CN102164664A

CN102164664A - 神经酰胺分散物及其制造方法

Info

Publication number: CN102164664A
Application number: CN2009801384716A
Authority: CN
Inventors: 芹泽慎一郎; 森久容; 田代朋子; 中村善贞; 荒河纯
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2011-08-24
Also published as: WO2010038814A1; US8642052B2; KR20110079675A; JP5507461B2; JPWO2010038814A1; EP2361678B1; KR101646948B1; EP2361678A1; US20110182999A1; EP2361678A4

Abstract

本发明提供一种神经酰胺分散物，其包含：(1)含神经酰胺粒子，其含有神经酰胺类，作为油相成分分散于水相中，而且具有1nm以上100nm以下的体积平均粒径，(2)熔点为30℃以下的脂肪酸和脂肪酸盐中的至少一种的脂肪酸成分；而且，非离子性表面活性剂相对于上述神经酰胺类的总质量为0或者0.1倍量以下，上述脂肪酸成分以外的离子性表面活性剂相对于上述神经酰胺类的总质量为0或者低于0.05倍量，所述神经酰胺分散物的pH为6以上8以下。

Description

神经酰胺分散物及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种神经酰胺分散物及其制造方法。

背景技术

神经酰胺存在于皮肤的角质层，在用于构筑保持水分所必须的脂质屏障、维持水分方面发挥重要作用。位于角质层的神经酰胺是脑苷脂类利用一种称为脑苷脂酶的酶分解而生成的物质。已知神经酰胺的一部分利用被称为神经酰胺酶的酶变成植物鞘氨醇及神经鞘氨醇，作为细胞增殖及分化的调节剂是很重要的。在人的皮肤中存在6种不同类型的神经酰胺，并且功能也各不相同。

但是，由于神经酰胺是结晶性高的物质，在其它油剂中的溶解性低，在低温下析出结晶等原因，因此，将其配合于化妆品时，难以确保稳定性。另外，对于水性神经酰胺分散物而言，虽然使用表面活性剂等可以分散，但是难以使其粒径充分变小，有时成为透明性不足的分散物。

作为含有神经酰胺类的组合物，公开了一种包含具有保湿作用、防止皮肤粗糙作用及乳化作用的特定的鞘糖脂组的乳化组合物(例如参照日本特开2000-51676号公报)。

另外，作为含有胆甾醇、脂肪酸、水溶性高分子的配合了神经酰胺的化妆品添加物(例如参照日本特开平7-187987号公报)，作为即使在温度变化剧烈的情况下稳定性也优异、可用性良好的外用组合物，公开了一种将由神经鞘氨醇类和特定的脂肪酸形成的盐用作乳化剂、以特定比例添加了油溶性抗氧化剂的油包水型乳化组合物(例如，参照日本特开2006-335692号公报)。

另外，作为制剂化技术，为了充分发挥鞘糖脂的润肤效果，公开了一种使用规定的喷射流对鞘糖脂的粗分散液进行微粒化处理的化妆品用添加剂的制造方法(例如参照日本特开平11-310512号公报)。

另一方面，作为使神经酰胺透明可溶、且稳定配合的技术，公开了配合特定的脂肪酸、特定的表面活性剂(例如参照日本特开2001-139796号公报及日本特开2001-316217号公报)。但是，为了使神经酰胺透明可溶，需要大量配合表面活性剂，因此，有时会损害安全性、可用性。另一方面，在为了得到优异的可用性而减少表面活性剂的配合量时，大多会形成白浊乃至半透明的乳浊状，不能使神经酰胺透明可溶，这种情况下会随着时间推移而发生分离或乳油化，存在难以确保充分的经时稳定性的情况。

如上所述，目前的现状是，即使利用这些技术，也不能得到能使神经酰胺稳定分散且同时具有优异的经时稳定性的神经酰胺分散物。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种使具有微小粒径的含神经酰胺粒子稳定分散且显示出优异的经时稳定性的神经酰胺分散物。

本发明提供一种神经酰胺分散物及神经酰胺分散物的制造方法。

本发明的第一方式提供一种神经酰胺分散物，其包含：(1)含神经酰胺粒子，其含有神经酰胺类，作为油相成分分散于水相中，而且具有1nm以上100nm以下的体积平均粒径；(2)熔点为30℃以下的脂肪酸和脂肪酸盐中的至少一种脂肪酸成分；而且非离子性表面活性剂相对于上述神经酰胺类的总质量为0或者0.1倍量以下，上述脂肪酸成分以外的离子性表面活性剂相对于上述神经酰胺类的总质量为0或者低于0.05倍量，所述神经酰胺分散物的pH为6以上8以下。

本发明的第二方式提供一种神经酰胺分散物的制造方法，其是上述神经酰胺分散物的制造方法，至少包含将含有上述神经酰胺的油相成分和水相成分在40℃以下的温度下混合的工序。

附图说明

图1是作为微型混合器的一个例子的微型器件的分解立体图。

图2是表示利用T字型微反应器的混合机构的一个例子的T字型微反应器的概略剖面图。

图3是表示利用T字型微反应器的混合机构的一个例子的T字型微反应器的概念图。

具体实施方式

[神经酰胺分散物]

本发明的神经酰胺分散物包含：(1)含神经酰胺粒子，其含有神经酰胺类，作为油相成分而分散于水相中，而且具有1nm以上100nm以下的体积平均粒径；(2)熔点为30℃以下的脂肪酸和脂肪酸盐中的至少一种脂肪酸成分；而且非离子性表面活性剂相对于上述神经酰胺类的总质量为0或者0.1倍量以下，上述脂肪酸成分以外的离子性表面活性剂相对于上述神经酰胺类的总质量为0或者低于0.05倍量，所述神经酰胺分散物的pH为6以上8以下。

由于本发明的神经酰胺分散物含有上述含神经酰胺粒子和上述脂肪酸成分，且pH为6以上8以下，因此，即使在脂肪酸成分以外的表面活性剂的含量相对于神经酰胺的总质量为0或者0.1倍量以下的情况下，也是透明的神经酰胺分散物，含神经酰胺粒子能稳定分散，经时稳定性优异。

