CN102177154A - 吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用 - Google Patents

吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102177154A
CN102177154A CN2009801398013A CN200980139801A CN102177154A CN 102177154 A CN102177154 A CN 102177154A CN 2009801398013 A CN2009801398013 A CN 2009801398013A CN 200980139801 A CN200980139801 A CN 200980139801A CN 102177154 A CN102177154 A CN 102177154A
Authority
CN
China
Prior art keywords
disease
steric isomer
arbitrarily
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801398013A
Other languages
English (en)
Inventor
B·L·埃里克森
C·霍加尔德
D·彼得斯
P·克里斯托弗森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS filed Critical Neurosearch AS
Publication of CN102177154A publication Critical patent/CN102177154A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本发明涉及新的吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用。本发明在另一个方面中涉及用于治疗或缓解与钾通道活性相关的疾病或障碍的药物组合物。

Description

吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用
技术领域
本发明涉及新的吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用。本发明还涉及用于治疗或缓解与钾通道活性相关的疾病或障碍的药物组合物。
背景技术
离子通道为跨膜蛋白，它们催化无机离子转运通过细胞膜。离子通道参予动作电位，突触传递，激素分泌，肌肉收缩的发生和定时等各种过程。
所有的哺乳动物细胞均在其细胞膜中表达钾(K+)通道并且这些通道在调节膜电位中起主导作用。在神经和肌肉细胞中，它们调节动作电位频率和形式，神经递质释放和支气管和血管舒张程度。
从分子观点来看，K+通道代表最大和最多样性的离子通道群。概括而言，可以将它们分成5个大的亚族：电压活化的K+通道(Kv)，长QT相关K+通道(KvLQT)，内向整流通道(inward rectifiers)(KIR)，双孔K+通道(KTP)和钙活化K+通道(Kca)。
后面的族，即Ca2+-活化K+通道由三种充分确定的亚型组成：SK通道，IK通道和BK通道。SK，IK和BK意旨单通道电导(小，中等和大电导K通道)。SK，IK和BK通道在例如电压-和钙-敏感性，药理学，分布和功能方面展示出差异。
SK通道存在于许多中枢神经元和神经节中，其中其主要功能是在一个或几个动作电位后超极化神经细胞，以便防止长串致癫痫活性发生。SK通道还存在于几种周围细胞中，包括骨骼肌，腺细胞，肝细胞和T-淋巴细胞。不清楚SK通道在正常骨骼肌中的重要性，但其数量在去神经肌肉中显著增加，并且具有肌强直性肌营养不良的患者肌肉中的大量SK通道提示在疾病发病机制中的作用。
研究表明K+通道可以为治疗许多疾病的治疗靶标，包括哮喘，囊性纤维化，慢性阻塞性肺病和鼻漏，惊厥，血管性痉挛，冠状动脉痉挛，肾病，多囊性肾病，膀胱痉挛，膀胱过度活动症，尿失禁，膀胱流出道梗阻，间质性膀胱炎，肠易激综合征，胃肠功能紊乱，分泌性腹泻，局部缺血，脑缺血，缺血性心脏病，心绞痛，冠心病，外伤性脑损伤，帕金森病，运动障碍，精神病，焦虑，抑郁症，痴呆，记忆和注意缺陷，阿尔茨海默病，痛经，发作性睡眠，雷诺病(Reynaud’s disease)，间歇性跛行，斯耶格伦综合征，偏头痛，疼痛，心律失常，高血压，失神发作，肌强直性肌营养不良，口腔干燥症，II型糖尿病，高胰岛素血症，早产，脱发，癌症和免疫抑制。
发明概述
本发明的目的在于提供能够调节SK通道或SK通道亚型的新的吡唑基-嘧啶化合物。
在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物
Figure BDA0000054329820000021
任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如下所述。
在另一个方面中，本发明提供包含有效量的本发明化合物的药物组合物。
在其他方面中，本发明涉及本发明的衍生物在制备治疗或缓解与钾通道活性相关的疾病或障碍的药物中的应用，并且涉及治疗或缓解对钾通道调节有应答的障碍或病症的方法。
发明详述
在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物
Figure BDA0000054329820000031
任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中
R1表示苯基或茚满基，所述苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基和氨基；且
R2、R3和R4彼此独立地表示氢、烷基、羟基-烷基、烯基、炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)中，R1表示任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基和氨基。在另一个实施方案中，R1表示苯基。在另一个实施方案中，R1表示被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基和氨基。在另一个实施方案中，R1表示被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基和氨基。在另一个实施方案中，R1表示被两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基和氨基。在另一个实施方案中，R1表示被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自烷基和卤素。在另一个实施方案中，R1表示被烷基、例如甲基取代的苯基。在另一个实施方案中，R1表示被卤素例如氯取代的苯基。在另一个实施方案中，R1表示被两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基和卤素。在另一个实施方案中，R1表示被烷基例如甲基取代两次的苯基。