分析结果见表1，MS和¹H NMR数据见表2。

实施例2化合物3b的制备

在50mL四口圆底瓶中加入3.5mmol对甲基苯甲醛肟，0.43g(4.2mmol)的三乙胺，10mL THF中，冷却至5℃以下，慢慢滴加溶有0.68g(4.2mmol)的环丙基甲酰氯的5mL THF溶液，加毕，室温搅拌至醛肟反应完全(TLC监测)。反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机相，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，用石油醚重结晶，得到化合物3b。化合物3b的收率、物化常数和元素分析结果见表1，MS和¹H NMR数据见表2。

实施例3化合物3c的制备

在50mL四口圆底瓶中加入3.5mmol对溴苯甲醛肟，0.43g(4.2mmol)的三乙胺，10mL THF中，冷却至5℃以下，慢慢滴加溶有0.68g(4.2mmol)的环丙基甲酰氯的5mL THF溶液，加毕，室温搅拌至醛肟反应完全(TLC监测)。反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机 相，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，用石油醚重结晶，得到化合物3c。化合物3c的收率、物化常数和元素分析结果见表1，MS和¹H NMR数据见表2

实施例5化合物3d的制备

在50mL四口圆底瓶中加入3.5mmol 2，4-二氯苯甲醛肟，0.43g(4.2mmol)的三乙胺，10mL THF中，冷却至5℃以下，慢慢滴加溶有0.68g(4.2mmol)的环丙基甲酰氯的5mL THF溶液，加毕，室温搅拌至醛肟反应完全(TLC监测)。反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机相，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，用石油醚重结晶，得到化合物3d。化合物3d的收率、物化常数和元素分析结果见表1，MS和¹H NMR数据见表2。

实施例6化合物3e的制备

在50mL四口圆底瓶中加入3.5mmol α-氰基苯甲醛肟，0.43g(4.2mmol)的三乙胺，10mL THF中，冷却至5℃以下，慢慢滴加溶有0.68g(4.2mmol)的环丙基甲酰氯的5mL THF溶液，加毕，室温搅拌至醛肟反应完全(TLC监测)。反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机相，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，用石油醚重结晶，得到化合物3e。化合物3e的收率、物化常数和元素分析结果见表1，MS和¹H NMR数据见表2。

实施例7化合物3f的制备

在50mL四口圆底瓶中加入3.5mmol对甲氧基苯甲醛肟，0.43g(4.2mmol)的三乙胺，10mL THF中，冷却至5℃以下，慢慢滴加溶有0.68g(4.2mmol)的环丙基甲酰氯的5mL THF溶液，加毕，室温搅拌至醛肟反应完全(TLC监测)。反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机 相，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，用石油醚重结晶，得到化合物3f。化合物3f的收率、物化常数和元素分析结果见表1，MS和¹H NMR数据见表2。

实施例8化合物3g的制备

在50mL四口圆底瓶中加入3.5mmol邻硝基苯甲醛肟，0.43g(4.2mmol)的三乙胺，10mL THF中，冷却至5℃以下，慢慢滴加溶有0.68g(4.2mmol)的环丙基甲酰氯的5mL THF溶液，加毕，室温搅拌至醛肟反应完全(TLC监测)。反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机相，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，用石油醚重结晶，得到化合物3g。化合物3g的收率、物化常数和元素分析结果见表1，MS和¹H NMR数据见表2。

实施例9化合物3h的制备

在50mL四口圆底瓶中加入3.5mmol 3，4-二甲氧基苯甲醛肟，0.43g(4.2mmol)的三乙胺，10mL THF中，冷却至5℃以下，慢慢滴加溶有0.68g(4.2mmol)的环丙基甲酰氯的5mL THF溶液，加毕，室温搅拌至醛肟反应完全(TLC监测)。反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机相，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，用石油醚重结晶，得到化合物3h。化合物3h的收率、物化常数和元素分析结果见表1，MS和¹H NMR数据见表2。

实施例10化合物3i的制备

在50mL四口圆底瓶中加入3.5mmol呋喃甲醛肟，0.43g(4.2mmol)的三乙胺，10mL THF中，冷却至5℃以下，慢慢滴加溶有0.68g(4.2mmol)的环丙基甲酰氯的5mL THF溶液，加毕，室温搅拌至醛肟反应完全(TLC监测)。反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机相，无 水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，用石油醚重结晶，得到化合物3i。化合物3i的收率、物化常数和元素分析结果见表1，MS和¹H NMR数据见表2。

实施例11化合物3j的制备

在50mL四口圆底瓶中加入3.5mmol对氯苯甲醛肟，0.43g(4.2mmol)的三乙胺，10mL THF中，冷却至5℃以下，慢慢滴加溶有0.68g(4.2mmol)的环丙基甲酰氯的5mL THF溶液，加毕，室温搅拌至醛肟反应完全(TLC监测)。反应完全后，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤至中性，分离有机相，无水MgSO₄干燥，过滤，脱溶，得到粗产品，用石油醚重结晶，得到化合物3j。化合物3j的收率、物化常数和元素分析结果见表1，MS和¹H NMR数据见表2。