因而，根据本发明，可以提供一种具有微小粒径的含神经酰胺粒子稳定分散且显示出优异的经时稳定性的神经酰胺分散物。

在本说明书中，“工序”之类的用语不仅指独立的工序，而且即使不能和其他工序明确区分，只要能实现本工序所期望的作用，也包含在本用语中。

另外，在本说明书中，用“～”表示的数值范围表示包含“～”前后记载的数值分别作为最小值及最大值的范围。

下面，对本发明进行说明。

本发明的神经酰胺分散物，采用将至少含有神经酰胺类的含神经酰胺粒子作为油相成分分散于水相中而成的乳剂的形式。这里，对于作为油相成分的本含神经酰胺粒子，只要在本发明规定的粒径范围内即可，可以是完全溶解的油滴状，也可以是部分不溶的固态物。在本说明书中将这样的油滴及固态物质总称为分散粒子。

另外，在构成本发明的神经酰胺分散物的一部分且分散含神经酰胺粒子的作为分解介质的水相中，可以使用以水等水性介质作为主要成分的水溶液，除了水以外，也可以进一步添加高级醇、不损害本发明的效果的范围的水溶性抗氧化剂及植物提取液等的水溶性功能性成分。

下面，对本发明的神经酰胺分散物含有的各种成分依次进行说明。

(1)含神经酰胺粒子

本发明的含神经酰胺粒子含有神经酰胺类，作为油相成分分散于水相中，而且具有1nm以上100nm以下的体积平均粒径。

本发明的神经酰胺类包含神经酰胺及其衍生物，不论合成品、提取品等来源。本发明的“神经酰胺类”是指后述的天然型神经酰胺及具有其作为基本骨架的化合物、以及具有可以派生这些化合物的前体物质，是天然型神经酰胺、鞘糖脂等糖修饰神经酰胺、合成神经酰胺、神经鞘氨醇及植物鞘氨醇、它们的衍生物的总称。

(天然型神经酰胺)

在本发明中，天然型神经酰胺是指结构和存在于人的皮肤内的神经酰胺相同的神经酰胺。另外，天然型神经酰胺的更优选方式为不包含鞘糖脂、且其分子结构中具有3个以上羟基的方式。

下面，对本发明可以使用的天然型神经酰胺进行详细说明。

本发明可以优选使用的天然型神经酰胺的基本结构式的例子如下述(1-1)～(1-10)所示。

作为已知的化合物，(1-1)为神经酰胺1，(1-2)为神经酰胺9，(1-3)为神经酰胺4，(1-4)为神经酰胺2，(1-5)为神经酰胺3，(1-6)为神经酰胺5，(1-7)为神经酰胺6，(1-8)为神经酰胺7，(1-9)为神经酰胺8，(1-10)为神经酰胺3B。

[化1]

[化2]

[化3]

上述结构式表示各神经酰胺的一个例子，但是因为是天然物，所以对于实际上来源于人或动物等的神经酰胺而言，上述烷基链的长度存在各种各样的变形例，只要是具有上述骨架的物质即可，对于烷基链长而言，可以是任何结构。

另外，在上述神经酰胺类中，可以根据目的使用加以修饰的产物，例如，以制剂化等为目的为了赋予其溶解性而在分子内导入双键、为了赋予其浸透性而导入疏水基团等。

这些被称为天然型的具有一般结构的神经酰胺，有天然物(提取物)、利用微生物发酵法得到的物质，也可以进一步包含合成物、来源于动物的成分。

这些神经酰胺使用天然型(D(-)体)的光学活性物质，进而根据需要也可以使用非天然型(L(+)体)的光学活性物质，而且也可以使用天然型和非天然型的混合物。对于上述化合物的相对立体构型而言，可以是天然型的立体构型的化合物，也可以是其以外的非天然型的立体构型的化合物，另外，也可以是由这些的混合物形成的物质。

需要说明的是，将纳米神经酰胺分散物、组合物用于皮肤润滑等目的时，从屏障效果的观点考虑，优选更多地使用天然型的光学活性物质。

这种天然型神经酰胺可以以市售品的形式得到，可以举出例如：Ceramide Ⅰ、Ceramide Ⅲ、Ceramide ⅢA、Ceramide ⅢB、Ceramide ⅢC、Ceramide Ⅵ(以上由COSMOFARM公司制)、Ceramide TIC-001(高砂香料公司制)、CERAMIDE Ⅱ(Quest International公司制)、DS-Ceramide Ⅵ、DS-CLA-Phytoceramide、C6-Phytoceramide、DS-ceramide Y3S(DOOSAN公司制)、CERAMIDE 2(Sederma公司制)等。另外，上述示例化合物(1-5)可以以“神经酰胺3”(商品名、EVONIK(旧DEGUSSA)公司制)的形式得到，上述示例化合物(1-7)可以以“神经酰胺6”(商品名、EVONIK(旧DEGUSSA)公司制)的形式得到。

含神经酰胺粒子含有的天然型神经酰胺可以是1种，也可以2种以上并用。神经酰胺类的熔点一般较高，结晶性较高，因此，2种以上并用时，从乳化稳定·操作性的观点考虑优选。

(糖修饰神经酰胺)

糖修饰神经酰胺是分子内包含糖类的神经酰胺化合物。作为该神经酰胺化合物的分子内所含的糖类，可以举出例如葡萄糖、半乳糖等单糖类；乳糖、麦芽糖等二糖类；以及将这些单糖类、二糖类通过糖苷键进行高分子化而得到的低聚糖类；多糖类等。另外，作为糖类，也可以是用其他基团取代糖单元中的羟基而成的糖衍生物。作为这种糖衍生物，例如有葡糖胺或葡糖醛酸内酯、N-乙酰葡糖胺等。

其中，作为糖修饰神经酰胺的分子内所含的糖类，从分散稳定性的观点考虑，优选糖单元的个数为1～5的糖类，具体而言，优选葡萄糖或者乳糖，更优选葡萄糖。

作为糖修饰神经酰胺的具体例，例如可以举出以下的化合物。

[化4]

糖修饰神经酰胺可通过合成得到，也可以以市售品的形式得到。例如，上述示例化合物(4-1)可以由冈安商店以“米糠鞘糖脂”(商品名：コメスフインゴ糖脂質)的形式得到。

(合成神经酰胺)