在另一个实施方案中，R1表示被卤素取代两次的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1表示茚满基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R2、R3和R4彼此独立地表示氢、烷基、卤素、三氟甲基、硝基或氨基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4彼此独立地表示氢或烷基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4彼此独立地表示氢或卤素。在另一个实施方案中，R2、R3和R4彼此独立地表示氢或三氟甲基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4彼此独立地表示氢或硝基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4彼此独立地表示氢或氨基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R2、R3和R4之一表示氢；并且R2、R3和R4的其他两个彼此独立地表示烷基、羟基-烷基、烯基、炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4之一表示氢；并且R2、R3和R4的其他两个彼此独立地表示烷基、卤素、三氟甲基、硝基或氨基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4之一表示氢；并且R2、R3和R4的其他两个表示烷基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4之一表示氢；并且R2、R3和R4的其他两个表示卤素。在另一个实施方案中，R2、R3和R4之一表示氢；R2、R3和R4的其他两个表示三氟甲基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4之一表示氢；R2、R3和R4的其他两个表示硝基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4之一表示氢；R2、R3和R4的其他两个表示氨基。在另一个实施方案中，R3表示氢R2和R4表示烷基、例如甲基。在另一个实施方案中，R3表示氢和R2和R4表示卤素、例如氯。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R2、R3和R4的两个表示氢；R2、R3和R4的其余一个表示烷基、羟基-烷基、烯基、炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4的两个表示氢；R2、R3和R4的其余一个表示烷基、卤素、三氟甲基、硝基或氨基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4的两个表示氢；R2、R3和R4的其余一个表示烷基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4的两个表示氢；R2、R3和R4的其余一个表示卤素。在另一个实施方案中，R2、R3和R4的两个表示氢；R2、R3和R4的其余一个表示三氟甲基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4的两个表示氢；R2、R3和R4的其余一个表示硝基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4的两个表示氢；R2、R3和R4的其余一个表示氨基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1表示苯基或茚满基，所述苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤素，R2、R3和R4之一表示氢；R2、R3和R4的其他两个表示烷基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1表示被卤素取代的苯基；R2、R3和R4之一表示氢；R2、R3和R4的其他两个表示烷基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1表示被卤素取代的苯基；R3表示氢，R2和R4表示烷基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1表示茚满基；R2、R3和R4之一表示氢；R2、R3和R4的其他两个表示烷基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1表示茚满基；R3表示氢，R2和R4表示烷基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物是：
(4-氯-苯基)-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-胺；
[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-茚满-2-基-胺；或
任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐。
本文所述的实施方案的两个或多个的任意组合被视为属于本发明的范围。
取代基定义
在本说明书和待批权利要求书上下文中使用的下列术语具有所示的含义：
术语“卤代”或“卤素”应指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“烷基”表示饱和的支链或直链的烃链，例如1-6个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在另一个实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，其可特别地为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本文所用的术语“烯基”表示包含一个或多个双键的碳链，包括二烯类，三烯类和多烯类。在另一个实施方案中，本发明的烯基包含2-8个碳原子(C2-8-烯基)，例如2-6个碳原子(C2-6-烯基)，包括至少一个双键。在另一个实施方案中，本发明的烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基；1-，2-或3-丁烯基或1，3-丁烯基；1-，2-，3-，4-或5-己烯基或1，3-己烯基；或1，3，5-己烯基；1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-辛烯基或1，3-辛烯基或1，3，5-辛烯基或1，3，5，7-辛烯基。
本文所用的术语“炔基”表示包含一个或多个三键的直链或支链碳链，包括二炔类，三炔类和多炔类。在另一个实施方案中，本发明的炔基包含2-8个碳原子(C2-8-炔基)，例如2-6个碳原子(C2-6-炔基)，至少包括一个三键。在另一个实施方案中，本发明的炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-，2-或3-丁炔基或1，3-丁二炔基；1-，2-，3-，4-戊炔基或1，3-戊二炔基；1-，2-，3-，4-或5-己炔基或1，3-己二炔基或1，3，5-己三炔基；1-，2-，3-，4-，5-或6-庚炔基或1，3-庚二炔基或1，3，5-庚三炔基；1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-辛炔基或1，3-辛二炔基或1，3，5-辛三炔基或1，3，5，7-辛四炔基。
