CN102176939B - 带有声音指示器装置的吸入器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吸入器,所述吸入器包括通过其可分配药物剂量的出口。该吸入器还包括分配机构,其具有准备状态和激发状态,在准备状态中它准备好分配剂量,在激发状态中它已经分配一个剂量。在一个方面,该吸入器还包括功能停止装置,在已经分配最后剂量后,该功能停止装置被激活为使分配机构失去产生声音的能力,在分配机构从其准备状态已经移动到其激发状态后,该声音一直可听见。在第二个方面,当出口盖处于开启位置时,功能停止装置防止分配机构处于其准备状态,从而将没有准备好的指示呈现给使用者。
Description
技术领域
本发明涉及吸入器,例如干粉吸入器,该吸入器包括通过其可分配药物剂量的出口,例如口用接管(mouthpiece)或鼻适配器(nasal adapter)。
背景技术
市场上有不同类型的吸入器。加压计量剂量吸入器(pressurized MeteredDose Inhaler,pMDI)以气雾形式释放固定剂量的物质。粉末吸入器通常释放携带在气流中的一个剂量的粉状物质。在粉末吸入器中,可将粉末提供在吸入器的大体积容器中,粉末的剂量通过所述吸入器来计量以供分配。作为大体积容器的代替品,粉末吸入器可包括一个隔室(compartment)或多个隔室以容纳一个或多个离散剂量的粉末物质。这样的隔室可呈泡罩包装中的密封泡罩形式、与密封条带相连的包含腔室的条带或其它适当的形式。
EP1220698公开了粉末药物吸入器的各种实施例。在图10-14中所示的实施例中,将药物设置在吸入器内转动盘上的泡罩中。当吸入器中的气流达到一定阈值时,由呼吸激活的激活装置使加长的中空体刺破泡罩,从而接触到药物。由呼吸激活的激活装置包括压力弹簧,其促使压力构件朝向泡罩。这样的吸入器可能提供有剂量计数器以通知患者由吸入器分配的剂量数目或吸入器中剩余的剂量数目。然而,尽管这样的剂量计数器理论上可通知使用者所有剂量已经被分配,但是使用者可能疏忽该情况。因此,当使用者将进行下一次吸入时,空的泡罩会处于分配位置,且患者可能错误地相信他/她已经吸入一个剂量的药物。
WO2009/008001A2公开了具有呼吸致动特征的干粉吸入器。口用接管帽的开启赋予弹簧以能量。当吸入时,活板(flap)移动以引发弹簧的释放,驱动机构(i)以刺破由箔片密封的药物腔室,且(ii)使索引件围绕药物腔室盘周边上的一套棘齿渐进。当关闭帽时,该机构重新设定,同时重新设定呼吸边沿且在圆周上通过一个腔来对盘进行索引。当关闭帽时,盘在圆周上渐进移动。在WO2009/008001A2中没有充分说明该装置的确切操作,然而显而易见的是,随着盘到达其最后索引位置,边沿基本同时重新设定。
随着盘接近其最后腔室,在圆周上驱动棘轮,且在最后腔室与吸入通道接驳后,棘轮阻挡盘进一步移动。在WO2009/008001A2中没有说明当使用者在已经取出最后剂量后试图关闭帽时会发生什么。在正常的使用中,索引件通过凸轮构件来驱动,而所述凸轮构件通过与帽相连的轭来驱动。尽管盘在已经取出最后剂量后被防止前进,但是不清楚当关闭帽时,帽、轭、凸轮或呼吸边沿是否可正常移动。不可能阻止所有移动,这是因为这意味着帽不能被关闭;如果使用者发现帽关闭受阻,则他或她可能对帽施加倾斜的力;这可能使某种形式的机构失灵。
发明内容
本发明目的是减小使用者错误地相信一个剂量的药物已经被吸入的风险。在以下描述中将变得显而易见的该目的及其它目的通过所附权利要求书中限定的吸入器来实现。
本发明基于这样的认识,当处于准备状态的吸入器(primed inhaler)被激发(fire)时,药物分配动作中涉及的部件移动常常产生短促的听得见的声音,且使用者当进行吸入时可能习惯于听到该声音。因此,通过在所有剂量已经被分配后减弱所述声音,即使使用者可能试图再次吸入,他/她将听不到所熟悉的声音,由此增加使用者可意识到在最后吸入努力期间不会有剂量被分配的可能性。这反映在本发明第一个方面。
本发明还基于这样的认识,患者可能习惯于看到状态指示器的某些标记以确认吸入器处于准备状态。通过在所有剂量已经被分配后除去或改变所述标记,使用者将更可能注意到没有剩下待分配的剂量。这反映在本发明第二个方面。
本发明第一个方面提供一种吸入器。该吸入器包括:
-出口,例如口用接管或鼻适配器,
-多个密封隔室,其包含待通过所述出口来分配的药物剂量,
-分配机构,其具有准备状态(primed state)和激发状态(fired state),在该准备状态中,它准备好分配一个剂量,在该激发状态中,它已经分配一个剂量,其中分配机构响应于吸入流(inhalation flow)而从其准备状态移动到其激发状态,其中分配机构当从其准备状态移动到其激发状态时产生声音,及
-功能停止装置(disabler),在已经分配最后剂量后,其被激活以使分配机构失去产生所述声音的能力。
可将功能停止装置构造为以各种方式中的任意一种来发挥作用。例如,功能停止装置可防止分配机构的激发,例如通过阻止分配机构处于其激发状态且防止分配机构移动到其激发状态。另一种可选方案不是防止激发,而是为功能停止装置提供声音衰减作用,例如使分配机构的移动得以缓和的垫。另一种可选方案通过至少一个示范性实施例来给出,其中功能停止装置,当被激活时,被构造为防止分配机构到达准备状态。因此,该最后所述可选方案通过甚至不允许分配机构到达准备状态而防止激发。
根据至少一个示范性实施例,分配机构包括:
-开启机构(开启装置),其具有使其朝向卸载位置偏置的赋予能量的位置,其中在从赋予能量的位置移动到卸载位置期间,开启机构开启与出口对齐的密封隔室,及
-锁定件(latch),其具有第一位置和第二位置,在该第一位置,锁定件将开启机构锁定在赋予能量的位置,在该第二位置,锁定件允许开启机构处于所述卸载位置,其中将锁定件至少部分地设置在流路中,从而使通过流路的吸入流影响锁定件以使其从第一位置移动到第二位置,
其中当激活功能停止装置时,功能停止装置防止锁定件到达第一位置。因此,根据所述实施例,在分配机构的准备状态中,开启机构处于赋予能量的位置,且被处于其第一位置的锁定件锁定。当激活功能停止装置时,功能停止装置防止分配机构到达准备状态,这是因为锁定件不能使开启机构保持在赋予能量的位置。在本申请上下文中,表达方式“与出口对齐”应当被理解为已经使隔室处于通过出口来吸入所含药物的位置。出口可是口用接管或鼻适配器。
根据至少一个示范性实施例,锁定件包括用于在锁定件第一位置和锁定件第二位置之间进行改变的可枢转的元件,其中功能停止装置,当被激活时,被构造为使锁定件枢转远离其第一位置以防止开启机构被锁定。
根据至少一个示范性实施例,使锁定件朝向其第一位置偏置。偏置的程度基于使用者的吸入所可引起的预期气流来合适地平衡。因此,当气流超过一定阈值时,偏置力被克服,且锁定件移动到其第二位置。当气流降低到阈值以下时,锁定件可返回至其偏置的第一位置,然而可提供用于暂时防止上述返回移动以允许吸入器的其它部分(例如开启机构和隔室)在锁定发生前进行移动的机构。最后,将允许锁定件移动到第一位置以将开启机构锁定在其赋予能量的位置。
尽管为了操作吸入器可适当地提供专门设计的使用者控制件例如在吸入器外壳上的单独杠杆或按钮,但是出口盖的移动可用于使吸入器处于准备状态。这反映在本发明至少一个示范性实施例中,根据所述实施例,吸入器包括可移动的用于交替地关闭和开启出口的出口盖,可使出口盖可操作地与分配机构相连以当出口盖进行所述关闭或开启移动之一时,使分配机构移动到准备状态,其中当激活功能停止装置时,防止分配机构到达准备状态,而与出口盖的所述移动无关。
功能停止装置的另一种可选方案不是影响锁定件,而是防止实际的开启机构到达其赋予能量的位置,这同样使分配机构不处于准备状态。用于防止分配机构处于准备状态的另一种可选方案是防止用于为开启机构赋予能量的任意装置发挥作用,例如如果出口盖的关闭在正常情况下使开启机构移动到开启位置,则功能停止装置可防止出口盖关闭,或可使出口盖和开启机构失去连接。
功能停止装置可按各种方式来激活。例如,它可被电激活或被机械激活。根据至少一个示范性实施例,吸入器包括基座,所述基座具有所述多个密封隔室,且提供有激励器。索引机构(indexing mechanism)(索引装置)使基座移动以使隔室依序与出口对齐。在已经分配最后剂量后,当索引机构对基座进行索引时,激励器激活功能停止装置以使分配机构失去产生所述声音的能力。
对于这样的基座,每个隔室都可表示基座的剂量计数位置,其中除所述剂量计数位置外,基座还包括空白位置,在所有剂量计数位置已经与出口对齐过后,索引机构使所述空白位置与出口对齐。当索引机构使空白位置与出口对齐时,激励器激活功能停止装置。
