CN102168119B - 一种制备diaporthein B的方法及diaporthein B在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
一种制备diaporthein B的方法及diaporthein B在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备diaporthein B的方法及diaporthein B在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明从海洋真菌帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵培养物中分离出具有抗肿瘤活性的diaporthein B，该方法具有培养条件温和、培养基配制简单易行、发酵时间短、分离纯化步骤简单、可以在人工控制条件下实现大规模生产等优点，能够比较方便解决药源问题。本发明人通过实验发现，diaporthein B对神经胶质瘤细胞SF-268、乳腺癌细胞MCF-7和大细胞肺癌细胞NCI-H460的IC50值分别为92μM、44μM和9.9μM，具有显著的抗肿瘤活性，阳性对照物顺铂对上述三种肿瘤细胞株的IC50值分别为4.6μM、4.1μM和3.0μM。因此本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物，为开发利用海洋微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
Description
技术领域：
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及利用海洋真菌帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26发酵制备diaporthein B的方法，以及化合物diaporthein B在制备抗肿瘤药物和作为抗肿瘤药物活性成份方面的应用。
背景技术：
恶性肿瘤常称癌症，是一组严重威胁人类健康的常见病、多发病。据世卫组织估计，如不进行干预，2005年至2015年期间将有8400万人死于癌症。并且，人口老龄化、吸烟人数增多、体育运动减少、饮食中缺少蔬菜水果等不良习惯可能进一步导致全球癌症人数猛增。国际癌症研究中心的研究报告《世界癌症报告》指出，根据目前癌症的发病趋势，2020年全世界癌症发病率将比现在增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。因此，抗肿瘤药物是目前世界上新药开发的重点领域。我国***在第21届世界抗癌大会上指出，中国每年癌症发病人数约260万，死亡180万。过去30年中国癌症死亡率增加了80％，癌症已成为中国城市和农村居民的第一位死因。随着癌症发病和死亡人数的持续增加，癌症带来的经济负担和对社会发展的不良影响也日益突显。
在恶性肿瘤的治疗药物中，天然产物发挥着重要的作用。根据美国国立肿瘤研究所(NCI)Newman D.J.等的一项调查，1981年1月～2006年6月间，全世界推出的81个小分子抗癌药物新化学实体(NCEs)中，77.8％可追溯到天然产物或天然产物给予的灵感[参见，Journal ofNatural Products，2007，70，461-477]。海洋中存在着许多自然条件特殊的环境，如高盐、低温或高温、寡营养、高压等极端环境，特殊的生态环境也造就了海洋微生物特殊的生长和代谢 机制，进而产生结构新颖、活性独特的代谢产物，为新药开发提供了多样的物种基础和化学基础。已成为近年来海洋天然产物特别是抗肿瘤天然产物研究的热点。
本发明涉及的化合物diaporthein B结构式如下式(I)所示：
式(I)
在文献“Antimycobacterial pimarane diterpenes from the fungus Diaporthe sp.，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2003，13，1253-1255”中，作者通过核磁共振波谱分析确定了本发明专利中的活性化合物diaporthein B的结构，并测试了其对结核杆菌Mycobacteriumtuberculosis的抑菌作用和对非洲绿猴肾细胞(Vero cell line)的细胞毒作用，结果表明，该化合物具有很好的活性，对结核杆菌的最小抑菌浓度(MIC)为3.1μg/mL，对非洲绿猴肾细胞的半数抑制浓度(IC50)为1.5μg/mL。在文献“Pimarane diterpene and cytochalasin derivativesfrom the endophytic fungus Eutypella scoparia PSU-D44，Journal of Natural Products，2006，69，856-858”中，把内生真菌帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)菌株PSU-D44进行液体发酵28天，从其发酵产物中经硅胶柱层析分离得到化合物diaporthein B，并测试了它的抗菌活性，结果表明它对金黄色葡萄球菌ATCC 25923的MIC值为87.8μM。