术语“羟基”应指基团-OH。
术语“氰基”应指基团-CN。
术语“硝基”应指基团-NO2。
术语“氨基”应指基团-NH2。
本文所用的术语“烷氧基”意指基团-O-烷基。有代表性的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如1-丙氧基、2-丙氧基)、丁氧基(例如1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基)、戊氧基(1-戊氧基、2-戊氧基)、己氧基(1-己氧基、3-己氧基)等。
术语“三卤代甲基”应指三氟甲基、三氯甲基和类似的三卤代甲基基团。
术语“三卤代甲氧基”应指三氟甲氧基、三氯甲氧基和类似的三卤代甲氧基基团。
本文所用的术语羟基-烷基”表示如上述所定义的烷基，该羟基-烷基被一个或多个羟基取代。本发明羟基-烷基的实例包括2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、4-羟基-丁基、5-羟基-戊基和6-羟基-己基。
本文所用的术语“任选取代的”意指所述基团未被取代或被一个或多个指定的取代基取代。当所述基团被多于一个取代基取代时，取代基可以相同或不同。
一些定义的术语可以在结构式上出现一次以上，并且在这种出现时，每个术语应彼此独立地被定义。
本文所用的术语“治疗”意指处置和护理患者，目的在于抗击疾病、障碍或病症。该术语意欲包括延迟疾病、障碍或病症发展；缓解或减轻症状和并发症；和/或治愈或消除疾病、障碍或病症。所治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人。
本文所用的术语“疾病”、“病症”和“障碍”可以互换使用以特指不是正常生理状态的人的患者的状态。
本文所用的术语“药物”意指适合于对患者给予药物活性化合物的药物组合物。
本文所用的术语“药学可接受的”意指适合于正常药物施用，即不在患者中产生不良反应等。
本文所用的术语“有效量”意指与不治疗相比足以有效治疗患者的剂量。
本文所用的术语化合物的“治疗有效量”意指足以治愈、缓解或部分阻止指定疾病临床表现及其并发症的用量。将足以实现这一目的的用量定义为“治疗有效量”。针对每一目的的有效量取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重和总体状态。将要被理解的是可以使用常规实验、通过构建数值矩阵并且测试该矩阵中的不同点确定适合剂量，这均属于受过训练的医师或兽医的普通技能范围。
立体异构体
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形式存在-包括对映体、非对映异构体和顺-反-异构体。
本发明包括所有这种立体异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合物。
可以通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成旋光对映体。分离非对映体盐的一种方式在于使用旋光酸并且通过用碱处理释放旋光胺化合物。将外消旋物拆分成旋光对映体的另一种方法基于使用旋光基质的色谱法。由此，例如可以通过对例如d-或l-(酒石酸盐，扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐分级结晶将本发明的外消旋化合物拆分成其旋光对映体。
还可以通过使本发明的化合物与旋光活化的羧酸例如衍生自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的羧酸反应形成非对映异构体酰胺类，或通过使本发明的化合物与旋光氯甲酸酯等反应形成非对映异构体氨基甲酸酯类，拆分本发明的化合物。
拆分旋光异构体的额外方法为本领域公知的。这类方法包括由Jaques J，Collet A，& Wilen S在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，John Wiley和Sons，New York(1981)中描述的那些方法。
此外，本发明的一些化合物是肟类，由此它们可以以两种形式即顺式和反式(Z-和E-型)存在，这取决于围绕-C＝N-双键的取代基排列。本发明的化学化合物由此可以是顺式或反式(Z-和E-型)或可以是其混合物。
药学可接受的盐
本发明的化合物可以以任何适合预期给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)可接受的盐类以及前药(predrug)或前体药物(prodrug)形式。
药学可接受的加成盐类的实例包括但不限于无毒性无机和有机酸加成盐类，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，阿康酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐，庚酸盐，富马酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，酞酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐等。这类盐可通过本领域众所周知和描述的方法形成。
可能不视为药学可接受的其他酸，例如草酸可以用于制备用作获得本发明化合物及其药学可接受的酸加成的盐的中间体的盐。
本发明化合物的药学可接受的阳离子盐的实例包括但不限于包含阴离子基团的本发明化合物的钠，钾，钙，镁，锌，铝，锂，胆碱，赖氨酸
Figure BDA0000054329820000091
(lysinium)和铵的盐等。这种阳离子盐可以通过本领域众所周知和描述的方法形成。
在本发明上下文中，含N化合物的“
Figure BDA0000054329820000092
盐”也被认为是药学可接受的盐。优选的“
Figure BDA0000054329820000093
盐”包括烷基-盐、环烷基-
Figure BDA0000054329820000095
盐和环烷基烷基-
Figure BDA0000054329820000096
盐。
本发明化学化合物的前药或前体药物形式的实例包括本发明物质的适合的前体药物的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应性或可衍生基团上被修饰的化合物。特别关注的是在羧基，羟基或氨基上被修饰的化合物。适合的衍生物的实例为酯类或酰胺类。
可以将本发明的化合物与药学可接受的溶剂，例如水、乙醇等一起制成可溶性或不溶性形式。可溶性形式还可以包括水合形式，例如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。一般就本发明的目的而言，可溶性形式被视为与不溶性形式等效。
制备方法
可以通过化学合成的常规方法，例如在制备实施例中描述的那些方法制备本发明的化合物。用于本申请中所述方法的原料为公知的或易于通过常规方法由商购化学品制备。