合成神经酰胺是模拟神经酰胺类的结构合成的物质。作为这种合成神经酰胺的公知的化合物，也可以使用例如下述结构式所示的合成神经酰胺。

[化5]

在应用合成神经酰胺的情况下，例如，从将本发明的神经酰胺分散物用作化妆品时的可用性和保湿感等观点考虑，优选模拟天然型神经酰胺、糖修饰神经酰胺的结构合成的合成神经酰胺，更优选模拟天然型神经酰胺的结构合成的合成神经酰胺。

(神经鞘氨醇、植物鞘氨醇)

作为神经鞘氨醇及植物鞘氨醇，不论合成品、天然品，可以使用天然型的神经鞘氨醇或者神经鞘氨醇类似物及它们的组合。

作为天然型神经鞘氨醇，具体而言，可以举出神经鞘氨醇、二氢神经鞘氨醇、植物鞘氨醇、鞘氨二烯醇、脱氢神经鞘氨醇、脱氢植物鞘氨醇、及它们的N-烷基体(例如N-甲基体)、乙酰化体等。

这些神经鞘氨醇可以使用天然型(D(-)体)的光学活性物质，也可以使用非天然型(L(+)体)的光学活性物质，进而也可以使用天然型和非天然型的混合物。对于上述化合物的相对立体构型而言，可以是天然型的立体构型的化合物，也可以是其以外的非天然型的立体构型的化合物，另外，也可以是由这的混合物形成的物质。具体而言，可以举出例如PHYTOSPHINGOSINE(INCI名；8th Edition)及以下记载的示例化合物。

[化6]

作为植物鞘氨醇，可以使用源自天然的提取物、合成品的任一种。另外，可以进行合成，也可以以市售品的形式得到。

作为天然型神经鞘氨醇类的市售产品，可以举出例如D-Sphingosine(4-Sphingenine)(SIGMA-ALDRICH公司)、DSphytosphingosine(DOOSAN公司)、phytosphingosine(植物鞘氨醇)(COSMOFARM公司)。进而，上述示例化合物(5-5)可以以“フイトスフインゴシン(植物鞘氨醇)”(商品名、EVONIK(旧DEGUSSA)公司制)的形式得到。

-酸-

在本发明中，使用神经鞘氨醇、植物鞘氨醇等鞘氨醇类化合物时，优选并用具有可以和这些化合物形成盐的酸性残基的化合物。作为具有酸性残基的化合物，优选无机酸或者碳原子数5以下的有机酸。

作为无机酸，可以举出磷酸、盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、碳酸等，优选磷酸或者盐酸。

作为有机酸，可以举出：蚁酸、醋酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸等单羧酸；琥珀酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、丙二酸、戊二酸等二羧酸；乙醇酸、柠檬酸、乳酸、丙酮酸、苹果酸、酒石酸等羟基羧酸；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸等。作为这些化合物，优选磷酸、盐酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、谷氨酸或者天冬氨酸、或者它们的组合等，特别优选乳酸、谷氨酸或者天冬氨酸、或者它们的组合等。

对于并用的酸而言，可以预先和神经鞘氨醇类混合后使用，也可以在形成含神经酰胺类似物粒子时添加，也可以在形成含神经酰胺粒子后作为pH调节剂来添加使用。

在并用酸时，作为添加量，相对于使用的神经鞘氨醇类100质量份，优选为1～50质量份左右。

-神经酰胺类的含量-

在本发明的神经酰胺分散物中，含神经酰胺粒子优选含有相对于油相所包含的油成分的总质量为50质量％以上的神经酰胺类，从将神经酰胺分散物应用于化妆品、药品、食品等各种用途时的神经酰胺成分的经皮、经口的有效吸收及期待显现由神经酰胺带来的效果的观点考虑，优选含有50质量％以上100质量％以下的神经酰胺类，更优选含有75质量％以上100质量％以下的神经酰胺类。从期待显现天然型神经酰胺的效果的观点考虑，相对于神经酰胺分散物如此以高浓度所含的神经酰胺类总质量，天然型神经酰胺的含量优选为50质量％以上，最优选为100质量％。

这里，在本发明的神经酰胺分散物中，油相中所包含的油成分是指：在油相所包含的成分中，本发明的天然型神经酰胺及可以和其并用的后述的神经酰胺类似物等神经酰胺类自不必说，还有后述的包含其他油成分的各种油成分(例如脂溶性类胡萝卜素、脂溶性维生素、辅酶Q类、脂肪酸类、油脂类)等具有与神经酰胺分散物的使用目的相对应的物性或功能性的油成分。其中，在为了制备油相可以使用的成分中，表面活性剂、水溶性有机溶剂不包含在本发明的油成分中。

需要说明的是，作为神经酰胺分散物中神经酰胺类的含量，优选为0.01质量％以上5质量％以下的范围，更优选为0.1质量％以上3质量％以下的范围。在神经酰胺分散物中，通过以上述范围含有神经酰胺类，例如，在应用于化妆品等外用剂时，从使用者的感觉的观点考虑优选。

-粒径-

关于含神经酰胺粒子，其体积平均粒径为1nm以上100nm以下，优选为1nm以上75nm以下，更优选为1nm以上50nm以下，最优选为1nm以上30nm以下。

通过使含神经酰胺粒子的粒径为1nm以上100nm以下，可以确保神经酰胺分散物透明，将本发明的神经酰胺分散物用于例如化妆品、药品、食品等的组合物时，在确保该组合物的透明性的同时，可以充分发挥皮肤吸收性等所期望的效果。

含神经酰胺粒子的粒径可以用市售的粒度分布仪等来测量。

作为粒度分布测定方法，已知有光学显微镜法、共焦点激光显微镜法、电子显微镜法、原子力显微镜法、静态光散射法、激光衍射法、动态光散射法、离心沉降法、电脉冲测量法、色谱法、超声波衰减法等，市售有与各原理相应的设备。

在本发明的含神经酰胺粒子的粒径测定中，从粒径范围及测定的容易程度考虑，优选应用动态光散射法。

作为使用动态光散射的市售的测定装置，可以举出Nano truck UPA(日机装株式会社)、动态光散射式粒径分布测定装置LB-550(株式会社崛场制作所)、浓相粒径分析仪FPRA-1000(大塚电子株式会社)等。