在基座的形式为可转动的盘(这将在下文更详细地讨论)的情况下,激励器可合适地呈凸出件(例如销子)的形式,其可随基座转动。通过使激励器随盘转动,它可移动一个转动步幅,所述转动步幅针对基座的每个索引。在已经取出所有剂量后,基座的下一次转动移动使凸出件与功能停止装置相互作用。例如,激励器可是在基座的外包封表面上凸出件,所述凸出件最终将推动功能停止装置以实现其目的。可选择地,激励器可是在包封表面上的刻痕,且功能停止装置可具有匹配部分,当刻痕和匹配部分彼此移动接驳时,匹配部分朝向包封表面偏置且咬合到刻痕中。其它可选方案也是可行的。例如,激励器可位于在基座上的其它地方,或甚至不提供在基座上。此外,也可针对其它类型的基座而非可转动的盘来实现对应的功能。因此,概括地而不限于特定的基座构造,根据至少一个示范性实施例,功能停止装置具有使功能失去的位置和移开位置(removed position),在该使功能失去的位置,功能停止装置防止分配机构产生所述声音,在该移开位置,功能停止装置允许分配机构产生所述声音,其中将激励器安装在基座上,且适于将功能停止装置移动(例如推动)到其使功能失去的位置。
由上述讨论可理解的是,尽管可将本发明构思实施为各种基座构造,其形式可是条形或其它形状的支撑结构,但是根据至少一个示范性实施例,其为可转动的盘构造。因此,基座可包括可转动的盘,其提供有顺序为圆周取向的腔室,每个腔室通过各自的箔片部分来密封。
根据至少一个示范性实施例,每个箔片部分与各自的用于将箔片部分与腔室分开的分开元件相连,其中当转动盘时,分开元件接下来依序被提供给开启机构以除去分开元件及所连接的箔片部分。
开启机构可包括可与分开元件啮合以使分开元件移动为远离腔室的致动器。当转动盘时,分开元件接下来依序被提供给致动器。可将可转动的盘与分开的手动杠杆相连。可选方案是将盘的转动与出口盖的移动关联起来。因此,在开启或关闭出口盖的过程中,转动盘,由此以一个步幅将吸入器索引到下一个剂量。例如,在其中出口盖的关闭使致动器移动到其赋予能量的位置的实施例中,可转动的盘也可作为所述关闭的结果而移动(索引)。
在多剂量吸入器中,箔片部分可按一个箔片的形式来提供,且任选地,箔片部分可通过穿透部分或其它材料弱化部分来限定以有助于当相关分开元件移动为远离基座时将箔片部分由腔室除去。作为单一箔片的可选方案,箔片部分可按单独的片材形式来施用。箔片部分可通过焊接、粘合或其它合适的方法而与基座和分开元件相连。应当注意的是,术语“箔片”和“箔片部分”不限于单一材料层。相反地,箔片或箔片部分可包括多层。例如,箔片可包括金属层,该金属层以任意适当的组合在一侧或两侧涂覆有漆或聚合物层以提供所期望的硬度、连接性等。
为了将箔片部分与其所密封的腔室分开,应当适当地将箔片部分连接到与其相关的分开元件。根据本发明至少一个示范性实施例,分开元件和各自的相关箔片部分之间的连接力大于基座和箔片部分之间的连接力,由此上述分开元件远离与其相关的腔室的移动使相关箔片部分与基座分开。
适当地,箔片部分和与其相接的分开元件之间的接触面积按以下方式来度量,在已经发生分开后,将不会留有破裂的阻碍流动的箔片部分。换言之,腔室开口的下游流路和上游流路应当没有由箔片构成的任意阻碍性条带。适当地,在基座上,腔室开口的上游流路和下游流路在已经发生分开后是完全没有箔片的。这可如下实现:将分开元件在流路方向上的延伸设计成长于(或等于)箔片部分在流路方向上的延伸。因为箔片部分延伸过腔室开口以密封腔室,所以所连接的分开元件也应当至少延伸过腔室开口。如上所述,箔片部分可构成一个覆盖箔片的一部分,该覆盖箔片提供有限定箔片部分的穿透部分或弱化部分。这样的穿透部分可位于腔室开口之间,且当箔片部分在这些穿透部分或弱化部分处破裂时,任意条带将位于腔室的侧向方向上(laterally)(由流动方向透视图观察),因此没有阻碍性条带出现在腔室的上游或下游。
有多种方式以使分开元件/箔片部分接界处的连接力大于箔片部分/基座接界处的连接力。根据本发明至少一个示范性实施例,分开元件和与其相关的箔片部分之间的接触表面大于该箔片部分和基座之间的接触表面。换言之,分开元件/箔片部分接界大于箔片部分/基座接界。如果分开元件覆盖整个箔片部分,则分开元件和箔片部分之间的接触表面将自动大于箔片部分和基座之间的接触表面,这是因为箔片部分直接位于腔室开口上方的部分不与任意部件相连,且仅箔片的周围区域与基座相连。
本发明至少一个其它示范性实施例提供了得到不同连接力的另一种方式。箔片部分可包括与基座相连的第一涂层和与分开元件相连的第二涂层,其中第二涂层的拉伸强度大于第一涂层的拉伸强度。各层可提供不同的结合性质,例如不同类型材料的焊接或不同类型或数量的粘合或它们的任意组合。
得到不同连接力的其它方式可是提供几何特征经专门设计的分开元件,所述几何特征为例如可将箔片连接到其中的凹槽或例如刺穿箔片以形成强力抓持件(firm grip)的其它特征。
尽管可将箔片部分折叠到分开元件的凹槽中或以其它方式围绕分开元件弯曲例如以增加连接面积,但是箔片部分可合适地仅是平坦的,即仅在与基座平行的单一平面上延伸。这使分开元件与箔片部分的组装是简单的。当它们已经组装时,箔片可与基座相连。可选方案可首先将箔片部分与基座相连,然后将分开元件连接到各自的箔片部分上。
适当地,分开元件的硬度基本大于箔片部分的硬度,其中分开元件使箔片部分能够实现刚性整体移动(rigid body motion),因此可相对于基座被提起或折断而不是被剥离。
尽管上述示范性实施例已经讨论了一个腔室具有一个相关分开元件,但是可选方案可是两个腔室具有一个公用的相关分开元件。例如,如果两种不相容的药物成分有待基本同时吸入,则可合适地将它们提供在两个分开的腔室中。两个腔室可通过一个公用的箔片部分(或每个腔室具有一个箔片部分)来覆盖和密封,而公用的箔片部分与延伸过这两个腔室的公用的相关分开元件相连。因此,当分开元件移动为远离腔室时,它将使箔片部分不再覆盖这两个腔室,可从所述两个腔室中将药物成分携带在吸入流中。可按串联形式将腔室布置在基座中,即一个腔室在另一个腔室的下游,或它们可按并联形式来布置,即吸入流基本同时到达各个腔室。
尽管已经详细地描述了包括由箔片部分和所连分开元件覆盖的腔室的实施例,但是本发明构思当然可用于其它类型的其中预计量剂量的药物被提供的干粉吸入器。类似地,本申请描述的分配机构仅为说明性实施例。因此,应当理解的是,功能停止装置可根据分配机构和隔室布置的各种变化来提供。
根据至少一个示范性实施例,吸入器包括状态指示器,其用于向使用者指示吸入器是否准备好用于吸入,其中当激活功能停止装置时,防止状态指示器保持准备好的指示信息。
根据至少一个示范性实施例,状态指示器与索引机构相连以跟随其移动,其中当索引机构对基座进行索引时,状态指示器将其指示信息由没有准备好变为准备好,其中当功能停止装置使分配机构失去能力时,防止状态指示器保持准备好的指示信息。换言之,当功能停止装置使分配机构失去能力时,即使状态指示器暂时变为“准备好”,状态指示器也将返回至其“没有准备好”的指示信息,例如根据出口盖的开启,这将通过对附图的详细描述来示例。
根据至少一个示范性实施例,在已经将开启机构由卸载位置移动到赋予能量的位置后,索引装置适于对基座进行索引。当功能停止装置防止锁定件将开启机构锁定在赋予能量的位置时,开启机构能够返回至卸载位置。在所述至少一个示范性实施例中,开启机构按以下方式与索引机构相连:当开启机构由赋予能量的位置移动到卸载位置时,将索引机构设定为反向移动,由此状态指示器由准备好变为没有准备好。
本发明第二个方面提供一种吸入器,该吸入器包括:
-出口,例如口用接管或鼻适配器,
-显示件,其用于向使用者提供状态指示器,该状态指示器具有第一标记和第二标记,该第一标记表示吸入器准备好用于吸入的状态,该第二标记表示吸入器没有准备好用于吸入的状态,
-出口盖,其可在其覆盖出口的第一位置和出口不被覆盖的第二位置之间进行移动,其中当所述出口盖处于其第一位置时,使用者看不到状态指示器,及其中当所述出口盖处于其第二位置时,可通过所述显示件看到状态指示器,
-分配机构,其具有准备状态和激发状态,在该准备状态中,它准备好分配一个剂量,在该激发状态中,它已经分配一个剂量,其中当分配机构处于其准备状态时,状态指示器的第一标记与显示件对齐,且当分配机构处于其激发状态时,状态指示器的第二标记与显示件对齐,及
-功能停止装置,在已经分配最后剂量后,其被激活以当出口盖处于其第二位置时,使分配机构失去处于所述准备状态的能力,显示件由此向使用者提供状态指示器的第二标记。
应当理解的是,根据本发明第二个方面的吸入器涵盖就根据本发明第一个方面的吸入器所述的任意实施例或任意特征,只要这些实施例或特征与第二个方面的吸入器是相容的。