可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应终产物。
生物活性
例如，可以如WO 2006/100212中所述测试本发明化合物作为钾通道调节剂的有用性。
本发明的化合物能够选择性调节SKI、SK2和/或SK3通道。因此，本发明在另一个方面中涉及本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于治疗或缓解与钾通道、例如SK通道(例如SKI、SK2和/或SK3通道)活性相关的疾病或障碍。
在另一个实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或障碍为呼吸性疾病，癫痫，惊厥，癫痫发作，失神发作，血管性痉挛，冠状动脉痉挛，肾病，多囊性肾病，膀胱痉挛，膀胱活动过度症(OAB)，尿失禁，膀胱流出道梗阻，间质性膀胱炎(IC)，***功能障碍，胃肠功能紊乱，分泌性腹泻，局部缺血，脑缺血，缺血性心脏病，心绞痛，冠心病，孤独症，共济失调，外伤性脑损伤，帕金森病，运动障碍，双相情感障碍，精神病，精神***症，焦虑，抑郁症，躁狂，情绪障碍，痴呆，记忆和注意缺陷，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，痛经，发作性睡眠，雷诺病，间歇性跛行，斯耶格伦综合征，心律失常，高血压，肌强直性肌营养不良，痉挛状态，口腔干燥症，II型糖尿病，高胰岛素血症，早产，脱发，癌症，肠易激综合征(IBS)，免疫抑制，偏头痛或疼痛例如骨盆痛或腹痛，成瘾例如药物成瘾，药物滥用，***滥用，烟碱滥用，烟草滥用，酒精成瘾或酒精中毒，或因终止滥用化学物质特别是阿片类、***、***和***、苯二氮
Figure BDA0000054329820000101
类和苯二氮
Figure BDA0000054329820000102
样(benzodiazepine-like)药物和酒精导致的戒断症状。
在另一个实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或障碍为呼吸性疾病，尿失禁，***功能障碍，焦虑，癫痫，精神病，精神***症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或疼痛。
在另一个实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或障碍为呼吸性疾病，特别是哮喘，囊性纤维化，慢性阻塞性肺病(COPD)或鼻漏。
在另一个实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或障碍为膀胱活动过度症，例如尿失禁。
在另一个实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或障碍为癫痫，癫痫发作，失神发作或惊厥。
在另一个实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或障碍为精神***症。
在另一个实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或障碍为成瘾。
在另一个实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或障碍为帕金森病。
在另一个实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或障碍为疼痛。
所测试的化合物均在微摩尔和亚微摩尔范围(即从低于1到高于100μM，例如低于0.1到约10μM)表现出如本文所述测定的生物活性。药物组合物
在另一个方面中，本发明提供新的药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物。
尽管用于疗法的本发明化合物可以以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分、任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种佐剂、赋形剂、载体和/或稀释剂一起引入药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐或衍生物，以及包含一种或多种药学可接受的载体，和任选地包含其他治疗性和/或预防性成分。所述载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其他成分相容且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、局部(包括颊部和舌下)、透皮、***或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输注)给药的药物组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药(包括粉剂和液体气雾剂给药)的形式的药物组合物，或适于通过缓释***给药的形式的药物组合物。适合的缓释***的实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质(matrices)，所述基质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
因此可将本发明的衍生物与常规的佐剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固体，并尤其是片剂、填充胶囊、粉剂和微丸(pellet)的形式、以及液体，尤其是水溶液或非水溶液、混悬剂、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶囊(所有这些形式均用于口服)、用于直肠给药的栓剂、以及用于肠胃外使用的无菌可注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂型可包括常规比例的常规成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂型可含有与预期每日应用剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。
本发明的化合物可以各种口服和胃肠外剂型给药。对本领技术人员来说，显而易见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的药学可接受的盐。
为从本发明的化合物制备药物组合物，药学可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还能用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在粉剂中，载体为细粒状的固体，将其与细粒状的活性成分混合。
在片剂中，将活性成分与具有必要的结合容量的载体以适当的比例混合并压缩成期望的形状和大小。
