CN102180774B

CN102180774B - 一种c-14烯醇醚的制备方法

Info

Publication number: CN102180774B
Application number: CN 201110082605
Authority: CN
Inventors: 吴春雷; 高晓忠; 邓莉平; 周玉波; 吴永华; 谢海燕
Original assignee: University of Shaoxing
Current assignee: University of Shaoxing
Priority date: 2011-04-02
Filing date: 2011-04-02
Publication date: 2013-06-12
Anticipated expiration: 2031-04-02
Also published as: CN102180774A

Abstract

本发明涉及一种C-14烯醇醚的制备方法，C-14烯醇醚为维生素A的中间体，化学名称为1-甲氧基-2-甲基-4-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-1，3-丁二烯，在碱存在下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中，在温度-40～30℃条件下，式4所示的β-紫罗兰酮与式8所示的甲氧甲基膦酸二乙酯进行Wittig-Horner缩合反应，制备得到式7所示的C-14烯醇醚；本发明的制备方法反应路线简捷、原料简单易得。

Description

一种C-14烯醇醚的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种维生素A的中间体C-14烯醇醚的制备方法，C-14烯醇醚化学名称为1-甲氧基-2-甲基-4-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-1，3-丁二烯，化学式如式7所示。

式7。

背景技术：

维生素A及其衍生物是一类重要的药品，用于治疗夜盲症、眼干燥症，角膜软化症，皮肤干燥症；对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力；同时维生素A也是重要的饲料添加剂。2-甲基-4-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-2-丁烯-1-醛（C-14醛）是合成维生素A的关键中间体，如1947年，瑞士Roche公司的O.Isler等人开发的C14+C6路线中，由C-14醛开始，经Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化、脱溴化氢等操作制备维生素A乙酸酯。其反应式如下：

维生素A乙酸酯

在其它专利中也提到用C-14醛来制备十五碳膦酸酯并进而制备维生素A衍生物的（Babler J.H.et.al.，US4916250，1990-04-10；沈润溥、皮士卿等，US6727381，2004-04-27）；具体过程是由C-14醛（3）与亚甲基二膦酸四乙酯进行Wittig-Horner缩合反应先制备1，3-二双键十五碳膦酸酯（2），再与C-5醛缩合得到维生素A（1），如下：

的制备主要有三种方法：

A.以β-紫罗兰酮（4）为原料，与氯乙酸甲酯在碱性缩合剂存在下，经Darzens缩合反应合成十四碳醛（Lomjansky J.,2-Methyl-4-（2’,6’,6’-trimethylcyclohexen-1’-yl）-2-buten-1-al,[P]Czech167,108,1977；闻韧主编，药物合成反应，化学工业出版社，1988年第一版），如下：

β-紫罗兰酮（4） 2-位双键C-14醛（3）。

B.以β-紫罗兰酮（4）为原料，与甲基锍鎓盐在碱存在下先制成末端环氧化物，再由溴化镁催化开环得到中间体3-位双键十四碳醛（3A）；3-位双键的十四碳醛可以在碱催化下重排为更稳定的2-位双键十四碳醛（3）（Rosenberger et.al.,US4000131，1976-10-28），如下：

β-紫罗兰酮（4）甲基锍翁盐末端环氧化物

3-位双键C-14醛（3A） 2-位双键C-14醛（3）。

C.以β-环柠檬醛（5）（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-甲醛）为原料先与C-4膦酸酯（6）（2-甲基-3-膦酸二乙酯基-1-甲氧基丙烯）经Wittig-Horner缩合反应制备化合物C-14烯醇醚（7）（1-甲氧基-2-甲基-4-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-1，3-丁二烯）；然后C-14烯醇醚（7）在酸催化下水解得到目标化合物C-14醛（3）（沈润溥等,CN201010117653.X,2010-03-04），合成路线如下：

β-环柠檬醛（5） C-4膦酸酯（6） C-14烯醇醚（7）

C-14醛（3）。

上述三种方法中，A法需要大大过量的氯乙酸甲酯和碱；B.法要用到昂贵的碘甲烷，有污染的二甲硫醚和危险的强碱DMSO钠盐；方法C是一条最新的路线，很有工业化潜力，但其所使用的原料C-4膦酸酯（6）来源困难，合成难度较大，较难应用于工业生产。