但到目前为止，在国内外文献报道中，均未涉及化合物diaporthein B具有抗肿瘤活性的报道。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一种从海洋真菌帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的发酵培养物中分离纯化出化合物diaporthein B的方法，所述的帚状弯孢聚壳(Eutypellascoparia)FS26，于2010年9月29日保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，地址：中国.武汉.武汉大学，其保藏编号为CCTCC NO：M 2010257。
所述的从海洋真菌帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的发酵培养物中分离纯化出化合物diaporthein B的方法，优选通过以下方法制备：
(1)制备帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵培养物；
(2)将液体发酵培养物的发酵液和菌丝体分离，取菌丝体干燥粉碎，用乙醇或乙醇水溶液冷浸提取，浓缩提取液，再用水悬浮、悬浮液用乙酸乙酯萃取，萃取液经浓缩得到浸膏；
(3)浸膏经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯从体积比100∶0～0∶100梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯体积比为3∶1～2∶1梯度下洗脱下来的馏分，将该馏分用凝胶柱层析，以体积比为1∶1的氯仿-甲醇作为洗脱剂洗脱，收集在TLC上用体积比为1∶1的石油醚-乙酸乙酯作为展开剂展开时Rf＝0.6～0.7的馏分，经重结晶得到目标化合物diaporthein B。
所述的制备帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵培养物优选通过以下方法制备的：将帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的菌丝接到种子培养基中，在28℃、120r/min，培养3天，获得种子液，然后将种子液以10％的接种量接种于发酵培养基中，28℃、120r/min，培养7天，获得帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵培养物，所述的种子培养基和发酵培养基相同，每升培养基都是通过以下方 法配制的：用500mL的海水煮200g的马铃薯，过滤得汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO43g、MgSO41.5g、维生素B110mg、用水补足至1000mL，经灭菌而制得。
所述的乙醇水溶液优选体积分数为98％的乙醇水溶液。
本发明的第二个目的是提供diaporthein B在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的抗肿瘤药物优选为抗神经胶质瘤、乳腺癌或肺癌的药物。
本发明的第三个目的是提供一种抗肿瘤药物，该药物包含diaporthein B作为活性成份。
本发明提供的从海洋真菌帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵培养物中分离出具有抗肿瘤活性的diaporthein B的方法，该方法具有培养条件温和、培养基配制简单易行、发酵时间短、分离纯化步骤简单、可以在人工控制条件下实现大规模生产等优点，能够比较方便解决药源问题。
本发明人通过实验发现，diaporthein B对神经胶质瘤细胞SF-268、乳腺癌细胞MCF-7和大细胞肺癌细胞NCI-H460的IC50值分别为9.2μM、4.4μM和9.9μM，具有显著的抗肿瘤活性，阳性对照物顺铂对上述三种肿瘤细胞株的IC50值分别为4.6μM、4.1μM和3.0μM。因此本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物，为开发利用海洋微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
本发明的帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26，于2010年9月29日保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，地址：中国.武汉.武汉大学，其保藏编号为CCTCC NO：M 2010257。
具体实施方式：
下面通过具体实施例来对本发明做进一步的阐述，但是本发明并不受限于下面的实施例。
实施例1：
一、海洋真菌帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的分离纯化和鉴定。
本发明的海洋真菌帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26是从采集自南海(18°42.878′N，111°2.797′E)139米深处的沉积物中分离纯化得到的，经ITS序列分析鉴定，其ITS区的片段的碱基序列如SEQ ID NO.1所示，GenBank基因登录号为：HM989831，经blast比对，同源分析，本发明的菌株属于帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)种，命名为帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26。该菌于2010年9月29日保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，地址：中国.武汉.武汉大学，其保藏编号为CCTCC NO：M 2010257。