粉剂和片剂优选含5％或10％至约70％的活性化合物。适合的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”欲包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，所述包囊材料提供胶囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，载体由此与活性化合物结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将所述熔化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。
适合于***给药的组合物可以以***栓剂、棉塞(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，它们除含活性成分外还含有本领域已知的适合的载体。
液体制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成在含水聚乙二醇的溶液中的溶液。
因此，本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液中的单位剂量形式或在多剂量容器中提供。所述组合物可采取油性或水性载体的混悬剂、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成分，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前用适合的载体如无菌的、无热原的水进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性成分溶解在水中并根据需要加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的水悬浮液可通过将细碎的活性成分分散在含粘性物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他公知的助悬剂的水中而制备。
还包括欲在临用之前即刻转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。除活性成分之外，这样的制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加适合的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质、如明胶和甘油或蔗糖和***胶中包含活性成分的软锭剂；以及在适合的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可将溶液或混悬剂用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接施用到鼻腔。所述组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。就滴管或吸管的后者情况而言，可以通过给予患者适合的预定体积的溶液或混悬剂实现这一目的。就喷雾器而言，可以例如通过计量雾化喷雾泵实现这一目的。
呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与适合的推进剂一起在加压包装中提供，适合的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他适合的气体。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过配备计量阀控制。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在适合的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如以胶囊或药筒(如明胶的胶囊或药筒)形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。
在欲用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物具有小的粒径，例如为5微米或更小的数量级的粒径。这样的粒径可以借助本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散的量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或可以是适合数量的任何这些剂型的包装形式。
在一个实施方案中，本发明提供用于口服给药的片剂或胶囊。
在另一个实施方案中，本发明提供用于静脉内给药以及连续输注的液体。
关于制剂和给药技术的更详细的内容可以在最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。
治疗有效剂量指的是活性成分的量，其可改善症状或病状。治疗效力及毒性、例如ED50及LD50可在细胞培养物或实验动物内通过标准药理学程序予以测定。治疗效果与毒性作用之间的剂量比为治疗指数并可通过比例LD50/ED50表示。优选显现出大的治疗指数的药物组合物。
给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以及给药途径、剂量形式及给药方案，以及期望的结果而小心地调整，且确切的剂量当然应该由医师决定。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度和给药途径，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况通过剂量的滴定而改变，以产生所需的治疗效果。然而，目前预期含有从约0.1至约500mg、例如从约1至约100mg、例如从约1至约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性治疗是适合的。
活性成分可以每日一或数剂给予。在某些情况中，以低至0.1μg/kg(静脉内)及1μg/kg(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。其他范围为从约0.1μg/kg至约10mg/kg/日(静脉内)，和从约1μg/kg至约100mg/kg/日(口服)。
疗法
本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解活动物体(包括人)的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病或障碍或病症对钾通道特别是SK通道的调节有应答，并且所述方法包括对有此需要的这类活动物体(包括人)给予治疗有效量的本发明的化合物。
本发明关注的适应征为如上所述的那些。
目前预期，适当的剂量范围是每日0.1至1000毫克，每日10-500毫克，或每日30-100毫克，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应征，所涉及的受试者及所涉及受试者的体重，及进一步地，主管医师或兽医的偏好及经验。
在某些情况中，以低至0.005mg/kg(静脉内)和0.01mg/kg(口服)的剂量获得令人满意的结果。所述剂量范围的上限为约10mg/kg(静脉内)和100mg/kg(口服)。其他范围为约0.001-约1mg/kg(静脉内)和约0.1-约10mg/kg(口服)。
实施例