本发明的含神经酰胺粒子的粒径是使用动态光散射式粒径分布测定装置LB-550(株式会社崛场制作所)测定的值，具体而言，采用如下所述测量的值。

即，粒径的测定方法是：用纯水按照使从本发明的神经酰胺分散物中分取的样品中所含的油成分的浓度为1质量％的方式进行稀释，然后用石英槽进行测定。关于粒径，可以在将样品折射率设定为1.600、将分散介质折射率设定为1.333(纯水)、将分散介质的粘度设定为纯水的粘度时以中值粒径的形式求出。

作为使本发明的神经酰胺分散物中含有含神经酰胺粒子的方式，可以举出：1)预先以固态粒子的形式形成含神经酰胺粒子(油相)后，使其分散到分散介质(水相)中的方式；此外还有2)将神经酰胺类加热成为熔融状态或者使其溶解于适当的溶剂而形成液状后，添加到水相中使其分散，然后通过降温到常温或者除去溶剂而在体系中形成含神经酰胺粒子的方式。另外，对于天然型神经酰胺等，优选使其和其他油成分相溶或者溶解于有机溶剂进行制备。

[其他油成分]

本发明的神经酰胺分散物是在水相中使含神经酰胺粒子分散作为油相而构成的，但也可以采用使油相中含有和上述的天然型神经酰胺等神经酰胺类不同的油成分(在本说明书中，适当称为其他油成分。)及/或溶剂，在该油成分及/或溶剂中，包含天然型神经酰胺的油滴样的分散粒子作为含天然型神经酰胺粒子存在的形式。需要说明的是，采取这样的形式时，本发明的含神经酰胺粒子的平均粒径是指包含含神经酰胺粒子的油滴样的分散粒子的平均粒径。

需要说明的是，本发明中的“其他油成分”是指在常温下不和神经酰胺类分离的油成分，“溶剂”是指在常温下可以溶解神经酰胺类的溶剂，可以举出例如醇类。

这里，对本发明中可以并用的其他油成分没有特别限制。作为其他油成分，例如，可以是根据神经酰胺分散物的使用目的而添加的作为有效成分的油成分，另外，也可以是用于改善分散稳定性或者对皮肤的可用性或者用于控制包含神经酰胺分散物的组合物的物性的油成分。下面，对本发明中可以使用的其他油成分进行叙述。

(雄酮(stenone)、甾醇)

在本发明的神经酰胺分散物中，作为其他油成分，可以包含雄酮及甾醇的至少一种。这些化合物可有效提高神经酰胺分散物的分散稳定性。作为本发明中可以作为其他油成分使用的雄酮的具体例，例如，可以举出以下的化合物。

[化7]

另外，作为甾醇的具体例，例如，可以举出以下的化合物。

[化8]

雄酮化合物、甾醇化合物可以通过合成得到，也可以以市售品的形式得到。

例如，植物雄酮可以以日本东洋发酵公司制UNIFETH的形式得到，PEO-甾醇可以以日本日光化学公司制NIKKOL BPS-20的形式得到。

上述雄酮化合物及上述甾醇化合物可以分别单独使用或者多种并用。

单独使用上述雄酮化合物时，从含天然型神经酰胺粒子的分散稳定性的观点考虑，相对于神经酰胺分散物所包含的油相成分的总质量，优选为50质量％以下，更优选为30质量％以下。

(作为有效成分的油成分)

将本发明的神经酰胺分散物用于化妆品用途、药品用途时，优选包含不溶或难溶于水性介质特别是水的化妆品用功能性成分或药品用功能性成分作为油成分。

作为本发明中可以使用的油成分，只要是不溶或难溶于水性介质特别是水而溶解于油性介质的成分即可，没有特别限定，但优选使用包含类胡萝卜素类、生育酚等油溶性维生素的自由基清除剂或者椰子油等油脂类。

需要说明的是，不溶于水性介质是指在25℃下相对100mL水性介质的溶解度为0.01g以下，难溶于水性介质是指在25℃下相对100mL水性介质的溶解度超过0.01g且为0.1g以下。另外，功能性成分是指应用于生物体时在所应用的生物体中可期待诱导所规定的生理效果的成分。

(类胡萝卜素类)

作为有效成分的油成分可以优选使用包含天然色素的类胡萝卜素类。

可以用于本发明的外用组合物的类胡萝卜素类，是从黄色到红色的类萜类色素，包含植物类、藻类及菌类等天然物。

另外，对源于天然的物质没有限定，只要是按照常规方法得到的物质均可包含在本发明的类胡萝卜素中。例如，后述的类胡萝卜素类的胡萝卜素类大多数通过合成来制造，市售的β-胡萝卜素大多数通过合成来制造。

作为类胡萝卜素类，可以举出烃类(胡萝卜素类)及这些的氧化醇衍生物类(叶黄素类)。

作为类胡萝卜素类，可以举出：海葵赤藓糖醇、胭脂树橙、角黄素、辣椒红素、辣椒玉红素、β-8’-阿朴胡萝卜素醛(ψ-胡萝卜醛)、β-12’-阿朴胡萝卜素醛(ψ-胡萝卜醛)、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、“胡萝卜素”(α-及β-胡萝卜素类的混合物)、γ-胡萝卜素、β-隐黄质、黄体素、番茄红素、紫黄质、玉米黄质及其中含有羟基或者羧基的类胡萝卜素的酯类。

类胡萝卜素类的大多数以顺式及反式异构体的形式天然地存在，但合成物通常是顺式·反式混合物。

类胡萝卜素类一般可以从植物材料中提取。这些类胡萝卜素类具有各种功能，例如从金盏花的花瓣中提取的黄体素被广泛用作家禽的饲料的原料，具有对家禽的皮肤及脂肪及家禽所产的蛋着色的功能。

(油脂类)

作为可用作其他油成分的油脂类，可以举出常温下为液体的油脂(脂肪油)及固体的油脂(脂肪)。

作为上述液体的油脂，可以举出例如橄榄油、山茶油、澳洲坚果油、蓖麻油、鳄梨油、月见草油、海龟油、玉米油、貂油、菜籽油、蛋黄油、芝麻油、桃仁油、小麦胚芽油、山茶花油、亚麻油、红花油、棉籽油、苏子油、大豆油、花生油、茶籽油、芭茅油、米糠油、白桐油、日本桐油、霍霍巴油、胚芽油、三甘油、三辛酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯、色拉油、红花油(红花油)、棕榈油、椰子油、花生油、杏仁油、榛子油、核桃油、葡萄籽油等。