吸入器中的药物可包括各种活性成分。所述活性成分可选自任意治疗剂或诊断剂。例如,所述活性成分可是抗过敏药、支气管扩张剂(例如β2-肾上腺素受体激动剂或毒蕈碱性拮抗剂)、支气管收缩剂、肺表面活性剂、止痛剂、抗生素、肥大细胞抑制剂、抗组胺剂、抗炎剂、抗瘤剂、麻醉剂、抗结核剂、造影剂、心血管药物、酶、甾类、遗传物质、病毒载体、反义物质、蛋白质、肽、非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂、抗氧化剂、趋化因子拮抗剂(例如CCR1拮抗剂)、皮质甾类、CRTh2拮抗剂、DP1拮抗剂、组蛋白脱乙酰酶诱导剂、IKK2抑制剂、COX抑制剂、脂氧化酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、MPO抑制剂、p38抑制剂、PDE抑制剂、PPARγ激动剂、蛋白酶抑制剂、抑制素、血栓烷拮抗剂、血管扩张剂、ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)和它们的组合。
可包含在吸入器中的具体活性成分的实例包括:
(i)抗氧化剂:别嘌醇、厄多司坦、甘露醇、N-乙酰基半胱氨酸胆碱酯、N-乙酰基半胱氨酸乙基酯、N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸酰胺和烟酸;
(ii)趋化因子拮抗剂:BX471((2R)-1-[[2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪单盐酸盐)、CCX634、N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺(参见WO 2003/051839)、2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’H,3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(参见WO 2008/010765)、656933(N-(2-溴苯基)-N’-(4-氰基-1H-1,2,3-苯并噻唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3,4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、Cyanovirin N、E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc、MLN-3701、MLN-3897、T-487(N-{1-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)和Vicriviroc;
(iii)皮质甾类:二丙酸阿氯米松、阿洛米松、二丙酸倍氯米松、布***、丙酸布替可特、环索奈德、丙酸氯倍他索、去异丁酰基环索奈德、Etiprednol dicloacetate、氟轻松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、依碳酸氯替泼诺(局部用)和糠酸莫米松;
(iv)DP1拮抗剂:L888839和MK0525;
(v)组蛋白脱乙酰酶诱导剂:ADC4022、氨茶碱、甲基黄嘌呤或茶碱;
(vi)IKK2抑制剂:2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸;
(vii)COX抑制剂:塞来考昔、双氯酚酸钠、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、尼美舒利、OC1768、OC2125、OC2184、OC499、OCD9101、帕瑞考昔钠、Piceatannol、吡罗昔康、罗非考昔和伐地考昔;
(viii)脂氧化酶抑制剂:Ajulemic acid、达布非酮、甲磺酸达布非酮、右布洛芬赖氨酸(一水合物)、Etalocib sodium、Licofelone、林那司特、氯萘帕林、马索罗酚、MN-001、替泊沙林、UCB-35440、Veliflapon、ZD-2138、ZD-4007和齐留通((±)-1-(1-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-1-羟基脲);
(ix)白三烯受体拮抗剂:阿鲁司特、伊拉司特(CGP 45715A)、孟鲁司特、孟鲁司特钠、昂唑司特、普仑司特、普仑司特水合物(单钠盐)、维鲁司特(MK-679)和扎鲁司特;
(x)MPO抑制剂:异羟肟酸衍生物(N-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-苯基-4-[[(4-(丙-2-基)苯基)磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酰胺)、Piceatannol和白藜芦醇;
(xi)β2-肾上腺素受体激动剂:间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、柳丁氨醇、沙丁胺醇(例如为硫酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗、茚达特罗、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、班布特罗(例如为盐酸盐)、carmoterol、茚达特罗(CAS号为312753-06-3;QAB-149)、甲酰苯胺衍生物例如3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK642444、GSK 678007和选自以下的化合物:N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺、7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮和N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其可药用盐(例如其中抗衡离子为盐酸盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)、氢溴酸盐(例如单氢溴酸盐或二氢溴酸盐)、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1,2-二磺酸盐或乙-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐或苯甲酸盐);
(xii)毒蕈碱性拮抗剂:阿地溴铵、格隆溴铵(例如R,R-、R,S-、S,R-或S,S-格隆溴铵)、氧托溴铵、哌仑西平、替仑西平、噻托溴铵、3(R)-1-苯乙基-3-(9H-夹氧杂蒽-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物、(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物、季铵盐(例如[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐,其中抗衡离子为例如氯化物、溴化物、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐(萘二磺酸盐或半萘二磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐);
(xiii)p38抑制剂:681323、856553、AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]-3-甲基-5-(2-萘基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH 797804、R1503、SC-80036、SCIO469、6-氯-5-[[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基-1-哌嗪基]羰基]-N,N,1-三甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺、VX702和VX745(5-(2,6-二氯苯基)-2-(苯基硫基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮);