下列实施例意指本说明书中鉴定的通式(I)的中间体化合物和终产物。使用下列实施例详细描述本发明通式(I)的化合物的制备。偶然地，反应不一定可应用于本发明公开范围内包括的每种化合物。发生这种情况的化合物易于由本领域技术人员识别。在这些情况中，可以成功地通过本领域技术人员公知的常规修饰进行反应，即通过适当保护干扰基团，通过改变成其他常规试剂或通过对反应条件进行常规的改变。或者，本文公开的其他反应或其他常规反应适合于制备本发明的相应化合物。在所有制备方法中，全部原料是已知的或易于从已知原料制备。
实施例1
4，6-二氯-2-甲磺酰基-嘧啶
Figure BDA0000054329820000161
用冰浴冷却4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(48.3g，247mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液。分批加入3-氯过氧苯甲酸(152g，619mmol)，保持温度低于10℃。将该溶液温至室温，搅拌过夜。用二氯甲烷(2L)稀释该混合物，用硫代硫酸钠和碳酸氢钠水溶液(600mL)处理。将得到的混合物搅拌过夜。分离各相，用碳酸氢钠(500mL)和盐水(1L)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将得到的黄色固体与***一起搅拌，通过过滤收集4，6-二氯-2-甲磺酰基-嘧啶(32.6g，58％)，为白色固体。
实施例2
4，6-二氯-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-嘧啶
Figure BDA0000054329820000171
将3，5-二甲基吡唑(3.9g，40.7mmol)和氢化钠(60％的矿物油溶液，1.7g)在二氯甲烷(50mL)中的混悬液滴加到冷却的(-78℃)4，6-二氯-2-甲磺酰基-嘧啶(10g，38.7mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃搅拌1小时。在相同温度通过添加水(150mL)谨慎地使反应停止。将该混合物温至室温。加入盐水(150mL)，分离各相。用二氯甲烷(4x200mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)纯化粗产物，得到4，6-二氯-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-嘧啶(5.5g，59％)，为白色结晶化合物。
实施例3
[6-氯-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-氯-苯基)-胺
Figure BDA0000054329820000172
将4，6-二氯-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-嘧啶(3.5g，14.4mmol)和4-氯苯胺(3.7g，28.8mmol)混悬于水(120mL)和乙醇(17mL)。加入浓盐酸(0.6mL，7.2mmol)，将该混合物加热至88℃过夜。再加入4-氯苯胺(918mg)，持续搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释。通过过滤收集得到的固体，得到[6-氯-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-氯-苯基)-胺(4.8g，99％)，为白色固体。
[6-氯-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-茚满-2-基-胺
Figure BDA0000054329820000181
根据实施例3由4，6-二氯-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-嘧啶和2-氨基茚满制备。
实施例4
(4-氯-苯基)-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-胺(化合物4.1)
将[6-氯-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-氯-苯基)-胺(125mg，0.37mml)和吗啉(0.32mL，3.74mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的混合物在110℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，用盐酸水溶液(1M)酸化，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂)纯化粗产物，得到(4-氯-苯基)-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-胺(92mg，64％)，为白色固体。Mp.186-187℃。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示385.1545Da。计算值385.154362Da，偏差0.4ppm
[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-茚满-2-基-胺(化合物4.2)
Figure BDA0000054329820000191
根据实施例4由[6-氯-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-嘧啶-4-基]-茚满-2-基-胺和吗啉制备。Mp.66-70℃。
LC-ESI-HRMS的[M+H]+显示391.2234Da。计算值391.224089Da，偏差-1.8ppm
实施例5
生物活性
本实施例证实本发明有代表性的化合物(化合物4.1)的生物活性。例如如WO 2006/100212所述，在传统膜片钳装置中，使用膜片钳技术的全细胞配置、应用表达hSK3通道的HEK293组织培养细胞记录通过小电导Ca2+-激活的K+通道(SK通道，亚型3)的离子电流。
将SC100值定义为将基线电流增加100％所需的刺激浓度。对本发明化合物4.1测定的SC100值为0.022±0.013μM，为其SK3活化特性的指征。

Claims (12)

1.式(I)的化合物
任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中
R1表示苯基或茚满基，所述苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基和氨基；且
R2，R3和R4彼此独立地表示氢、烷基、羟基-烷基、烯基、炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
2.权利要求1的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中R1表示任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基和氨基。