表1化合物3a-3j的物化常数和元素分析

表2化合物3a-3j的MS和¹H NMR数据

实施例12生物活性测试

除草体外测试方法(in vitro)

利用重组质粒(含有水稻KARI酶基因)转化的大肠杆菌细胞来大批量表达水稻KARI酶，在离体的条件下研究有机小分子和KARI酶的相互作用。反应采用动态法进行，连续监测NADPH的特征吸收(340nm)的降低。反应体系中包括0.1mol·L^-1磷酸缓冲液(pH＝8.0)900uL，0.2mmol·L^-1NADPH 10uL，1mmol·L ^-1MgCl₂ 10uL，0.1mmol·L^-1乙酰乳酸10uL，加入浓度100ppm的本申请实施例1所制备的环丙烷肟酯衍生物溶于水获得的溶液10uL和KARI酶蛋白20uL。反应前将各种成分(乙酰乳酸除外)加入到一次性的比色皿中，用分光光度计在340nm处(30℃)中开始测试，10min后，加入10uL乙酰乳酸溶液，快速混匀后立即继续测试340nm处吸光值(此时340nm的吸光度开始逐渐下降)，从而得到环丙烷肟酯衍生物对KARI酶的活性抑制曲线，与空白酶做对照从而计算得到抑制 率，结果如表3所示。

除草体内测试方法(in vivo)

油菜平皿法

直径6cm的培养皿中铺好一张直径5.6cm的滤纸，加入2毫升一定浓度的供试化合物溶液，播种浸种4小时的油菜种子10粒。28±1℃下，黑暗培养72小时后测定胚根长度。通过黑暗条件下化合物对油菜胚根的生长抑制来检测化合物的除草活性。测试浓度：10μg/mL和100μg/mL。每个处理重复两次。活性指标：胚根伸长抑制率(％)，结果见表3。活性分级指标：A级：≥80％；B级：60～79％；C级：40～59％；D级：≤39％。

稗草小杯法

50毫升的小烧杯中铺好玻璃珠和滤纸后，加入一定浓度的供试化合物溶液6毫升，播种刚刚露白的稗草种子10粒。28±1℃下，光照培养72小时后测定小苗的高度。通过光照条件下化合物对稗草幼苗株高的生长抑制来检测化合物的除草活性。测试浓度：10μg/mL和100μg/mL。每个处理重复两次。活性指标：株高生长抑制率(％)，结果见表3。活性分级指标：A级：≥80％；B级：60～79％；C级：40～59％；D级：≤39％。

测试结果见表1。

表3化合物3a-3j的KARI活性和除草活性(生长抑制％)

-：表示样品没有溶解，没有测试。

Claims (10)

1.环丙烷肟酯衍生物，其结构如式(I)所示：

其中R¹代表苯基、呋喃基或取代苯基，R²代表氢或者氰基；所述取代苯基的苯环上为单取代或多取代，所述的取代基各自独立选自下列之一：C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素、硝基；并且当R²代表氢时，R¹不代表间硝基苯基。

2.如权利要求1所述的环丙烷肟酯衍生物，其特征在于：所述的取代基各自独立选自下列之一：C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、氯、溴、硝基。

3.如权利要求1所述的环丙烷肟酯衍生物，其特征在于：R¹代表下列之一：苯基、呋喃基、邻甲苯基、对甲苯基、对溴苯基、间硝基苯基、2，4-二氯苯基、对甲氧基苯基、邻硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、对氯苯基。

4.如权利要求1所述的环丙烷肟酯衍生物，其特征在于所述的R¹和R²的组合选自a～j之一：

a：R₁＝邻甲苯基，R₂＝H；b：R₁＝对甲苯基，R₂＝H；c：R₁＝对溴苯基，R₂＝H；d：R₁＝2，4-二氯苯基，R₂＝H；e：R₁＝苯基，R₂＝CN；f：R₁＝对甲氧基苯基，R₂＝H；g：R₁＝邻硝基苯基，R₂＝H；h：R₁＝呋喃基，R₂＝H；i：R₁＝3，4-二甲氧基苯基，R₂＝H；j：R₁＝对氯苯基，R₂＝H。

5.一种如权利要求1所述的环丙烷肟酯衍生物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：式(IV)所示的取代肟与式(III)所示的环丙基甲酰氯，在极性非质子溶剂中在缚酸剂的存在下进行反应，制得所述的环丙烷肟酯衍生物；

式(IV)中，R¹、R²的定义同式(I)。

6.如权利要求5所述的环丙烷肟酯衍生物的制备方法，其特征在于所述的极性非质子溶剂为1，4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃。

7.如权利要求5所述的环丙烷肟酯衍生物的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂为三乙胺。

8.如权利要求5所述的环丙烷肟酯衍生物的制备方法，其特征在于所述反应在室温下进行。

9.如权利要求5所述的环丙烷肟酯衍生物的制备方法，其特征在于所述的取代肟与环丙基甲酰氯、缚酸剂的投料摩尔比为1∶1-1.1∶0.05-0.2。

10.如权利要求1所述的环丙烷肟酯衍生物作为除草剂的用途。