另外，作为上述固体的油脂，可以举出牛脂、固化牛脂、牛脚脂、牛骨脂、貂油、蛋黄油、猪脂、马脂、羊脂、固化油、可可脂、椰子油、固化椰子油、棕榈油、固化棕榈油、日本木蜡、日本木蜡核油、固化蓖麻油等。

在上述油脂中，从外用组合物的分散粒径、稳定性的观点考虑，可优选使用作为中链脂肪酸三甘油酯的椰子油。

在本发明中，上述油脂可以使用市售品。另外，在本发明中，上述油脂可以单独使用1种也可以混合使用。

作为具有上述酚性OH的化合物，可以举出聚酚类(例如儿茶素)、愈创木脂、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、没食子酸酯类、BHT(丁基羟基甲苯)、BHA(丁基羟基茴香醚)、维生素E类及双酚类等。作为没食子酸酯类，可以举出没食子酸丙酯、没食子酸丁酯及没食子酸辛酯。

作为胺类化合物，可以举出苯二胺、二苯基对苯二胺或者4-氨基对二苯基胺，更优选二苯基对苯二胺或者4-氨基对二苯基胺。

作为抗坏血酸、异抗坏血酸的油溶性衍生物，可以举出硬脂酸L-抗坏血酸酯、四异棕榈酸L-抗坏血酸酯、棕榈酸L-抗坏血酸酯、棕榈酸异抗坏血酸酯、四异棕榈酸异抗坏血酸酯等。

在以上的化合物中，从安全性及抗氧化功能优异的观点考虑，特别优选使用维生素E类。

作为维生素E类，没有特别限定，可以举出例如选自生育酚及其衍生物形成的化合物组以及生育三烯酚及其衍生物形成的化合物组中的物质。这些维生素E类可以单独使用，也可以多种并用。另外，也可以组合使用分别选自生育酚及其衍生物形成的化合物组和生育三烯酚及其衍生物形成的化合物组中的物质。

作为生育酚及其衍生物形成的化合物组，包含dl-α-生育酚、dl-β-生育酚、dl-γ-生育酚、dl-δ-生育酚、dl-α-生育酚醋酸酯、dl-α-生育酚烟酸酯、dl-α-生育酚亚油酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯等。其中，更优选dl-α-生育酚、dl-β-生育酚、dl-γ-生育酚、dl-δ-生育酚及这些的混合物(混合生育酚)。另外，作为生育酚衍生物，优选使用这些生育酚的醋酸酯。

作为生育三烯酚及其衍生物形成的化合物组，包含α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚等。另外，作为生育三烯酚衍生物，优选使用这些生育三烯酚的醋酸酯。生育三烯酚是麦类、米糠、棕榈油等所包含的生育酚类似化合物，在生育酚的侧链部分包含3个双键，具有优异的抗氧化性能。

这些维生素E类作为油溶性抗氧化剂包含于神经酰胺分散物的特别是油相中，可以有效地发挥油成分的抗氧化功能，故优选。在上述维生素E类中，从抗氧化效果的观点考虑，更优选含有至少一种选自生育三烯酚及其衍生物形成的化合物组中的物质。

在本发明的神经酰胺分散物中，作为使用这种其他油成分时的含量，例如，如果考虑对药品、化妆品的应用，从分散粒径·乳化稳定性的观点考虑，优选为分散物总质量的0.1质量％～50质量％，更优选0.2质量％～25质量％，进一步而优选0.5质量％～10质量％。

使油成分的含量为上述0.1质量％以上时，可以充分发挥有效成分的效力，因此，可以将神经酰胺分散物方便地应用于药品、化妆品。另一方面，使其为50质量％以下时，可以抑制分散粒径的增大、乳化稳定性的恶化，可得到稳定的组合物。

(2)脂肪酸成分

本发明中的脂肪酸成分是熔点为30℃以下的脂肪酸和脂肪酸盐中的至少一种。如果是这种脂肪酸成分，则在油相成分及水相成分的混合工序中容易溶解，因此，不会损害含有微细的含神经酰胺粒子的神经酰胺分散物的透明性，可以使其成为分散稳定性良好的物质。

需要说明的是，在本发明中，在后述的“表面活性剂”中不包含该脂肪酸成分。

作为熔点为30℃以下的脂肪酸，只要是常温下稳定的液体即可，从神经酰胺分散物的脱溶剂时的稳定性的观点考虑，优选可以举出熔点为-60℃以上25℃以下的脂肪酸，进而优选可以举出熔点为-60℃以上20℃以下的脂肪酸。另外，作为这种脂肪酸，只要在上述熔点的范围内，可以是长链脂肪酸的饱和或者不饱和脂肪酸的任一种，可以举出例如碳原子数10～30的饱和、不饱和脂肪酸及它们的组合。作为脂肪酸成分的脂肪酸，作为油相成分而包含于神经酰胺分散物中。

作为脂肪酸盐，从本发明的油相成分及水相成分的混合工序中的溶解性的观点考虑，可以是由任一熔点的脂肪酸构成的脂肪酸盐，另外，也可以是饱和脂肪酸或者不饱和脂肪酸的任一种。作为构成脂肪酸盐的盐，可以举出：钠、钾等的金属盐；或者L-精氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸等的碱性氨基酸盐；三乙醇胺等的链烷醇胺盐；及它们的组合。盐的种类可根据所使用的脂肪酸的种类等适当选择，但是从溶解性及分散液的稳定性的观点考虑，优选钠等金属盐。作为这种脂肪酸成分的脂肪酸盐，由于可溶于水性介质，因此可以作为神经酰胺分散物的水相成分。

作为本发明的神经酰胺分散物中的脂肪酸成分，可以例示：癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、松浆油酸(ト一ル酸)、异硬脂酸、花生酸、山萮酸、亚油酸、α亚麻酸、γ亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、芥酸等脂肪酸以及这些脂肪酸的盐。这些脂肪酸成分可以单独使用或者2种以上组合使用。其中，从颜色、气味及对皮肤的刺激性的观点考虑，作为本发明的脂肪酸成分，优选为选自月桂酸、异硬脂酸、油酸、γ亚麻酸、α亚麻酸及这些脂肪酸的盐中的至少一种，特别优选油酸。