(xiv)PDE抑制剂:256066、阿罗茶碱(3-(4-氯苯基)-3,7-二氢-1-丙基-1H-嘌呤-2,6-二酮)、AWD 12-281(N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺)、BAY19-8004(Bayer)、CDC-801(Calgene)、Celgene化合物((βR)-β-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸)、2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷]-4-基)乙酮(CAS号为185406-34-2))、(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)-3-吡啶甲酰胺、(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[[2-羟基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]-3-吡啶甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司特、IC 485、KF 31334、KW-4490、Lirimilast([2-(2,4-二氯苯甲酰基)-6-[(甲基磺酰基)氧基]-3-苯并呋喃基])-脲)、(N-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-1-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯基]-)-1,8二氮杂萘-3-甲酰胺)、(N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])-1-二苯并呋喃甲酰胺)、ONO6126、ORG 20241(4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-羟基-)-2-噻唑亚氨代甲酰胺)、
PD189659/PD168787(Parke-Davis)、己酮可可碱(3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-)-1H-嘌呤-2,6-二酮)、化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]-2-(硫杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、吡拉米司特(3-(环戊基氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(WO 2006026754)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH 351591(N-(3,5-二氯-1氧化-4-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉甲酰胺)、
SelCID(TM)CC-10004(Calgene)、T-440(Tanabe)、Tetomilast(6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)-4-噻唑基]-2-吡啶羧酸)、Tofimilast(9-环戊基-7-乙基-6,9二氢-3-(2-噻吩基)-5H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-***并[4,3-a]吡啶)、TPI1100、UCB 101333-3(N,2-二环丙基-6-(六氢-1H-氮杂卓-1-基)-5-甲基-4嘧啶胺)、V-11294A(Napp)、VM554/VM565(冰凉花苷)和扎达维林(6-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3(2H)-哒嗪酮);
(xv)PDE5抑制剂:γ-谷氨酰基[S-(2-碘苄基)半胱氨酰基]甘氨酸、Tadalafil、伐地那非、昔多芬、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(1-咪唑基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(3-吡啶基)-喹唑啉、1,3-二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰氨基苯基)-1,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-环戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
(xvi)PPARγ激动剂:吡格列酮、盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮、马来酸罗格列酮((-)-对映异构体,不含碱)、马来酸罗格列酮/盐酸二甲双胍和Tesaglitizar;
(xvii)蛋白酶抑制剂:α1-抗胰蛋白酶蛋白酶抑制剂、EPI-HNE4、UT-77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156和多西环素;
(xviii)抑制素:阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀;
(xix)血栓烷拮抗剂:雷马曲班和塞曲司特;
(xx)血管扩张剂:A-306552、Ambrisentan、Avosentan、BMS-248360、BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦、BSF-302146(Ambrisentan)、降钙素基因相关肽、Daglutril、达卢生坦、Fandosentan potassium、法舒地尔、伊洛前列素、KC-12615(Daglutril)、KC-127922AB(Daglutril)、Liposomal treprostinil、PS-433540、Sitaxsentansodium、阿魏酸钠、TBC-11241(Sitaxsentan)、TBC-3214(N-(2-乙酰基-4,6-二甲基苯基)-3-[[(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-噻吩甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地尔、Treprostinil diethanolamine和Treprostinilsodium;
(xxi)ENAC:阿米洛利、Benzamil、氨苯蝶啶、552-02、PSA14984、PSA25569、PSA23682和AER002。
吸入器可包含两种或更多种活性成分的组合例如上述(i)至(xxi)中所列两种或更多种具体活性成分的组合。
在一个实施方案中,吸入器包含选自以下的活性成分:莫米松、异丙托溴铵、噻托铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及其盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布***、富马酸福莫特罗二水合物、特布他林、硫酸特布他林、碱形式和硫酸盐形式的沙丁胺醇、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐、茚达特罗、阿地溴铵、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)、N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其可药用盐(例如二-D-扁桃酸盐)、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1,5-二磺酸盐)、(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或甲苯磺酸盐)或它们中任意两种或更多种的组合。
可包含在吸入器中的活性成分的具体组合包括:
福莫特罗(例如为富马酸盐)和布***;
福莫特罗(例如为富马酸盐)和氟替卡松;
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1,5-二磺酸盐);