发明内容：

本发明所要解决的问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种反应路线简捷、原料简单易得的方法来制备维生素A中间体C-14烯醇醚，进而制备维生素A。

为此，本发明采用如下的技术方案：

一种C-14烯醇醚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

β-紫罗兰酮（式4）和甲氧甲基膦酸二乙酯（式8）经Wittig-Horner缩合反应制备化合物C-14烯醇醚（式7）（1-甲氧基-2-甲基-4-（2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基）-1，3-丁二烯）；然后C-14烯醇醚（式7）在酸催化下水解得到目标化合物C-14醛（式3）（水解时双键移位）。

合成路线如下：

β-紫罗兰酮（4）甲氧甲基膦酸二乙酯（8） C-14烯醇醚（7）

C-14醛（3）。

所述的反应原料β-紫罗兰酮（4）和甲氧甲基膦酸二乙酯（8）都由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供；也可以按照相关文献制备。如原料甲氧甲基膦酸二乙酯（8）可以按照相关文献制备（Journal of the Chemical Society,Chemical Communications,1983,(24):1505-6）：

上述的缩合反应中，可先将反应原料甲氧甲基膦酸二乙酯（8）与所述的碱经重排解离反应成为相应的碳负离子，再加入反应原料β-紫罗兰酮（4）进行缩合反应；这种方式有利于使原料甲氧甲基膦酸二乙酯（8）充分解离变为碳负离子，也有利于更好地控制反应。所述的解离反应过程如下：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中，在碱存在下，对甲氧甲基膦酸二乙酯进行解离反应。

上述的重排解离以及缩合反应在碱的存在下进行，所述的碱可以为有机碱如醇类的碱金属盐或烷基锂，以采用乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、LDA（二异丙胺基锂）等强碱为佳，其它强碱并无特殊限制。

β-紫罗兰酮（4）的摩尔用量为甲氧甲基膦酸二乙酯（8）摩尔用量的0.8-1.2倍，以0.9-1.0倍较好。

碱的摩尔用量为甲氧甲基膦酸二乙酯（8）摩尔用量的1.0-1.2倍，最好为1.02-1.1倍。

上述的甲氧甲基膦酸二乙酯（8）的重排解离反应以及缩合反应温度为-40～30℃，最佳为-20～10℃。

上述的重排解离以及缩合反应在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂，所述的醚类溶剂为***、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO或六甲基膦酰三胺HMPTA。

上述缩合反应结束后，加入水和有机溶剂分层，副产物膦酸二乙酯钠盐溶解在水中，而产物C-14烯醇醚（7）则在有机相中，蒸馏除去溶剂后即可得到目标产物C-14烯醇醚（7）。

C-14烯醇醚（7）水解生成目标产物C-14醛（3）可参照文献方法进行（CN201010117653.X,2010-03-04）；接下去C-14醛(3)与亚甲基二膦酸四乙酯进行Wittig-Horner缩合反应制备1，3-二双键十五碳膦酸酯（2），再与C-5醛缩合得到维生素A（1）属于公知技术，可按相关文献条件制备，不再详述（Babler J.H.et.al.，US4916250，1990-04-10；沈润溥、皮士卿等，US6727381，2004-04-27）。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式：

实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N（美国安捷伦公司）；核磁共振仪，AVANCE DMXⅡⅠ400M（TMS内标，Bruker公司）；红外光谱仪，NICOLET360FT-IR；气相色谱，上海天美7890F。

实施例1：甲氧基甲基膦酸二乙酯（8）的制备。

在装有机械搅拌的1000mL四口瓶中，加入455g亚膦酸三乙酯，开启搅拌加热到60℃-70℃，于1h内滴加入80.5g氯甲基甲基醚。GC跟踪，约2h反应完毕。冷却降温，回收溶剂，残留物减压蒸馏，收集102-103℃/9mmHg馏分165g，为无色透明液体，气相含量98.5%，收率89.2％。