对于本发明的神经酰胺分散物中的脂肪酸成分，以能使神经酰胺类良好分散的量含有即可，从神经酰胺分散液的保存稳定性、透明性的观点考虑，优选相对于神经酰胺类总质量为0.01倍量以上1.0倍量以下，从保存稳定性的观点考虑，更优选为0.05倍量以上0.5倍量以下。通过使其相对于神经酰胺类总质量为1.0倍量以下，可以抑制过量的脂肪酸的分离、析出，另一方面，通过使其为0.01倍量以上，可使其向神经酰胺的固着充分，因此优选。

另外，对于神经酰胺分散物中脂肪酸成分的含量，从神经酰胺分散物的透明性的观点考虑，优选相对于神经酰胺类的总质量为0.01倍量以上1.0倍量以下。通过使其为0.01倍量以上，可提高神经酰胺分散物的稳定性，低于0.01倍量时，有时神经酰胺类不能充分分散而析出，另一方面，通过使其为1.0倍量以下，可以抑制神经酰胺分散物的透明性和过量的脂肪酸游离，因此分别优选。

另外，对于神经酰胺分散物中的脂肪酸成分的含量，在得到更良好的透明性的神经酰胺时，进一步优选为神经酰胺类总质量的0.01倍量以上0.3倍量以下，进一步更优选为0.03倍量以上0.2倍量以下。在得到保存稳定性更良好的神经酰胺分散物时，进一步优选为神经酰胺类总质量的0.05倍量以上0.5倍量以下，进一步更优选为0.03倍量以上0.2倍量以下。

(3)表面活性剂

本发明的神经酰胺分散物，以相对于上述神经酰胺类的总质量为0或者0.1倍量以下包含非离子性表面活性剂，且神经酰胺分散物中的上述脂肪酸成分以外的离子性表面活性剂相对于上述神经酰胺类的总质量为0或者低于0.05倍量。

在本发明的神经酰胺分散物中，利用如上所述的脂肪酸成分能使神经酰胺类稳定性良好地分散，因此，非离子性表面活性剂及脂肪酸成分以外的离子性表面活性剂可以比通常所用的量少。这里，“相对于神经酰胺类的总质量为0”是指在本神经酰胺分散物中不包含脂肪酸成分以外的表面活性剂。

作为本发明中的离子性表面活性剂，阳离子性、阴离子性、两性的各种表面活性剂是适合的，作为优选的具体例，可以举出高纯度卵磷脂、氢化卵磷脂、酶分解卵磷脂、酶分解氢化卵磷脂、羟基卵磷脂等卵磷脂。

关于离子性表面活性剂的配合量，相对于神经酰胺类的总质量为低于0.05倍量，从神经酰胺分散物的保存稳定性的观点考虑，优选相对于神经酰胺类的总质量为0.01倍量以下，最优选为0、即不包含。

另一方面，本发明中的非离子性表面活性剂也可以不包含在神经酰胺分散物中，但是从神经酰胺分散液的透明性、稳定性的观点考虑，也可以以相对于神经酰胺类的总质量为0.1倍量以下包含在本发明的神经酰胺分散物中。

作为本神经酰胺分散物可以含有的非离子性表面活性剂的例子，可以举出甘油脂肪酸酯、有机酸单甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻醇酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、及蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。这些非离子性表面活性剂可以单独使用或者2种以上组合使用。另外，这些表面活性剂不必是通过蒸馏等高度精制的产物，也可以是反应混合物。这些非离子性表面活性剂可以作为本发明的神经酰胺分散物的油相成分含有。

对于这种非离子性表面活性剂，其中，从乳化稳定性的观点考虑，优选聚甘油脂肪酸酯，更优选尤其是HLB值为10以上16以下的聚甘油脂肪酸酯(以下，适当称为“特定聚甘油脂肪酸酯”)。该聚甘油脂肪酸酯也可以包含于油相中。

本发明中的特定聚甘油脂肪酸酯等表面活性剂，可以大幅度降低神经酰胺分散物中的油相/水相的表面张力，其结果可以使含神经酰胺粒子的粒径减小，从该点考虑优选。

这里，HLB值是通常表面活性剂领域使用的亲水性-疏水性的平衡值，可以使用通常使用的计算式、例如川上式等。在本发明中，采用下述的川上式。

HLB＝7+11.7log(Mw/Mo)

这里，Mw是亲水基团的分子量，Mo时疏水基团的分子量。

另外，也可以使用商品目录等记载的HLB的数值。

另外，由上述式还可知，利用HLB的加和性可以得到任意的HLB值的表面活性剂。

作为优选的聚甘油脂肪酸酯，特别优选其至少一种为平均聚合度为10的聚甘油和碳原子数8～18的脂肪酸、例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸或者亚油酸的酯。

作为这种聚甘油脂肪酸酯的优选例，可以举出：六甘油单油酸酯、六甘油单棕榈酸酯、六甘油单肉豆蔻酸酯、六甘油单月桂酸酯、十甘油单油酸酯、十甘油单硬酯酸酯、十甘油单棕榈酸酯、十甘油单肉豆蔻酸酯、十甘油单月桂酸酯等。这些聚甘油脂肪酸酯的HLB为10以上16以下。

其中，更优选为十甘油单亚油酸酯(HLB＝12)、十甘油单油酸酯(HLB＝12)、十甘油单硬脂酸酯(HLB＝12)、十甘油单棕榈酸酯(HLB＝13)、十甘油单肉豆蔻酸酯(HLB＝14)、十甘油单月桂酸酯(HLB＝16)等。作为聚甘油脂肪酸酯，最优选十甘油油酸酯。

在本发明中，可以将这些特定聚甘油脂肪酸酯单独使用或者2种以上使用。

作为本发明中的表面活性剂，也可以使选自HLB为10以上16以下的聚甘油脂肪酸酯的1种和选自分子结构与其不同的HLB为5以上15以下的聚甘油脂肪酸酯的1种以上组合。需要说明的是，作为该HLB为5以上15以下的聚甘油脂肪酸酯，可以是上述的聚甘油脂肪酸酯包含的聚甘油脂肪酸酯，也可以是其以外的聚甘油脂肪酸酯。