二、帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵。
种子培养基为半海水马铃薯葡萄糖液体培养基，每升种子培养基是通过以下方法配制的：用500mL的海水煮200g的马铃薯，煮沸半小时，过滤得汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO43g、MgSO41.5g、维生素B110mg、用水补足至1000mL，121℃高压灭菌20min，冷却待用。
挑取帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的菌丝接种子培养基中，在28℃、120r/min条件下培养3天，而制得种子液。
发酵培养基与种子培养基相同，500mL三角瓶内装发酵培养基250mL，共100L，121℃高压灭菌20min，冷却待用。
将制备好的种子液以10％的接种量接种于发酵培养基上，在28℃、120r/min条件下培养7天，而制得帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵培养物。
三、化合物diaporthein B的制备。
将帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵培养物离心得发酵液和菌丝体。菌丝体置于55℃烘箱烘干、粉碎，用体积分数为98％的乙醇水溶液冷浸提取多次至提取液基本无色，合并提取液减压浓缩至无醇味，加500mL水悬浮，用乙酸乙酯萃取4次，40℃下减压浓缩得浸膏48.3g。
浸膏进行硅胶柱层析(200-300目)，以石油醚-乙酸乙酯从体积比100∶0～0∶100梯度洗脱。用薄层层析(TLC)检测(显色剂为茴香醛-浓硫酸试剂)，合并相似组分。将以石油醚-乙酸乙酯体积比为3∶1～2∶1梯度洗脱下来的馏分(在TLC检测中，Rf＝0.3～0.9，体积比为1∶1的石油醚-乙酸乙酯为展开剂)进行Sephadex LH-20凝胶柱层析，以体积比1∶1的氯仿-甲醇作为洗脱剂洗脱，收集在TLC检测中，用体积比为1∶1的石油醚-乙酸乙酯为展开剂展开，显色为黄绿色，Rf＝0.6～0.7的馏分，再经过重结晶即得目标化合物53.1mg。经质谱和核磁共振波谱分析，其结构鉴定如下：
该化合物具有以下理化和波谱特性：
无色片状结晶，熔点238℃；比旋光度 
红外光谱3343，2937，1711，1629，1459，1391，1198，1052，1012，942cm-1；正离子ESI-MS m/z：387[M+Na]+，751[2M+Na]+，负离子ESI-MS m/z：363[M-H]-，分子式为：C20H28O6；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：6.81(1H，d，J＝1.8Hz，H-14)，5.82(1H，dd，J＝17.5，10.5Hz，H-15)，5.50(1H，s，OH)，5.10(1H，d，J＝17.5Hz，H-16a)，5.07(1H，d，J＝10.5Hz，H-16b)，4.98(1H，s，OH)，4.13(1H，d，J＝10.3Hz，H-20a)，4.03(1H，td，J＝10.9，3.0Hz，11-H)，3.71(1H，d，J＝10.3Hz，H-20b)，2.93(1H，s，OH)，2.45(1H，d，J＝10.9Hz，11-OH)，2.08-1.95(3H，m，H-1，H-12a)，1.52-1.75(4H，m，H-2，H-3a，H-12b)，1.44(3H，s，H-19)，1.25(1H，m，H-3b)，1.22(3H，s，H-17)，1.20(3H，s，H-18)； 13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ：196.3(C-7)，150.6(C-14)，144.0(C-15)，134.6(C-8)，113.1(C-16)，104.0(C-6)，81.9(C-5)，76.2(C-9)，68.7(C-20)，67.7(C-11)，51.1(C-10)，40.0(C-13)，39.9(C-12)，37.4(C-3)，37.3(C-4)，27.0(C-18)，26.0(C-17)，25.2(C-1)，23.7(C-19)，17.7(C-2)。以上数据与文献报道[Antimycobacterial pimarane diterpenes from the fungus Diaporthe sp.，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2003，13，1253-1255]中diaporthein B的记载值一致。
因此经过上述方法分离的目标化合物为diaporthein B，其结构如下式(I)所示：
式(I)
实施例2：
采用MTT法[刘建文.药理实验方法学，北京：化学工业出版社，2007，29-32]测试化合物diaporthein B的抗肿瘤活性
1.试验用试剂：
将本发明制备的化合物diaporthein B用二甲基亚砜(DMSO)溶解得浓度为50mg/mL的母液，再用RPMI-1640培养基稀释至所需浓度。
阳性对照为顺铂水溶液。
本实验所用肿瘤细胞株为神经胶质瘤细胞SF-268、乳腺癌细胞MCF-7和大细胞肺癌细胞NCI-H460。
2.实验方法：