¹HNMR(δ,ppm,400MHz,CDCl₃):1.36(t,6H,CH₂CH₃);3.48(s,3H,CH3);3.74(d,2H,-CH2-);4.15-4.22(m,4H,CH₂CH₃)。

¹³CNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):16.45,16.51,61.30,61.43,62.44,65.93,67.58。

实施例2:：C-14烯醇醚（7）的制备。

在氮气保护的250mL三口瓶中，加入12.3g叔丁醇钾（0.11mol）和50mL8：1（v/v）的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入18.2g甲氧甲基膦酸二乙酯（8）（0.1摩尔），保持-30～-25℃约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分，然后保持-30～-25℃滴加入19.2gβ-紫罗兰酮（4）（0.1mol），约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入50mL水和100mL***搅拌10min，分层，***层用5%的氯化钠水溶液洗3次（每次25mL），有机层用硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集97-101℃/1mmHg馏分15.7g，为无色透明液体，气相含量94.2%，收率67.2％。

产物结构验证：

GC-MS(m/e)：220(100%)，205，189，173，159，149，135，119，105，91，85，77，69，59，55，41；

¹HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl₃）：1.017(s,6H,C11-H,C12-H),1.418-1.468(m,2H,C9-H),1.562-1.633(m,2H,C8-H),1.684(s,1H,C14-H),1.755(s,1H,C13-H),1.978-2.009(m,2H,C7-H),3.603(s,3H,O-CH3),5.869(s,1H,C1-H),5.931(d,J=16.4Hz,1H,C4-H),6.530(d,J=16.4Hz,1H,C3-H)；

¹³CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):144.40(C1);138.11(C5);128.37(C6);127.99(C3);124.66(C4);112.50(C2);59.66(O-CH3);39.69(C9);34.16(C10);32.99(C7);28.96(C11,C12);21.75(C14);19.36(C8);14.42(C13)。

DEPT135:144.40;127.99;124.66;59.66;39.69(D);32.99(D);28.96;21.75;19.36(D);14.42。

实施例3-9：不同碱、溶剂和温度条件下的缩合反应制备C-14烯醇醚（7）。

在氮气保护的250mL三口瓶中，加入一定量碱和某种溶剂20mL（碱和溶剂种类见下表），冷浴保温，机械搅拌下，滴加入溶有一定量甲氧甲基膦酸二乙酯（8）（摩尔量见下表）的某种溶剂20mL（同上述溶剂），保持一定温度约半小时滴加完毕，继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充份，然后保持上述温度滴加入溶有9.6gβ-紫罗兰酮（4）（0.05mol）的溶剂（同上述溶剂），约1小时滴加完毕，继续保温搅拌约半小时，气相色谱跟踪反应结束，加入30mL水和50mL***搅拌10min，分层，***层用15mL5%的氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂得粗品，残留物减压蒸馏，收集97-101℃/1mmHg馏分，测气相含量，计算产率，结果如表1所示。

表1：采用不同的碱和不同溶剂替代叔丁醇钾和四氢呋喃、二甲基亚砜，并调节碱用量，结果如下表：（注：正丁基锂为2.5mol/L正己烷溶液）。

实施例10：C-14烯醇醚（7）水解制备C-14醛（3）。

在氮气保护的250mL三颈瓶中加入实施例2中制备的C-14烯醇醚（7）11.0克（0.05摩尔），溶剂四氢呋喃100克和对甲苯磺酸1.5克，搅拌均匀后滴加入22克水，于20～25℃搅拌反应一天，GC跟踪至反应完毕，加入2gNaHCO₃和20mL水配置成的溶液中和，水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入100mL环己烷，分层，有机层再用30mL水洗，无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，得到C-14醛（3）粗品10.2g，气相含量77%，加10.5g亚硫酸氢钠溶于80mL水的溶液，氮气保护，磁力搅拌下搅拌20min，有机物基本消失；加入20mL环己烷搅5min，分层；水层加80mL环己烷，搅拌下加入12g碳酸钾到碱性，加好之后搅拌10min，分层；有机层再用20mL10%氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到8.1gC-14醛（3）精品。GC分析产品含量93.5%，收率为73.6%。