进而，在本发明中，优选含有十甘油油酸酯及甘油的聚合度低于10且脂肪酸的碳原子数为12～18的聚甘油脂肪酸酯作为表面活性剂的方式。作为该甘油的聚合度低于10且脂肪酸的碳原子数为12～18的聚甘油脂肪酸酯，更优选选自六甘油脂肪酸酯及四甘油脂肪酸酯中的至少一种，且其HLB为5.0以上15以下的聚甘油脂肪酸酯。

作为适合与十甘油油酸酯并用的六甘油脂肪酸酯及四甘油脂肪酸酯，可以举出例如四甘油单硬脂酸酯(HLB＝6)、四甘油单油酸酯(HLB＝6)、六甘油单月桂酸酯(HLB＝14.5)、六甘油单肉豆蔻酸酯(HLB＝11)、六甘油单硬脂酸酯(HLB＝9)、六甘油单油酸酯(HLB＝9)。

在本发明中，并用十甘油油酸酯、六甘油脂肪酸酯及/或四甘油脂肪酸酯时，其含有比例可以根据神经酰胺分散物的应用方式适当设定，但优选(十甘油脂肪酸酯)/(四甘油脂肪酸酯及/或六甘油脂肪酸酯)＝1/0～1/1的范围，更优选为1/0.5，进一步优选为1/0.25。

作为特定聚甘油脂肪酸酯等的聚甘油脂肪酸酯，也可以应用市售品。

作为聚甘油脂肪酸酯的市售品，可以举出例如：日本日光化学公司制的NIKKOL DGMS、NIKKOL DGMO-CV、NIKKOL DGMO-90V、NIKKOL DGDO、NIKKOL DGMIS、NIKKOL DGTIS、NIKKOL Tetraglyn 1-SV、NIKKOL Tetraglyn 1-O、NIKKOL Tetraglyn 3-S、NIKKOL Tetraglyn 5-S、NIKKOL Tetraglyn 5-O、NIKKOL Hexaglyn 1-L、NIKKOL Hexaglyn 1-M、NIKKOL Hexaglyn 1-SV、NIKKOL Hexaglyn 1-O、NIKKOL Hexaglyn 3-S、NIKKOL Hexaglyn 4-B、NIKKOL Hexaglyn 5-S、NIKKOL Hexaglyn 5-O、NIKKOL Hexaglyn PR-15、NIKKOL Decaglyn 1-L、NIKKOL Decaglyn 1-M、NIKKOL Decaglyn 1-SV、NIKKOL Decaglyn 1-50SV、NIKKOL Decaglyn 1-ISV、NIKKOL Decaglyn 1-O、NIKKOL Decaglyn 1-OV、NIKKOL Decaglyn 1-LN、NIKKOL Decaglyn 2-SV、

NIKKOL Decaglyn 2-ISV、NIKKOL Decaglyn 3-SV、NIKKOL Decaglyn 3-OV、NIKKOL Decaglyn 5-SV、NIKKOL Decaglyn 5-HS、NIKKOL Decaglyn 5-IS、NIKKOL Decaglyn 5-OV、NIKKOL Decaglyn 5-O-R、NIKKOL Decaglyn 7-S、NIKKOL Decaglyn 7-O、NIKKOL Decaglyn 10-SV、NIKKOL Decaglyn 10-IS、NIKKOL Decaglyn 10-OV、NIKKOL Decaglyn 10-MAC、NIKKOL Decaglyn PR-20、日本三菱化学食品公司制Ryoto Polygly Ester L-7D、L-10D、M-10D、P-8D、SWA-10D、SWA-15D、SWA-20D、S-24D、S-28D、O-15D、O-50D、B-70D、B-100D、ER-60D、LOP-120DP、DS13W、DS3、HS11、HS9、TS4、TS2、DL15、DO13、日本太阳化学公司制SUNSOFT Q-17UL、SUNSOFT Q-14S、SUNSOFT A-141C、日本理研维生素公司制POEM DO-100、POEM J-0021等。

上述市售品中，优选为NIKKOL Decaglyn 1-L、NIKKOL Decaglyn 1-M、NIKKOL Decaglyn 1-SV、NIKKOL Decaglyn 1-50SV、NIKKOL Decaglyn 1-ISV、NIKKOL Decaglyn 1-O、NIKKOL Decaglyn 1-OV、NIKKOL Decaglyn 1-LN、Ryoto Polygly Ester L-7D、L-10D、M-10D、P-8D、SWA-10D、SWA-15D、SWA-20D、S-24D、S-28D、O-15D、O-50D、B-70D、B-100D、ER-60D、LOP-120DP。

作为本发明中的其他非离子性表面活性剂的山梨糖醇酐脂肪酸酯，优选脂肪酸的碳原子数为8以上的山梨糖醇酐脂肪酸酯，更优选脂肪酸的碳原子数为12以上的山梨糖醇酐脂肪酸酯。作为山梨糖醇酐脂肪酸酯的优选例，可以举出山梨糖醇酐单辛酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐异硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半异硬脂酸酯、山梨糖醇酐油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯等。

在本发明中，可以将这些山梨糖醇酐脂肪酸酯单独使用或者混合使用。

作为山梨糖醇酐脂肪酸酯的市售品，可以举出例如日本日光化学公司制NIKKOL SL-10、SP-10V、SS-10V、SS-10MV、SS-15V、SS-30V、SI-10RV、SI-15RV、SO-10V、SO-15MV、SO-15V、SO-30V、SO-10R、SO-15R、SO-30R、SO-15EX、日本第一工业制药(株)公司制的SOLGEN 30V、40V、50V、90、110、日本花王(株)公司制的REODOLAS-10V、AO-10V、AO-10V、AO-15V、SP-L10、SP-P10、SP-S10V、SP-S30V、SP-010V、SP-030V等。

作为蔗糖脂肪酸酯，优选脂肪酸的碳原子数为12以上的蔗糖脂肪酸酯，更优选脂肪酸的碳原子数为12～20的蔗糖脂肪酸酯。

作为蔗糖脂肪酸酯的优选例，可以举出蔗糖二油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖二肉豆蔻酸酯、蔗糖二月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单月桂酸酯等。其中，更优选蔗糖单油酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单月桂酸酯。