3.权利要求1的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中R1表示茚满基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中R2、R3和R4之一表示氢；且R2、R3和R4中的其他两个彼此独立地表示烷基、羟基-烷基、烯基、炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
5.权利要求1-3任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中R2、R3和R4中的两个表示氢；且R2、R3和R4的其余一个表示烷基、羟基-烷基、烯基、炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。
6.权利要求1的化合物，其为：
(4-氯-苯基)-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-胺；
[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-茚满-2-基-胺；或
任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐。
7.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-6任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
8.权利要求1-6任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物中的应用，所述的疾病，障碍或病症与钾通道活性相关。
9.权利要求8的应用，其中与钾通道活性相关的疾病或障碍为呼吸性疾病，癫痫，惊厥，癫痫发作，失神发作，血管性痉挛，冠状动脉痉挛，肾病，多囊性肾病，膀胱痉挛，膀胱活动过度症，尿失禁，膀胱流出道梗阻，间质性膀胱炎，***功能障碍，胃肠功能紊乱，分泌性腹泻，局部缺血，脑缺血，缺血性心脏病，心绞痛，冠心病，孤独症，共济失调，外伤性脑损伤，帕金森病，运动障碍，双相情感障碍，精神病，精神***症，焦虑，抑郁症，躁狂，情绪障碍，痴呆，记忆和注意缺陷，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，痛经，发作性睡眠，雷诺病，间歇性跛行，斯耶格仑综合征，心律失常，高血压，肌强直性肌营养不良，痉挛状态，口腔干燥症，II型糖尿病，高胰岛素血症，早产，癌症，肠易激综合征，免疫抑制，偏头痛或疼痛，成瘾或因终止滥用化学物质导致的戒断症状。
10.权利要求1-6任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其用作药物。
11.权利要求1-6任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，用于治疗，预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述的疾病，障碍或病症对钾通道调节有应答。
12.治疗，预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病，障碍或病症对钾通道调节有应答，并且所述方法包括对有此需要的包括人的这类活动物体给予治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物，任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐。
CN2009801398013A 2008-09-02 2009-08-26 吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用 Pending CN102177154A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200801219 2008-09-02
DKPA200801219 2008-09-02
US9414208P 2008-09-04 2008-09-04
US61/094,142 2008-09-04
PCT/EP2009/060973 WO2010026087A1 (en) 2008-09-02 2009-08-26 Pyrazolyl-pyrimidine derivatives and their use as potassium channel modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102177154A true CN102177154A (zh) 2011-09-07

Family

ID=41259366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801398013A Pending CN102177154A (zh) 2008-09-02 2009-08-26 吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8618099B2 (zh)
EP (1) EP2331527A1 (zh)
JP (1) JP2012501308A (zh)
CN (1) CN102177154A (zh)
WO (1) WO2010026087A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110198935A (zh) * 2017-01-23 2019-09-03 卡登特治疗公司 钾通道调节剂

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010034707A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Neurosearch A/S Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators
CA2892045C (en) 2012-11-21 2022-05-31 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
NZ748260A (en) 2013-08-30 2020-01-31 Ptc Therapeutics Inc Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075828A2 (en) * 2002-03-11 2003-09-18 Zetiq Technologies Ltd. Compounds useful in the treatment of cancer
WO2005099711A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
WO2006100212A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Neurosearch A/S Pyrazolyl-pyrimidines as potassium channel modulating agents and their medical use
