CN102190428A - 有序介孔微球药物载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有生物活性的有序介孔微球药物载体及其制备方法。运用乳液技术,制备含有氧化物SiO2,CaO,P2O3的油包乙醇-水的乳液。经过旋转蒸发除去乳液中的水和乙醇,陈化后煅烧除去模板剂即可得到具有生物活性的介孔微球。制得的介孔生物玻璃微球具有可控的规则外形,一定的孔道有序性,可以调节的孔径和比表面积,表面可以进行化学改性,提高药物装载量,达到更好的药物缓释效果。微球中钙和磷元素的引入使得介孔二氧化硅的生物活性大大提高,符合骨组织工程的应用要求。该发明结合了乳液和挥发自组装的方法,通过控制水和乙醇在分散相中的比例,得到一定程度上有序的介孔结构。此方法简单易行,工艺设备要求较低,实验参数易于调控。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有生物活性的介孔微球药物载体及其制备方法,属于介孔材料与组织工程用材料领域。
背景技术
近些年来,关于介孔材料在医药领域潜在应用的研究不断增加。介孔材料具有均一的孔道、大的孔容和比表面积以及带有硅醇键、易于化学改性的孔道表面等优异的特性,使得介孔材料储藏药物分子,控制药物分子的释放成为可能(M. Vallet-Regi, A. Ra′mila, J. Pe′rez-Pariente, Chem.Mater. 13 ,2001, 308)。
文献表明,二氧化硅基的介孔材料由于具有较大的比表面积,表现出轻微的生物活性,从而开辟了其在骨组织再生和牙齿修复方面的应用前景。但是,常见的传统介孔二氧化硅材料SBA-15,MCM-41,MCM-48等,生物活性较差,沉积羟基磷灰石的速率很慢,且降解性较差,并不适合临床应用(Izquierdo-Barba, Vallet-Regi??.M. Solid State Sci. 2005, 7, 983)。因此,含有SiO2-CaO-P2O5的一系列高生物活性介孔材料被合成出来(Yan, X. X., Zhao, D. Y. Angew.Chem., Int. Ed. 2004, 43, 5980)。目前,介孔生物活性玻璃在组织工程领域的应用已经开始研究,主要包括大孔-介孔的多级孔支架的制备和作为药物载体的检测,并得到了令人满意的结果。
作为药物传输载体,具有可控的外形和内部结构非常重要。当前大部分制备介孔生物玻璃的方法,主要包括溶胶凝胶和溶剂挥发诱导自组装,得到的产物都是不规则形状的颗粒,而从临床的角度来说,球形颗粒被最广泛接受,因为微球可以形成较为稳定的悬浮液,可以直接注射到组织缺损部位,可以分散到骨水泥或多孔支架上。所以,介孔生物活性玻璃微球的制备有一定的意义。
目前仅有的制备介孔生物活性玻璃微球的报道(D. Arcos,M. Vallet-Regi,Chem. Mater. (2009)21,1000),是采用了喷雾与挥发诱导自组装结合的方法。该方法对设备要求较高,成本较大,过程复杂,且由于时间过短难以控制较好有序介观结构的形成。
发明内容
本发明提供了一种制备介孔生物活性玻璃微球的新方法。该方法工艺简单易行,实验参数易于控制。得到的介孔生物玻璃为规则的球形颗粒,玻璃的组分通过改变前驱体含量进行调控,介孔孔道在一定程度上呈现二维六方的有序结构,且具有较大的比表面积和孔容,可以装载较大剂量的药物分子;通过表面改性,进一步改善药物释放过程中的图示问题,从而实现药物缓释。