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或其可药用盐(例如二氢溴酸盐)和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或甲苯磺酸盐);
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其可药用盐(例如二-D-扁桃酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1,5-二磺酸盐);
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其可药用盐(例如二-D-扁桃酸盐)和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或甲苯磺酸盐)。
附图说明
图1是根据本发明至少一个示范性实施例的吸入器的分解图。
图2是吸入器的所选细节的截面图。
图3示出了当从吸入器中分配药物时吸入器的所选细节的截面图。
图4至8和11示出了吸入器的各种细节。
图9是在索引前吸入器的所选细节的截面图。
图10是在索引后吸入器的所选细节的截面图。
图12、13a、13b、14a、14b、15a和15b示出了在吸入器中提供的功能停止装置的功能。
图16至18示出了可选实施例中的功能停止装置的功能。
具体实施方式
在对所示吸入器的各个部分进行详细描述前,首先将对所示示范性实施例提供有关发明构思的简要介绍。相应地,吸入器2包括呈口用接管10形式的出口(参见图1)。基座14具有多个呈密封腔室16形式的密封隔室,将所述密封腔室16设置为依序与口用接管10对齐且通过口用接管10进行分配。在每个腔室16上方,相应的相关分开元件20与箔片部分18的上侧相连。分配机构包括用于提起分开元件20的致动器32,且提供锁定件56以使致动器32保持在赋予能量的位置,由此分配机构处于准备状态(参见图2)且准备好分配一个剂量。分配机构还具有激发状态(参见图3),在该激发状态中,分配机构已经分配一个剂量,其中分配机构响应于吸入流(参见图3中的箭头)而从其准备状态移动到其激发状态。当分配机构从其准备状态移动到其激发状态时,分配机构产生声音。例如,当分开元件20被致动器32提起且撞击吸入器的另一个部件时,撞击可产生声音,或致动器32由弹簧引起的移动本身可产生声音。尽管以机械方式产生的听得见的声音用于本发明构思的目的,但是可选择地,其可用以电方式产生的声音进行补充或代替。在已经分配最后剂量后,功能停止装置102被激活以使分配机构丧失产生所述声音的能力。功能停止装置102的作用很好地示出在图13a、13b、14a、14b、15a和15b中。激励器(本申请以基座14的包封表面上的销子136的形式示出)可随基座14转动。在已经取出最后剂量后,当对基座14进行下一次索引时,销子136撞击功能停止装置102的径向凸出部分134,所述功能停止装置102与上述锁定件56的活板(flap)60接触。活板60由此被提起,且丧失锁定致动器32的能力。因此,分配机构不再能够到达其准备状态,因此现在防止了以下声音的产生,所述声音在其它情况下当分配机构从其准备状态移动到其激发状态时被产生。另外,当激活功能停止装置102时,防止状态指示器124向使用者显示“准备好”状态。下文将提供有关吸入器的更详细说明。
图1是根据本发明至少一个示范性实施例的吸入器2的分解图。吸入器2包括构造大体为盘的剂量分配组件4、上部外壳部分6、下部外壳部分8、出口(本申请以口用接管10的形式给出)、出口盖12及功能停止装置组件100。
剂量分配组件4包括圆形基座14,其具有多个沿基座圆周依序设置的腔室16。腔室16可提供有例如呈干粉形式的药物,且通过箔片部分18来密封,由此形成密封隔室。箔片部分18为一个公用的箔片的一部分或以单独的片材形式来提供。在所示实施例中,已经提供穿透部分以限定箔片部分18,且有助于与基座14分开。在每个腔室16上方,相应的相关分开元件20与箔片部分18的上侧相连。分开元件20通过接附、焊接、粘合等任意适当的方式来与相应的箔片部分18相连。分开元件20的向上移动或提起使所连接的箔片部分18与腔室16分开。
在分开元件20上方提供圆形引导结构22。引导结构22包括多个通过垂直延伸壁而分开的引导区段24,每个引导区段24与相应的分开元件20相关。当分开元件20由包括腔室的基座14被提起时,相关引导区段24引导分开元件20的向上移动。每个引导区段24提供有抵制元件例如片式弹簧26。当分开元件20被提起从而使其撞击片式弹簧26或引导结构22的某些其它部分时,产生声音。在分开元件20已经被提起、开启的腔室16中的药物已经被携带在吸入气流中且分开元件20已经返回至基座14后,片式弹簧26使提起的分开元件20与基座14保持接触以覆盖腔室16。这使任意残留的粉末很难从覆盖的用过的腔室16中出来,因此降低了剂量变化的风险,如果上述残留的粉末被携带在随后的吸入中,则所述风险将发生。其还降低了残留的粉末从腔室16中出来且干扰吸入器中的机械部件的风险或分开元件产生令使用者不悦的响动噪声的风险。将圆形引导结构22分成引导区段24的垂直壁用作侧向流路限定元件。因此,防止吸入气流在到达基座14的腔室区域后发生侧向偏离,且将吸入气流引导至口用接管10。可选方案可具有较短的垂直壁,其中相邻的分开元件20可具有侧向流路限定元件的功能。
每个分开元件20具有基座覆盖部分28,其与基座中相应的腔室16接驳。另外,每个分开元件20具有朝向中心的凸出部分30。提供开启机构,其包括用于提起分开元件20的致动器32。本申请将致动器表示成可枢转的杠杆形式,其提供有用于抓住分开元件20的朝向中心的凸出部分30的叉钳(jaw)34。致动器32具有赋予能量的位置(图2和6),在该赋予能量的位置,叉钳34处于下降位置,在围绕枢转轴36进行枢转后,致动器32具有卸载位置(图3和7),在该卸载位置,叉钳34处于升高位置。带有其叉钳34的致动器32仅可围绕水平轴36进行枢转,因此在操作吸入器2期间,致动器32保持面对口用接管12。
返回至图1,将形状大体为盘的***件38提供在上部外壳部分6下方。***件38的上侧提供有两个销子40。销子40向上延伸通过上部外壳部分6中相应的弓形开口42,且与出口盖12相连。当转动出口盖12时,销子40通过弓形开口42将移动传递给***件38,所述***件38也进行转动。***件38的下侧提供有第一力传递构件(本申请以凸轮44的形式给出)(参见图4),所述第一力传递构件将转动移动转化成作用于致动器32的叉钳34上的线性力以使致动器32从其卸载位置返回至其赋予能量的位置。当凸轮44与致动器32的叉钳34接触时(参见图5),致动器32朝向分开元件20进行径向移动且围绕其枢转轴36进行转动。另外,叉钳34下降到致动器32的准备位置或赋予能量的位置(参见图2)。叉钳34的下降克服螺旋弹簧46的力,将所述螺旋弹簧46偏置以将叉钳34升高到卸载位置。螺旋弹簧46围绕由下部外壳部分8向上凸出的柱48缠绕。
如图4、6和7所示,***件38的下侧还提供有凸出的第二力传递构件50,对其进行构造且适于与位于螺旋弹簧46下且围绕同一柱48的扭矩弹簧52的端部啮合。扭矩弹簧52与驱动构件54相连,所述驱动构件54用于使腔室16一次转动前进一个增量,从而每次使未开启的腔室与口用接管10对齐。驱动构件在图8、9、10和11中看得很清楚。
提供锁定件56以使致动器32保持在赋予能量的位置,这在图2中是更清楚的。锁定件56包括形式为加长支杆58的第一元件和形式为活板60的第二元件。加长支杆58具有可围绕第一水平轴64枢转的第一端部62,该第一水平轴64靠近致动器32的远离口用接管10的端部(叉钳34在口用接管10附近)。加长支杆58具有适于通过活板60来支撑的第二端部66。活板60可围绕第二水平轴68枢转。活板覆盖下部外壳部分8中提供的多个进气口70(图1-3)。当使用者通过口用接管10(出口)进行吸入时,空气通过所述进气口70进到吸入器2中。
图2是吸入器的所选细节的截面图,其中吸入器处于准备状态,即致动器32被锁定在赋予能量的位置。因此,致动器32的叉钳34已经克服螺旋弹簧46的力而下降,且现在封住与口用接管对齐的分开元件20的朝向中心的凸出部分30。加长支杆58的第二端部66通过活板60的配合部分来支撑。包括支杆58和活板60的锁定件56现在处于其第一位置,在该第一位置,锁定件56将致动器32锁定在赋予能量的位置。使锁定件56朝向其第一位置偏置。更具体地,在该示范性实施例中,加长支杆58的第二端部66和活板60之间的接界或接触点与活板60覆盖进气口70的部分位于第二水平轴68的同一侧(在图2中,加长支杆58和活板之间的接触点位于第二水平轴68的左侧)。因此,活板60的质量中心和由加长支杆58作用于活板60上的力位于由第二水平轴68提供的枢转点的左侧(图2),由此使活板60保持在所示下降位置。只要活板60保持不动,支杆58就不会移动,由此保持致动器32被锁定在赋予能量的位置。适当地调整作用于活板60上的力以对应于气流阈值,该气流阈值可被使用者的吸入所超过。将位置保持元件72提供在支杆58的第一端部62。由上可知,位置保持元件72与形状为盘的***件38接触(图1)。该接触保证当关闭出口盖12时,在使用者可能将吸入器翻转成不同取向(例如上侧朝下)的情况下,支杆58不会意外地围绕第一水平轴64进行枢转。因此,活板60和支杆58能够锁定件致动器32,即使当关闭出口盖12时,使用者使吸入器上侧朝下。