分别取对数生长期的NCI-H460、SF-268、MCF-7细胞，用胰酶消化，台盼蓝染色计数，台盼蓝排斥实验检测细胞活力大于95％后，用新鲜RPMI-1640培养基调整细胞浓度为3×104个/mL，将细胞分别接种于96孔板，每孔加入180μL的细胞悬液，并设3个空白孔调零，于37℃、5％CO2培养箱培养24h。待细胞贴壁后，每孔加入20μL适当浓度的化合物diaporthein B溶液，每个浓度设置3个重复，阴性对照加20μL RPMI-1640培养基，阳性对照加20μL适当浓度的顺铂溶液。置CO2培养箱中培养72h后，每孔加入20μL 5mg/mL MTT溶液，37℃培养4h后，小心吸去上清液，每孔加入DMSO 150μL，振荡10min使紫蓝色结晶完全溶解后，用酶标仪测定490nm处的吸光值(OD值)，取3个重复孔的平均OD值，用以下公式计算药物对细胞生长的抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(1-OD样品组/OD对照组)×100％。
IC50值表示抑制率为50％时药物作用的浓度。
3.实验结果：
表1diaporthein B对三种肿瘤细胞的抑制率
| diaporthein B的浓度(μM) | 40 | 20 | 10 | 5 | 2.5 | 1.25 | 0.625 |
| SF-268 | 99.6 | 98.6 | 41.0 | 34.8 | 18.2 | 8.7 | 3.6 |
| MCF-7 | 90.4 | 78.5 | 62.6 | 61.8 | 32.0 | 17.1 | 1.2 |
| NCI-H460 | 99.6 | 92.7 | 46.3 | 21.0 | 8.5 | 2.8 | 1.9 |
本发明制备的化合物diaporthein B在不同浓度对SF-268细胞、MCF-7细胞和NCI-H460细胞的抑制率见表1。通过SigmaPlot软件计算其IC50值分别为92μM、4.4μM和9.9μM，阳性对照物顺铂对上述三种肿瘤细胞株的IC50值分别为4.6μM、4.1μM和3.0μM。
结果表明：本发明的化合物diaporthein B具有显著的抗肿瘤活性，因此，本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物，为开发利用海洋微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
Claims (7)
1.一种制备diaporthein B的方法，其特征在于，diaporthein B是从帚状弯孢聚壳(Eutypellascoparia)FS26的发酵培养物中分离制备得到的，所述的帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26，其保藏编号为CCTCC NO：M 2010257。
2.根据权利要求1所述的制备diaporthein B的方法，其特征在于，所述的从帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的发酵培养物中分离制备得到diaporthein B，包括以下步骤：
(1)制备帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵培养物；
(2)将液体发酵培养物的发酵液和菌丝体分离，取菌丝体干燥粉碎，用乙醇或乙醇水溶液冷浸提取，浓缩提取液，再用水悬浮、悬浮液用乙酸乙酯萃取，萃取液经浓缩得到浸膏；
(3)浸膏经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯从体积比100∶0～0∶100梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯体积比为3∶1～2∶1梯度下洗脱下来的馏分，将该馏分用凝胶柱层析，以体积比为1∶1的氯仿-甲醇作为洗脱剂洗脱，收集在TLC上用体积比为1∶1的石油醚-乙酸乙酯作为展开剂展开时Rf＝0.6～0.7的馏分，经重结晶得到目标化合物diaporthein B。
3.根据权利要求2所述的制备diaporthein B的方法，其特征在于，所述的制备帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵培养物是通过以下方法制备的：将帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的菌丝接到种子培养基中，在28℃、120r/min，培养3天，获得种子液，然后将种子液以10％的接种量接种于发酵培养基中，28℃、120r/min，培养7天，获得帚状弯孢聚壳(Eutypella scoparia)FS26的液体发酵培养物，所述的种子培养基和发酵培养基相同，每升培养基都是通过以下方法配制的：用500mL的海水煮200g的马铃薯，过滤得汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO43g、MgSO41.5g、维生素B110mg、用水补足至1000mL，经灭菌而制得。
4.根据权利要求2所述的制备diaporthein B的方法，其特征在于，所述的乙醇水溶液的体积分数为98％。
5.权利要求1所述的化合物diaporthein B在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抗神经胶质瘤、乳腺癌或肺癌的药物。
7.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物diaporthein B作为活性成份。
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