制备介孔生物活性玻璃微球的方法包括以下步骤:
(1) 分散相介孔生物玻璃前驱体溶液的配制:
(a) 硅源正硅酸乙酯、正硅酸甲酯、硅酸钠等,加入到0.01M(pH=2)的盐酸和无水乙醇中,室温搅拌水解20-30min后,根据所需产物玻璃组分,依次添加钙源Ca(NO3)2·4H2O、CaCl2、泛酸钙、醋酸钙等和磷源磷酸三乙酯TEP、磷酸二乙酯DEP等。继续搅拌水解20-30min。
(b) 0.8-3.2g非离子表面活性剂P123、P105、P104、P103、P85、P84、P75、P65、P38、F127、F108、F98、F88、F87、F77、F68、F38、L122、L121、L101、L92、L81、L72、L65、L64、L63、L62、L61、L44、L43、L42、L35、L31和FC-4,其中优选P123、P104和F127,加入到3-12g无水乙醇中,室温搅拌溶解。
(c)将非离子表面活性剂的乙醇溶液倒入无机前驱体溶液中,搅拌10min。
(2)连续相溶液的配制:称取矿物油、十六烷、十四烷或液体石蜡,加入乳化剂Arlacel P135、Arlacel 85、Arlacel 83、Arlacel 65、Arlacel C、Span-85、Span-80、Span-65、Span-60、Atlas G-1706、Atlas G-1704、Atlas G-1050或Solsperse 3000,其中优选Arlacel P135,使得油相与乳化剂质量比在1000-20之间室温搅拌直至完全溶解。
(3)在搅拌条件下,将步骤(1)中的溶液加入到步骤(2)的溶液中,历时30s-2min,形成稳定的乳液。
(4)新鲜的乳液立即装入圆底烧瓶,浸没到10-20℃水浴中真空旋转蒸发以除去乙醇和水,在挥发的过程中自组装形成介观结构。
(5)乳液继续陈化12-24h后,离心分离,乙醇洗涤,室温干燥,500-600℃煅烧4-6h。
(6)介孔生物玻璃微球的表面进一步进行氨基改性。将介孔生物玻璃微球加入到无水甲苯中,加入APTES(氨丙基-三乙基硅烷),120℃回流12-24h,离心分离后,无水甲苯洗涤3次,水洗3次,干燥。
(7)称取介孔生物玻璃微球及氨基改性后的微球各0.1g,浸泡在30mg/ml的布洛芬正己烷溶液中,37℃搅拌1天。储藏了药物分子的粉体10000转/min离心,吸取上清液2ml,用紫外可见分光光度计测试布洛芬在特征波长(263 nm)下的吸收值,根据标准曲线确定支架的布洛芬载药量。粉体用pH=1.0的盐酸溶液洗涤后,60℃真空干燥。载药后的粉体在3Mp压力下压制成的圆片,放入到新鲜配制的模拟体液SBF(pH=7.4)中,放在摇床中于37℃和100 r/min的条件下释放。选取不同的时间点吸取2 mL上层清液进行紫外可见吸收的测试,并向释放液中补充同体积的2 mL新鲜SBF介质。累计释放量根据溶液中药物浓度确定,浓度由以下方程计算:Ctcorr(mol/L)=Ct+(v/V)ΣCt,其中Ctcorr是指某一时间释放介质中庆大霉素的真实浓度,Ct是指某一时间的测量浓度,v和V分别是指抽取的释放介质和总释放介质的体积。
运用上述步骤制备的介孔生物玻璃微球具有优良的特性:
(1) 结构上,该材料具有规则的球形形貌,微球尺寸在0.2-5μm左右;具有大的比表面积(400-600m2/g)和孔容(0.5-3cm3/g),可调的孔径分布(3-15nm),孔道呈现一定程度的二维六方有序性。