在至少一个其它实施例中,所示位置保持元件72还可按偏置弹簧元件72的形式来发挥作用。在这样的实施例中,偏置弹簧元件72不应当仅是与形状为盘的***件38接触(图1),而是实际上应当被形状为盘的***件38下压。作用于偏置弹簧元件72上的该力具有围绕第一轴64的杠杆作用,所述杠杆作用在朝向叉钳34和口用接管的方向上推动支杆58的第二端部66(在图2中为顺时针方向转动)。与活板60的配合部分接触的第二端部66的该推动作用使活板60偏置在所示基本水平的下降位置。对由偏置弹簧元件72传递到活板60的偏置力进行适当的调整以对应于气流阈值,该气流阈值可被使用者的吸入所超过。
因此,为了给药一个剂量,使用者进行吸入,这产生足够的气流以克服偏置力而使活板60升高。这如图3中所示。当活板60被气流升高且围绕第二轴68进行枢转(在图3中为顺时针方向)时,活板60在所述轴的另一侧的匹配部分下降,由此使支杆58的第二端部66失去其支撑。这使支杆58围绕第一轴64进行枢转(在图3中为逆时针方向),且“滚动”脱离活板60的匹配部分。锁定件56现在处于其第二位置,在该第二位置,锁定件56允许致动器32移动到所述卸载位置。因此,螺旋弹簧46所储存的能量使现在释放的致动器32移动。致动器32围绕其轴36进行枢转,且叉钳34升高,由此使所啮合的分开元件20由基座14被提起。箔片部分18保持与分开元件20相连,因此开启含有药物的腔室16。图1用虚线示出了被致动器32的叉钳34升高的分开元件20。
锁定件56和带有其致动器32的开启机构包括在通常可称为分配机构的装置中。因此,当锁定件56已经将致动器32锁定在赋予能量的位置时,分配机构处于其准备状态。当使用者已经进行吸入从而使锁定件56已经释放致动器32由此使致动器32已经移动到卸载位置时,分配机构处于其激发状态。如下所述,提供功能停止装置102以防止分配机构到达其准备状态,例如通过使锁定件56不再将件致动器32锁定在赋予能量的位置。
应当认识到的是,所示例的吸入器2的设计在使腔室16中的粉末解聚和从腔室16中清空粉末期间使用了称为切变驱动腔室原理的现象。切变驱动腔室是针对腔室中流动的模型,其中上方边界在所需流动方向上移动,因此在腔室中形成转动。图2示出了包含药物粉末的腔室16,其在粉末上方具有适当的顶部空间。在图3中,吸入气流沿平坦表面区域通过所述顶部空间,所述平坦表面区域包括通往包含粉末的腔室16的开口。吸入气流的水平通过在腔室16中产生漩涡气流,这使粉末解聚且从腔室16中清空。腔室16通常为砖形,且腔室的开口具有边沿,其中腔室的侧面延伸到流路平坦表面区域中。因此,当气流在流路中通过腔室时,气流优选平行于流路中与腔室开口边沿一致的平面而流动。
尽管活板60可在分配一个剂量后返回至下降位置,但是致动器32的叉钳34保持在卸载位置(例如参见图7),直到使用者为了进行下一次给药而准备吸入器。
尽管可使吸入器2的准备与出口盖12的开启或关闭相关,但是在该示范性实施例中,假设出口盖12的关闭使吸入器2处于准备状态。因此,当使用者已经吸入一个剂量后(图3和7),他/她关闭出口盖12以覆盖口用接管10(图1)。尽管可将出口盖12设计为形成各种穿行通道例如直线通道或阶梯通道,但是在该示范性实施例中,转动出口盖12以覆盖口用接管10。在上述关闭出口盖12期间,所连接的带有其力传递凸出构件50和凸轮44的***件38使致动器32的叉钳34克服螺旋弹簧46的力而下降(图5)且使基座14转动,因此将未开启的下一个腔室16提供给叉钳34。***件38还挤压支杆58的位置保持元件72,这使锁定件56返回至其第一位置,由此使致动器32不再提起其叉钳34。然后,当使用者开启出口盖12以取出另一个剂量时,***件38在不影响锁定且赋予能量的致动器32的情况下进行转动。吸入器2现在处于准备状态(触发状态),且准备好当使用者通过口用接管10进行呼入时被激发,由此能够以呼吸触发的方式由腔室16提起箔片部分18。
为了降低在尚未与未开启的腔室16对齐的情况下将致动器32锁定在赋予能量的位置的风险,在下一个腔室与口用接管10对齐前,防止锁定件56返回至第一锁定位置。另外,为了降低过索引即未开启的腔室16通过口用接管10但没有开启该腔室16的风险,提供依序使腔室与口用接管10对齐的索引机构,其中索引机构适于在已经将致动器32从卸载位置移动到赋予能量的位置后使下一个腔室16与口用接管10对齐。
因此,在所示示范性实施例中,在已经分配一个剂量后,使用者关闭出口盖12。如上所述,出口盖12的转动使形状大体为盘的***件38转动。通过***件38的转动,所提供的凸轮44推动致动器32(参见图5)使其移动到其赋予能量的位置。因此,致动器32的叉钳34从图3和7中所示的升高的卸载位置移动到图2和6中所示的下降的赋予能量的位置。
基本与凸轮44推动致动器32同时,通过***件38的转动,凸出的第二力传递构件50推动索引机构,使下一个腔室16前进到与口用接管10对齐。更具体地,如图6中所示,凸出构件50为与驱动构件54相连的扭矩弹簧52赋予能量(参见图8)。赋予能量的扭矩弹簧52推动所连接的驱动构件54使其围绕由柱48(参见图1)提供的中心轴进行转动以与基座14啮合,由此使基座14进行转动,从而使下一个腔室16与口用接管10对齐。
然而,凸出构件50经由扭矩弹簧52而作用于驱动构件54上的力被暂时抵制,至少直到致动器32已经到达其赋予能量的位置。如果致动器32的叉钳34在索引前没有下降,则分开元件20接下来会在索引期间撞击叉钳34。
抵制构件包括制动器74,其适于防止隔室进行移动。制动器74与由下部外壳部分8突出的侧向柱75(参见图1)相连。制动器包括制动垫76,将其挤压在基座14的外部包封表面上(参见图9),由此防止基座14进行转动。抵制构件还包括跟随器78(参见图1和11),其与制动器74相连,且行进在轨道80中,所述轨道80被提供在形状大体为盘的***件38的下侧。轨道80在图4、5和11中清楚可见,其中图11说明了跟随器78如何行进在轨道80中。因此,当跟随器78行进在轨道80中时,它沿不规则的路径行进,且当它到达释放点时,所连接的制动器74使基座14可转动(图10)。现在,基座14可通过如上所述由扭矩弹簧52推动的驱动构件54来进行转动。因此,上述示例性的机械顺序组件交替地为开启机构(本申请示例为带有叉钳的致动器32)赋予能量和对隔室(本申请示例为基座14中的密封腔室16)进行索引。
如图9中所示,在释放制动器74前,驱动构件54的端部与基座14中的多个齿82中的一个啮合。臂状钩84与驱动构件54相连,且甚至可与驱动构件54形成一体。钩84处于防止位置,在该防止位置,钩84防止锁定件56的第一元件(支杆58)通过锁定件56的第二元件(活板60)来支撑。因此,在吸入器的该状态下,致动器不能被锁定在赋予能量的位置。因此,降低了对同一腔室16进行再次激发的风险。
当释放制动器74时,驱动构件54通过所啮合的齿82使基座14转动一个腔室步幅。图9和10还示出了棘爪86,其可枢转地安装在驱动构件的枢转点处(用虚线表示)。在图9中,棘爪86收回,而在图10中,棘爪86已经前进为与齿82啮合,本申请示出为与驱动构件54所推动的同一齿82的相反侧啮合。棘爪86防止驱动构件54使基座14过度转动,这保证了吸入器一次仅索引一个腔室步幅。
驱动构件54和钩84与公用的筒88(在图11中清楚可见)相连,所述筒88围绕由下部外壳部分8向上突出的中心柱48(图1)进行转动。当驱动构件54使基座14进行转动时,钩84由防止位置移开,如图10中所示,由此允许支杆58通过活板60来支撑,且锁定赋予能量的致动器。吸入器现在处于准备状态。
如上所述,特别是在图2和3中,当使用者开启出口盖12且通过口用接管10进行吸入时,活板60被升高,从而使支杆58脱离活板60,由此释放致动器32。通过螺旋弹簧46来赋予能量的致动器32被升高,从而使致动器32的叉钳34由当前与口用接管10对齐的腔室16移开分开元件20和箔片部分18。如图11中所示,可移动的牵引臂90将驱动构件54与致动器32连接起来。当致动器32和叉钳34被升高时,牵引臂90跟随该移动,由此在牵引臂90的另一端,将驱动构件54从图10中所示的准备状态牵引到图9中所示的第一状态。因此,钩84移动返回至其图9中所示的防止位置。接下来,当使用者关闭出口盖12时,吸入器再次处于准备状态。