WO2008092942A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Neurosearch A/S Pyridinyl-pyrazole derivatives and their use as potassium channel modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8252806B2 (en) 2005-03-14 2012-08-28 Neurosearch A/S Potassium channel modulating agents and their medical use
US20090036475A1 (en) 2005-03-22 2009-02-05 Neurosearch A/S Pyrazolyl-Pyrimidines as Potassium Channel Modulating Agents and Their Medical Use
JP2009519995A (ja) 2005-12-20 2009-05-21 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 呼吸器疾患の治療のためのカリウムチャンネル調節剤としての２−ピリジン−２−イル−キナゾリン誘導体
JP2010505794A (ja) 2006-10-03 2010-02-25 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ カリウムチャネル調節剤として有用なインダゾリル誘導体
US20100130516A1 (en) 2007-03-28 2010-05-27 Neurosearch A/S Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
JP2010522719A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ プリニル誘導体及びカリウムチャネルモジュレーターとしてのそれらの使用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075828A2 (en) * 2002-03-11 2003-09-18 Zetiq Technologies Ltd. Compounds useful in the treatment of cancer
WO2005099711A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
WO2006100212A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Neurosearch A/S Pyrazolyl-pyrimidines as potassium channel modulating agents and their medical use
WO2008092942A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Neurosearch A/S Pyridinyl-pyrazole derivatives and their use as potassium channel modulators

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110198935A (zh) * 2017-01-23 2019-09-03 卡登特治疗公司 钾通道调节剂
CN110198935B (zh) * 2017-01-23 2022-05-31 卡登特治疗公司 钾通道调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
US20110230484A1 (en) 2011-09-22
JP2012501308A (ja) 2012-01-19
US8618099B2 (en) 2013-12-31
EP2331527A1 (en) 2011-06-15
WO2010026087A1 (en) 2010-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6431009B2 (ja) Ｐｏｈ誘導体を含む医薬組成物
CN101646669B (zh) 嘌呤基衍生物及其作为钾通道调节剂的用途
TW202024023A (zh) 治療性化合物及其使用方法
US9637484B2 (en) Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof
JP6122564B2 (ja) イソペリリルアルコールの使用方法および装置
CN102177154A (zh) 吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用
CN103906746A (zh) 用作钠通道调节剂的(4-苯基咪唑-2-基)乙胺衍生物
CN101616925A (zh) 三环化合物及其作为糖皮质激素受体调节剂的用途
KR20110110297A (ko) 불소 함유 화합물 및 이의 사용방법
CN101356169A (zh) 吡嗪衍生物
JP2015518895A (ja) Ｅｇｆｒ活性を調節するための化合物および組成物
JP2000508319A (ja) αｖβ３拮抗薬
CN101119965A (zh) 萘满和茚满衍生物及其用途
TW200831089A (en) Substituted bicyclocarboxyamide compounds
EP3535268B1 (en) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors
JP2020105214A (ja) ペリリルアルコール誘導体を含む医薬組成物
TW200922587A (en) Alkylthio pyrimidines as CRTH2 antagonists
JP2018035148A (ja) 重水素強化ペリリルアルコール、イソペリリルアルコール、及びその誘導体を含む医薬組成物
US20220395577A1 (en) Methods and materials for modulating nrf2 pathway
TW202334142A (zh) 泛素特異性蛋白酶１（ｕｓｐ１）之小分子抑制劑及其用途
CN110769831A (zh) 包含poh衍生物的药物组合物及使用方法
JP7186874B2 (ja) ピラゾリル化合物およびその使用方法
CN102388035A (zh) 苯并咪唑衍生物及其用于调节gabaa受体复合物的用途
CN1989109A (zh) 2－氨基苯并咪唑衍生物及其作为低电导钙－活化钾通道调节剂的用途
WO2018005994A1 (en) Methods of treating neurofibromatosis with perillyl alcohol

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110907