产物结构验证：

GC-MS(m/e)：206(100%)，191，177，163，149，136，123，107，91，77，55，41；IR(ν/cm^-1)：1690(-CHO)，1640；

¹HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl₃）：0.995(s,6H,C11-H,C12-H),1.453-1.483(m,2H,C9-H),1.541(s,3H,C14-H),1.575-1.636(m,2H,C8-H),1.804(s,3H,C13-H),1.963(t,J=6.4Hz,2H,C7-H),3.043(d,J=6.4Hz,2H,C4-H),6.339(t,J=6.4Hz,1H,C3-H),9.376(s,1H,C1-H);

¹³CNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):195.25(C1);156.11(C3);138.01(C5);134.41(C2);129.88(C6);39.50(C9);34.96(C10);32.87(C7);28.48(C4);28.16(C11,C12);19.83(C14);19.38(C8);9.23(C13)DEPT135:195.25;156.11;39.50(D);32.87(D);28.48(D);28.16;19.83;19.38(D);9.23。

实施例11：1，3-二双键十五碳膦酸酯（2）的制备。

在氮气保护的250毫升三颈瓶中加入4.4克(0.11mol)钠氢（60%含量），用每次20毫升正己烷洗两次以除去石蜡油；然后加入20毫升甲苯，磁力搅拌下滴加入34.6克亚甲基二膦酸四乙酯（0.12mol）于80毫升甲苯中的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，放出大量气体，约半小时加完，继续搅拌反应半小时；然后滴加入20.6克C-14醛（3）（例11-17中制得，0.10mol）溶于50毫升甲苯的溶液，冷水浴保温于10-15℃滴加，约半小时加完，继续搅拌反应半小时。向反应混合液加入50毫升水，搅拌10分钟，分层，有机层再用20毫升10%氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到33.7克1，3-二双键十五碳膦酸酯（2）粗品，为浅棕色液体，气相含量93.2%，产率92.5%。

产物结构确认：

IR(ν/cm-1)：2925;1062;1020;951;GC-MS(m/e)：340,325,313,295,271,243,217(100%),202,187,173,159,145,131,105,79,55,41。

¹HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl₃）：0.956(s,6H,C12-H,C13-H),1.332(t,J=7.2Hz,6H,OCH2C*H3)1.417-1.446(m,2H,C10-H),1.511(s,3H,C15-H),1.564-1.594(m,2H,C9-H),1.806(s,3H,C14-H),1.930(t,J=6.4Hz,2H,C8-H),2.883(d,J=6.4Hz,2H,C5-H),4.063-4.104(m,4H,OC*H2CH3),5.530(t,J=18.0Hz,1H,C1-H),5.712(t,J=6.4Hz,1H,C4-H),7.106(dd,J=17.2Hz,22.0Hz,1H,C2-H)；

¹³CNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):153.94,153.87(C2);142.99(C4);135.27(C6);131.71,131.47(C3);128.90(C7);110.58,108.67(C1);61.58,61.53(OC*H2CH3);39.61(C10);34.92(C11);32.85(C8);28.22(C5);28.14(C12,C13);19.76(C15);19.46(C9);16.37,16.43(OCH2C*H3);11.90(C14)。

DEPT135:153.94,153.87;142.99;110.58,108.67;61.58,61.53(D);39.61(D);32.85(D);28.22(D);28.14;19.76;19.46(D);16.37,16.43;11.90。

实施例12：维生素A的制备。

在氮气保护的250ml四口瓶中，将1,3-二双键十五碳膦酸酯（2）16.4g(含量93.5%，0.045mol)溶解于40ml甲苯中，并将溶液冷却至-35℃。加入叔丁醇钾6g(0.054mol)和20ml二甲基甲酰胺，在此温度下搅拌进行重排解离反应2小时，然后保持-35--30℃将五碳醛8.2g（含量93.5%，0.054mol）在10ml甲苯中的溶液滴加到前面的反应液中。加入完毕后，将反应物在同样温度下搅拌15分钟，接着加水20ml将混合物分为2层。有机层用水12ml洗涤两次，减压蒸掉溶剂得到棕色油状物16.3g，按照中国药典2000年版的维生素A分析方法进行分析，含量为210.3万IU。