如果使用者处于某种原因没有充分地关闭出口盖12,则行进在轨道80中的跟随器78不会到达其释放点,因此制动器74不会被释放。这接下来意味着不会进行任何索引。此外,尽管致动器32处于其赋予能量的位置,但是它没有被锁定,这是因为如上所述,锁定仅可随索引而发生。因此,如果使用者然后开启尚未完全关闭的出口盖12,则致动器32仅将移动返回至其卸载位置。
本申请讨论的索引机构能够使基座14的转动限于一个方向。因此,可防止未索引。基于其它类型的开启机构或分开元件,这应当是有利的。
当已经开启所有隔室时,索引机构使基座14进行下一次转动,包括在功能停止装置组件100中的功能停止装置102被激活。功能停止装置组件100还包括公差吸收部件(tolerance take-up component)104。公差吸收部件具有圆形部分106,其安装在环形基座14的内部包封表面内。公差吸收部件104包括安装销108,所述安装销108延伸通过功能停止装置102的安装孔110,且与由下部外壳部分8突出的安装套112相连。功能停止装置102包括弹性元件114,其以所述安装孔110为端部。因此,功能停止装置102通过弹性元件114很弱地锚定到公差吸收部件104以避免功能停止装置102的非控制移动。功能停止装置102具有圆形部分116,其基本匹配于公差吸收部件104的圆形部分106。
如图12、13a、14a和15a中所示,提供了剂量计数指示器118,本申请以与基座14的底部相连且提供有数字00、01、02、03...28、29、30的环形箔片的形式给出。在所示实施例中,假设将待分配的剩余剂量数目提供给使用者,尽管可选方案可提供已经分配的剂量数目。公差吸收部件104包括第一窗口120,将其设置为与剂量计数指示器118上的数字对齐以提供待从吸入器中分配的剩余剂量数目。公差吸收部件104还包括第二窗口122,将其设置为与状态指示器124对齐以表示吸入器是否准备好用于吸入即分配机构是否处于准备状态。出于简化原因,本申请将状态指示器124示出为两个符号,一个符号表示带盖的杯子(表示未开启的剂量是可得到的即处于准备状态),且一个符号表示空的杯子(表示剂量已经取出且不再是可得到的即处于激发状态)。当然,任意其它适当的符号、文字、颜色等可用于表示吸入器的状态。第一窗口120和第二窗口122都可适当地包括放大玻璃。第一窗口120和第二窗口122与下部外壳部分8中各自对应的开口126和128对齐(参见图12)。适当地,在使用中,通过下部外壳部分8一次只能看到一个窗口。例如,当关闭出口盖12时,提供剂量计数的第一窗口120是可见的,且当开启出口盖12时,只有表示状态(准备好或没有准备好)的第二窗口122是可见的。
在附图中所示的实施例中,状态指示器124刚性地与驱动构件54相连(参见图11)。因此,当驱动构件54执行索引动作即移动到图10中所示的位置时,所连接的状态指示器124也被移动。更具体地,状态指示器124被移动,从而使表示未开启的腔室的符号(状态为“准备好”)与第二覆盖窗口122接驳,例如如图13a中所示。如下所述,当已经取出最后剂量且功能停止装置102被激活时,防止状态指示器124显示“准备好”状态,而状态指示器124将显示表示“没有准备好”的符号。
功能停止装置102还包括斜角或斜面130,其适于与活板60的邻接部分132接触且推动活板60的邻接部分132(参见图13b、14b和15b)。此外,功能停止装置102包括径向凸出部分134,其在环形基座14的内部包封表面处由功能停止装置102的圆形部分116延伸,且延伸过基座14到基座14的外部包封表面。弹性元件114由径向凸出部分134开始且与径向凸出部分134形成一体。可适当地将功能停止装置102的所有部件形成一体。激励器(本申请以在基座14的包封表面上的销子136的形式给出)可与基座14一起转动,且适于与功能停止装置102的径向凸出部分134接触且推动功能停止装置102的径向凸出部分134。
在图13a中,第一窗口120中的剂量计数显示剩余三十个剂量待分配。因此,销子136为三十个转动步幅(远离推动功能停止装置102的径向凸出部分134)(还参见图13b中的透视图)。如图13a中所示,销子136在逆时针方向上逐步转动。图14a和14b示出了只剩余一个剂量待分配的情况。剂量计数窗口120显示数字“01”,且状态指示器窗口122显示未开启的腔室即“准备好”用于分配。此时,销子136已经逆时针转动二十九个步幅,且已经到达在功能停止装置102的径向凸出部分134附近(恰在其后)的位置。当已经分配三十个剂量中的最后一个且索引机构如上所述再次使基座14进行转动时,销子136推动功能停止装置102的径向凸出部分134(参见图15a和15b)。这使径向凸出部分134朝向固定的安装孔110移动,由此压缩弹性元件114。作为径向凸出部分134的该转动移动的结果,斜面130与活板60的邻接部分132接触且推动活板60的邻接部分132。当推动活板60的邻接部分132时,活板60围绕其轴68进行枢转且略微升高,与图3中所示类似。因此,当提起活板60时,与活板60结合的锁定件56现在处于其第二位置,在该第二位置,锁定件56如上所述没有将致动器32锁定在赋予能量的位置。因为当关闭出口盖12时,致动器32不再被锁定在赋予能量的位置,所以当使用者开启出口盖12以进行吸入时,致动器32自动弹回到卸载位置。因为当开启出口盖12时,致动器32没有保持在赋予能量的位置,所以与致动器32结合的分配机构不会到达其准备状态。因此,即使使用者进行吸入,分配机构也不会从准备状态移动到激发状态,因此先前在这样的移动期间已经产生的声音此时不会产生。如上所述,可移动的牵引臂90将驱动构件54与致动器32连接起来(图11)。当致动器32和叉钳34在已经激活功能停止装置102后自动弹回时,牵引臂90跟随该移动,由此在牵引臂90的另一端,驱动构件54从图10中所示的准备状态被牵引到图9中所示的激发状态。驱动构件54的该牵回移动使所连接的状态指示器124也被牵回。因此,通过第二窗口122,状态指示器124现在向使用者显示“没有准备好”的符号(参见图15a)。因此,功能停止装置102的激活已经防止状态指示器124显示“准备好”的符号。还如图15a中所示,基座14的索引移动使第一窗口120下的剂量计数数字“01”被“00”代替。
现在参考图16至18,其中示出了第二实施例。该实施例的大部分部件类似于前述实施例的那些部件,将仅详细描述与“使用寿命终止”功能直接相关的部件。
在该实施例中,已经改变功能停止装置的设计,且它现在执行前述实施例中的功能停止装置102和公差吸收构件104二者的功能。
组合性功能停止装置302在图16中清楚可见。它是由缩醛材料制成的平坦环结构。倾斜的阻挡构件330,对应于例如图14b中的斜面120,由围绕环的内部圆周延伸的薄片314突出。片314通过接合片350与主盘351相连,所述接合片350被设计为允许一定程度的弹性变形。主盘351形成有近似矩形的窗口开口320及钩状凸出部分353位于其中的另一个开口。在盘351的外周上是向外径向凸出的部分334,其功能对应于前述实施例中的凸出件134的功能。
图17示出了位于下部外壳部分208中的组合性功能停止装置302。功能停止装置302通过咬合固定件360而保持在下部外壳部分208的内表面上,其方式允许有限的转动移动。图17还示出了带有邻接部分332的呼吸活板260,当使用寿命终止时,阻挡构件330抵住所述邻接部分332,其方式与前述实施例中斜面130和邻接部分132之间的相互作用类似。将锁定凸缘361提供在外壳的内部表面上,其功能在下文中说明。
图18是示出基座214及其相关组件的分解图,该基座214等同于前述实施例的基座14。它还示出了功能停止装置302和呼吸活板260及状态指示器324,所述状态指示器324的功能对应于前述实施例的状态指示器124,且与索引部件整体模制。图18还示出了下部外壳部分208,其具有分别用于显示剂量计数和状态指示器符号的窗口开口326和328。
该实施例的操作与前述实施例的操作非常类似。当使用最后剂量时,基座214上的销子336(对应于前述实施例的销子136)与功能停止装置302上的凸出件334相互作用。功能停止装置302借助于其咬合固定件360相对于下部外壳部分208在顺时针方向上进行转动移动,如图16-18中所示。阻挡构件330与呼吸活板260的邻接部分332啮合,由此阻挡呼吸活板的移动,且防止它被锁定。迫使钩状凸出件353通过锁定凸缘361(在图17中清楚可见),且锁定在这里,这防止了功能停止装置盘302移动返回的任意可能性。