性能上,有序介孔生物玻璃微球具有可调控的生物活性,能够装载大量的小分子药物(100-500mg/g),并达到缓慢释放的目的,c持续释放时间可长达2周-3个月。
附图说明
图1为实施例2的扫描电镜照片,说明制备产物为具有规则外形的微球,微球直径0.2-5μm。
图2为实施例2的透射电镜照片,与图3表征吻合的是介孔生物玻璃微球的孔道呈现一定程度上的有序性,为二维六方结构。
图3为实施例1,2,3,5的广角XRD和小角XRD图谱,说明四种样品均为无定形结构,而孔道的有序性随着钙源的增加逐渐降低。
图4为实施例1,2,3,5的氮吸附脱附等温曲线及孔径分布曲线。说明该法制备的介孔生物玻璃微球具有较大的比表面积和孔径。
图5为实施例3样品在模拟体液中浸泡3天后的扫描电镜图片,说明具有良好的生物活性。
图6为实施例3样品在模拟体液中浸泡3天前(左)后(右)的红外光谱,说明微球浸泡后有明显的碳酸型羟基磷灰石形成,具有良好的生物活性。
图7为实施例3样品在模拟体液中浸泡3天后的广角XRD图谱,显示羟基磷灰石衍射峰出现,表明具有良好的生物活性。
图8为实施例3、4样品装载消炎药布洛芬后的药物缓释曲线,说明介孔结构可使得药物保持释放长达数周,经过表面改性后还可以进一步调控释放的速度。
具体实施方式
实施例1:将非离子表面活性剂P123加入到无水乙醇中,室温搅拌溶解。再将TEOS加入到0.01M的盐酸和无水乙醇中,室温搅拌水解20-30min后,与表面活性剂溶液混合,继续搅拌10min。得到分散相前驱体溶液。
将上述前驱体溶液加入到含1wt% Arlacel P135的矿物油中,600转/min搅拌,形成稳定乳液后,转移到圆底烧瓶中,在真空且循环水冷却的条件下旋转蒸发60min。
陈化12-24h后,离心分离,乙醇洗涤,室温干燥,500-600℃煅烧5h。
得到的介孔微球,如图3所示,广角X-Ray衍射说明其呈现无定形结构,小角X-Ray衍射说明孔道排布表现为二维六方结构。如图4所示,介孔孔径为3.90nm,比表面积571.39m2g-1,孔容0.60cm3g-1。
实施例2:按照实施例1的步骤,添加硅源后,继续添加钙源Ca(NO3)2·4H2O和磷源TEP,摩尔比Si:Ca:P=90:5:5。得到的介孔微球如图3所示,广角X-Ray衍射说明其呈现无定形结构,小角X-Ray衍射说明孔道排布表现为二维六方结构,与图2的透射电镜表征结果一致。但与实施例1比较,有序性有所降低。如图4所示,介孔最可几孔径为4.20nm/5.18nm,比表面积497.83m2g-1,孔容0.80cm3g-1。
实施例3:按照实施例1的步骤,添加硅源后,继续添加钙源Ca(NO3)2·4H2O和磷源TEP,摩尔比Si:Ca:P=80:15:5。得到的介孔微球如图3所示,广角X-Ray衍射说明其呈现无定形结构,小角X-Ray衍射说明孔道排布一定程度上表现为二维六方结构。但与实施例1,2比较,有序性有所降低。如图4所示,介孔最可几孔径为4.35nm/6.25nm,比表面积554.42m2g-1,孔容0.89cm3g-1
称取介孔生物玻璃微球粉体,浸泡在新鲜配制的37℃模拟体液SBF中,3天后离心分离,干燥。如图5所示,观察到大量片状羟基磷灰石颗粒的形成,展现出极好的生物活性。另外,红外吸收光谱和广角XRD图谱辅助说明磷灰石的生成,如图6,7所示。
实施例4:将介孔生物玻璃微球粉体加入到无水甲苯中,加入APTES(氨丙基-三乙基硅烷)进行氨基改性,120℃回流12-24h,离心分离后,无水甲苯洗涤3次,水洗3次,干燥。其中微球粉体、甲苯与APTES三者质量比为1:100:1.