向100ml三颈瓶中加入上步得到的维生素A粗品16.3g（210.3万IU），加入乙醇25g并搅拌升温溶解，加活性炭0.2g，搅拌于55℃脱色1小时，过滤后转到另一100ml三颈瓶中。搅拌冷却至-20℃析出结晶，搅拌大约30分钟，过滤分离所得结晶。减压干燥得到淡黄色结晶10.1g，将所得结晶按照中国药典2000年版的维生素A分析方法进行分析。结果表明维生素A的含量为273.5万IU，结晶收率80.6%。

母液减压浓缩干后得棕色透明液6.2g，含量91.9万IU。

产物结构确认：

IR(ν/cm-1)：1745；1225；1030；

1HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl₃）：1.024(s,6H,C16-H,C17-H);1.453-1.476(m,2H,C14-H);1.588-1.636(m,2H,C13-H);1.709(s,3H,C20-H);1.891(s,3H,C19-H);1.958(s,3H,C18-H);2.013(t,J=4.8Hz,2H,C12-H);2.052(s,3H,-COCH3);4.728(d,J=5.6Hz,2H,C1-H);5.609(t,J=5.6Hz,1H,C2-H);6.080-6.194(m,3H,C6-H,C8-H,C9-H);6.276(d,J=12.0Hz,1H,C4-H);6.642(dd,J=9.2Hz,12.0Hz,1H,C5-H)。

¹³CNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):171.19(-CO);139.31(C10);138.01(C7);137.89(C8);136.78(C3);136.00(C4);130.16(C6);129.54(C11);127.18(C9);126.00(C2);124.66(C5);61.50(C1);39.83(C14);34.46(C15);33.27(C12);29.16(C16,C17);21.94(-OCOC*H₃);21.19(C20);19.48(C13);12.95(C18,C19)。

DEPT135:137.89;136.00;130.16;127.18;126.00;124.66;61.50(D);39.83(D);33.27(D);29.16;21.94;21.19;19.48(D);12.95。

Claims

1.一种C-14烯醇醚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:在碱存在下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中，在温度-40～30℃条件下，式4所示的β-紫罗兰酮与式8所示的甲氧甲基膦酸二乙酯进行Wittig-Horner缩合反应，制备得到式7所示的C-14烯醇醚；

式4 式8 式7；

所述的甲氧甲基膦酸二乙酯在缩合反应前，先进行重排解离，解离反应过程如下：在惰性气体保护下，在醚类溶剂或偶极非质子溶剂中，在碱存在下，对式8所示的甲氧甲基膦酸二乙酯在温度-40～30℃条件下进行解离反应；

所述的解离反应、缩合反应中，所述的碱为乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂或二异丙胺基锂；

所述的解离反应、缩合反应中，所述的醚类溶剂为***、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰三胺。

2.根据权利要求1所述的一种C-14烯醇醚的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应中，β-紫罗兰酮的摩尔用量为甲氧甲基膦酸二乙酯摩尔用量的0.8-1.2倍。

3.根据权利要求2所述的一种C-14烯醇醚的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应中，β-紫罗兰酮的摩尔用量为甲氧甲基膦酸二乙酯摩尔用量的0.9-1.0倍。

4.根据权利要求1所述的一种C-14烯醇醚的制备方法，其特征在于：所述的解离反应中，碱的摩尔用量为甲氧甲基膦酸二乙酯摩尔用量的1.0-1.2倍。

5.根据权利要求1所述的一种C-14烯醇醚的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应结束后，加入水和有机溶剂分层，副产物磷酸二乙酯钠盐溶解在水中，而产物C-14烯醇醚则在有机相中，蒸馏除去溶剂后即可得到目标产物C-14烯醇醚。