以与前述实施例类似的方式,作为索引器部件的一部分的状态指示器通过外壳中的窗口328显示空的杯子(或表示没有剂量是可得到的类似符号)。
应当注意的是,在本申请中,术语例如“上部”、“下部”、“上方”、“下方”出于说明性目的而用于描述吸入器的元件之间的内部关系,而与吸入器在周围环境中如何取向无关。例如,在附图中示出的实施例中,认为腔室16被设置在箔片部分18的“下方”,而认为分开元件20被设置在箔片部分18的“上方”,这与使用者如何把持或翻转整个吸入器2无关。类似地,“水平”是指位于箔片部分18的平面或与箔片部分18的平面平行的任意平面中的方向,且“垂直”是指垂直于上述平面的任意方向。因此,垂直线可与腔室16、箔片部分18和分开元件20相交。
吸入器2的大部分部件,例如基座14、分开元件20、致动器32、锁定件56和功能停止装置组件100,适于由诸如聚合物那样的塑性材料制造,然而可选方案也可使用诸如金属或陶瓷那样的其它材料。
吸入器2可适当地包括防潮结构,例如WO2006/000758中描述的吸湿剂槽或任意其它适当的包括干燥剂在内的可选方案。
应当注意的是,尽管已经根据干粉吸入器对附图进行了说明,该吸入器具有带有密封腔室的盘,但是本发明构思也涵盖且可应用于其它类型的吸入器。因此,失去发出声音的能力可用于这样的装置,其具有带有条带的隔室,或泡罩包装,或任意其它带有剂量的可被索引的结构形式。因此,本发明构思不限于失去发出以下声音的能力,所述声音如下发出:本申请描述的分开元件20撞击弹性元件26或引导结构22的某些其它部分,或由致动器32的实际弹性所致移动所产生的声音,但是可非常好地与其它类型的开启机构一起使用,例如能够刺破或打穿隔室以取出药物的机构。
Claims (20)
1.一种吸入器,其包括:
-出口,
-多个密封隔室,其包含待通过所述出口来分配的药物剂量,
-分配机构,其具有准备状态和激发状态,在该准备状态中,它准备好分配一个剂量,在该激发状态中,它已经分配一个剂量,其中分配机构响应于吸入流而从其准备状态移动到其激发状态,其中分配机构当从其准备状态移动到其激发状态时产生声音,及
-功能停止装置,在已经分配最后剂量后通过防止所述分配机构从所述激发状态移动到所述准备状态,所述功能停止装置被激活以使分配机构失去产生所述声音的能力。
2.如权利要求1所述的吸入器,其中所述出口为口用接管或鼻适配器。
3.如权利要求1所述的吸入器,其中所述功能停止装置,当被激活时,被构造为防止分配机构到达准备状态。
4.如权利要求1-3中任一项所述的吸入器,其中所述分配机构包括:
-开启机构,其具有使其朝向卸载位置偏置的赋予能量的位置,其中在从赋予能量的位置移动到卸载位置期间,开启机构开启与出口对齐的密封隔室,及
-锁定件,其具有第一位置和第二位置,在该第一位置,锁定件将开启机构锁定在赋予能量的位置,在该第二位置,锁定件允许开启机构处于所述卸载位置,其中将锁定件至少部分地设置在流路中,从而使通过流路的吸入流影响锁定件以使其从第一位置移动到第二位置,
其中当激活功能停止装置时,功能停止装置防止锁定件到达第一位置。
5.如权利要求4所述的吸入器,其中所述锁定件包括用于在锁定件第一位置和锁定件第二位置之间进行改变的可枢转的元件,其中功能停止装置,当被激活时,被构造为使锁定件枢转远离其第一位置以防止开启机构被锁定。
6.如权利要求1所述的吸入器,其包括可移动的用于交替地关闭和开启出口的出口盖,可使出口盖可操作地与分配机构相连以当出口盖进行所述关闭或开启移动之一时,使分配机构移动到准备状态,其中当激活功能停止装置时,防止分配机构到达准备状态,而与出口盖的所述移动无关。
7.如权利要求1所述的吸入器,其包括:
基座,其具有所述多个密封隔室,且提供有激励器,及
索引机构,其用于使基座移动以使隔室依序与出口对齐,
其中在已经分配最后剂量后,当索引机构对基座进行索引时,激励器激活功能停止装置以使分配机构失去产生所述声音的能力。
8.如权利要求7所述的吸入器,其包括:
状态指示器,其用于向使用者指示吸入器是否准备好,其中状态指示器与索引机构相连以跟随其移动,其中当索引机构对基座进行索引时,状态指示器将其指示信息由没有准备好变为准备好,
其中当功能停止装置使分配机构失去能力时,防止状态指示器保持准备好的指示信息。
9.如权利要求8所述的吸入器,
其中在已经将开启机构由卸载位置移动到赋予能量的位置后,索引装置适于对基座进行索引,
其中当功能停止装置防止锁定件将开启机构锁定在赋予能量的位置时,开启机构能够返回至卸载位置,
其中开启机构按以下方式与索引机构相连:当开启机构由赋予能量的位置移动到卸载位置时,将索引机构设定为反向移动,由此状态指示器由准备好变为没有准备好。
10.如权利要求7所述的吸入器,其中功能停止装置具有使功能失去的位置和移开位置,在该使功能失去的位置,功能停止装置防止分配机构产生所述声音,在该移开位置,功能停止装置允许分配机构产生所述声音,其中将激励器安装在基座上,且适于将功能停止装置移动到其使功能失去的位置。
11.如权利要求7所述的吸入器,其中所述基座包括可转动的盘,其提供有顺序为圆周取向的腔室,每个腔室通过各自的箔片部分来密封。
12.如权利要求11所述的吸入器,其中每个箔片部分与各自的分开元件相连,其中当转动盘时,分开元件接下来依序被提供给开启机构以除去分开元件及所连接的箔片部分。
13.如权利要求11所述的吸入器,其中激励器与盘一起转动,由此就每次对基座进行索引而言移动一个转动步幅。
14.如权利要求1-3中任一项所述的吸入器,其中该药物包含选自以下的活性成分:莫米松、异丙托溴铵、噻托铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及其盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布***、富马酸福莫特罗二水合物、特布他林、硫酸特布他林、碱形式和硫酸盐形式的沙丁胺醇、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙磺酰胺盐酸盐、茚达特罗、阿地溴铵、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或其可药用盐、N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其可药用盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐、(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐或它们中任意两种或更多种的组合。
15.如权利要求14所述的吸入器,其中N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺的可药用盐为其二氢溴酸盐。
16.如权利要求14所述的吸入器,其中N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺的可药用盐为其二-D-扁桃酸盐。
17.如权利要求14所述的吸入器,其中[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐为其半-萘-1,5-二磺酸盐。
18.如权利要求14所述的吸入器,其中(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐为其溴化物或甲苯磺酸盐。
19.权利要求1所述的吸入器,其还包括:
-显示件,其用于向使用者提供状态指示器,该状态指示器具有第一标记和第二标记,该第一标记表示吸入器准备好用于吸入的状态,该第二标记表示吸入器没有准备好用于吸入的状态,及
-出口盖,其可在其覆盖出口的第一位置和出口不被覆盖的第二位置之间进行移动,其中当所述出口盖处于其第一位置时,使用者看不到状态指示器,及其中当所述出口盖处于其第二位置时,可在所述显示件中看到状态指示器,
其中当分配机构处于所述准备状态时,状态指示器的第一标记与显示件对齐,且当分配机构处于所述激发状态时,状态指示器的第二标记与显示件对齐,及
所述功能停止装置被激活以当出口盖处于其第二位置时,防止分配机构从所述激发状态移动到所述准备状态,显示件由此向使用者提供状态指示器的第二标记。
20.如权利要求19所述的吸入器,其中所述出口为口用接管或鼻适配器。
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