称取氨基改性前后的介孔生物玻璃微球各0.1g,浸泡在30mg/ml的布洛芬正己烷溶液中,37℃搅拌1天。储藏了药物分子的粉体10000转/min离心,吸取上清液2ml,用紫外可见分光光度计测试布洛芬在特征波长(263 nm)下的吸收值,根据标准曲线确定支架的布洛芬载药量。粉体用pH=1.0的盐酸溶液洗涤后,60℃真空干燥。载药后的粉体在3Mp压力下压制成小圆片,放入到新鲜配制的模拟体液SBF(pH=7.4)中,放在摇床中于37℃和100-200r/min的条件下释放。选取不同的时间点吸取2 mL上层清液进行紫外可见吸收的测试,并向释放液中补充同体积的2 mL新鲜SBF介质。经分析表明BMS-80S微球可装载药物量达到298.14mg/g,BMS-80S-NH2微球载药量达到314.11mg/g.如图6所示,说明介孔结构可使得药物保持释放长达3天-3个月,经过表面改性后还可以进一步调控释放的速度。
实施例5:按照实施例1的步骤,添加硅源后,继续添加钙源Ca(NO3)2·4H2O和磷源TEP,摩尔比Si:Ca:P=70:25:5。
得到的介孔微球如图3所示,广角X-Ray衍射说明其呈现无定形结构,小角X-Ray衍射说明孔道排布与实施例1,2,3比较,有序性有极大的降低。如图4所示,介孔最可几孔径为4.35nm/15.70nm,比表面积556.30m2g-1,孔容1.53cm3g-1
实施例6:按照实施例3的步骤,改变介孔模板剂种类为非离子表面活性剂F127。得到的介孔微球具有规则的外形,介孔最可几孔径为4.03nm,比表面积453.24m2g-1,孔容0.49cm3g-1。
实施例7:按照实施例3的步骤,改变连续相种类为液体石蜡。得到的介孔微球具有规则的外形,介孔最可几孔径为3.97nm,比表面积498.02m2g-1,孔容0.83cm3g-1。
实施例8:按照实施例3的步骤,改变乳化剂种类为Span-80 。得到的介孔微球具有规则的外形,介孔最可几孔径为4.08nm,比表面积531.01m2g-1,孔容0.765cm3g-1。
Claims (6)
1.一种制备具有生物活性的介孔玻璃微球的方法,其特征在于包括以下步骤:配制好作为分散相得介孔生物玻璃SiO2-CaO-P2O3前驱体溶液以后,将其倒入到作为连续相的油溶液中,已形成均匀的油包水和乙醇的乳液,油相中事先加入乳化剂。新鲜的乳液运用旋转蒸发仪出去水分和乙醇。陈化后,离心分离并洗涤干燥。最后在500-600℃煅烧除去介孔模板剂。
2.按照权利要求书1所述的一种具有生物活性的介孔玻璃微球的制备方法,其特征在于所使用的介孔模板剂可以是非离子表面活性剂P123、P105、P104、P103、P85、P84、P75、P65、P38、F127、F108、F98、F88、F87、F77、F68、F38、L122、L121、L101、L92、L81、L72、L65、L64、L63、L62、L61、L44、L43、L42、L35、L31和FC-4。
3.按照权利要求书1所述的一种具有生物活性的介孔玻璃微球的制备方法,其特征在于所使用的连续相可以是矿物油、十六烷、十四烷或液体石蜡。
4.按照权利要求书1所述的一种具有生物活性的介孔玻璃微球的制备方法,其特征在于所使用的乳化剂可以是Arlacel P135、Arlacel 85、Arlacel 83、Arlacel 65、Arlacel C、Span-85、Span-80、Span-65、Span-60、Atlas G-1706、Atlas G-1704、Atlas G-1050或Solsperse 3000。
5.按照权利要求书1所述的一种具有生物活性的介孔玻璃微球的制备方法,其特征在于可以装载药物分子布洛芬,庆大霉素,四环素,***,阿伦磷酸钠等。药物装载量可达到150-300mg/g.表面化学改性后增大载药量至300-400mg/g。
6.按照权利要求书1所述的一种具有生物活性的介孔玻璃微球的制备方法,其特征在于调控其中钙元素的摩尔含量从1%-30%,介孔孔道有序性随钙含量增加降低。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110921 |