在本发明中，可以将这些蔗糖脂肪酸酯单独使用或者混合使用。

作为蔗糖脂肪酸酯的市售品，可以举出日本三菱化学食品公司制Ryoto Sugar Ester S-070、S-170、S-270、S-370、S-370F、S-570、S-770、S-970、S-1170、S-1170F、S-1570、S-1670、P-070、P-170、P-1570、P-1670、M-1695、O-170、O-1570、OWA-1570、L-195、L-595、L-1695、LWA-1570、B-370、B-370F、ER-190、ER-290、POS-135、日本第一工业制药(株)公司制的DK Ester SS、F160、F140、F110、F90、F70、F50、F-A50、F-20W、F-10、F-A10E、COSMELIKE B-30、S-10、S-50、S-70、S-110、S-160、S-190、SA-10、SA-50、P-10、P-160、M-160、L-10、L-50、L-160、L-150A、L-160A、R-10、R-20、O-10、O-150等。

上述市售品中，优选Ryoto Sugar Ester S-1170、S-1170F、S-1570、S-1670、P-1570、P-1670、M-1695、O-1570、L-1695、DK Ester SS、F160、F140、F110、COSMELIKE S-110、S-160、S-190、P-160、M-160、L-160、L-150A、L-160A、O-150。

作为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，优选脂肪酸的碳原子数为8以上的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，更优选脂肪酸的碳原子数为12以上的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。另外，作为聚氧乙烯的乙烯氧化物的长度(加成摩尔数)，优选为2～100，更优选为4～50。

作为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的优选例，可以举出聚氧乙烯山梨糖醇酐单辛酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐倍半硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐异硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐倍半异硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯等。

可以将这些聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯单独使用或者混合使用。

作为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的市售品，可以举出日本日光化学公司制NIKKOL TL-10、NIKKOL TP-10V、NIKKOL TS-10V、NIKKOL TS-10MV、NIKKOL TS-106V、NIKKOL TS-30V、NIKKOL TI-10V、NIKKOL TO-10V、NIKKOL TO-10MV、NIKKOL TO-106V、NIKKOL TO-30V、日本花王(株)公司制的REODOL TW-L106、TW-L120、TW-P120、TW-S106V、TW-S120V、TW-S320V、TW-O106V、TW-O120V、TW-O320V、TW-IS399C、REODOL SUPER SP-L10、TW-L120、日本第一工业制药(株)公司制的SOLGEN TW-20、TW-60V、TW-80V等。

(4)多元醇

对于本发明的神经酰胺分散物，从粒径、分散稳定性及保存稳定性、以及防腐性的观点考虑，优选含有多元醇。

多元醇具有保湿功能、粘度调节功能等。另外，多元醇也具有使水和油脂成分的表面张力下降、使表面容易扩展、容易形成微细且稳定的微粒的功能。

根据以上情况，神经酰胺分散物含有多元醇可以使神经酰胺分散物的分散粒径更微细化，且该粒径可以长期稳定地保持微细的粒径的状态，从这些观点考虑优选。

另外，通过添加多元醇，可以降低神经酰胺分散物的水分活性，可以抑制微生物繁殖。

作为本发明可以使用的多元醇，只要是二元以上的醇，就可以没有特别限制地使用。

作为多元醇，可以举出例如：甘油、二甘油、三甘油、聚甘油、3-甲基-1，3-丁二醇、1，3-丁二醇、异戊二醇、聚乙二醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、乙二醇、二乙二醇、季戊四醇、新戊二醇、麦芽糖醇、还原糖浆、蔗糖、乳糖醇、益寿糖、赤藓醇、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、木糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、果糖、肌醇、季戊四醇、麦芽三糖、山梨糖醇酐、海藻糖、淀粉分解糖、淀粉分解糖还原醇等。可以将这些单独使用或者以多种的混合物的方式使用。

另外，作为多元醇，优选使用其1分子中的羟基数为3个以上的多元醇。由此，可以更有效地降低水类溶剂和油脂成分的表面张力，可以形成更微细且稳定的微粒。其结果，将本发明的神经酰胺分散物用于例如食品用途时，可以使肠道吸收性更高，将其用于经皮药品用途或化妆品用途时，可以使皮肤吸收性更高。

在满足如上所述的条件的多元醇中，尤其是使用甘油时，神经酰胺分散物中的分散粒子的粒径变得更小，且该粒子可以长期稳定地保持较小，因此优选。

对于多元醇的含量，除了上述粒径、稳定性、防腐性之外，从神经酰胺分散物、组合物的粘度的观点考虑，优选相对于神经酰胺分散物总质量为5～60质量％，更优选为10～55质量％，进一步优选为30～50质量％。

多元醇的含量为5质量％以上时，不论油脂成分的种类、含量等均容易得到充分的保存稳定性，因此优选。另一方面，多元醇的含量为60质量％以下时，可以得到最大限度的效果，并容易抑制神经酰胺分散物的粘度升高，因此优选。

(5)神经酰胺类的良溶剂

本发明的神经酰胺分散物还可以进一步包含神经酰胺类的良溶剂。在本说明书中的“油成分”中不包含该良溶剂。

对于神经酰胺类的良溶剂，例如，只要是在25℃时至少可以溶解0.1质量％以上的神经酰胺类的在常温下为液态的溶剂即可。在本发明中，只要良溶剂是溶解0.1质量％以上的神经酰胺类的油脂·溶剂即可，可以是任意物质。

本发明的良溶剂优选为水溶性有机溶剂。

对于本发明中的水溶性有机溶剂，作为包含天然成分的油相，可以在和作为本发明的水相的水性溶液混合时使用。该水性有机溶剂同时是提取天然成分的提取液的主要成分。即，本发明的天然成分是以水溶性有机溶剂为主要成分的提取液中提取出来的状态，可以和水性溶液混合使用。

本发明使用的水溶性有机溶剂是指在25℃时相对水的溶解度为10质量％以上的有机溶剂。从可以提高完成的分散物的稳定性的观点考虑，相对水的溶解度优选为30质量％以上，进一步优选为50质量％以上。

水溶性有机溶剂可以单独使用，也可以是多种水溶性有机溶剂的混合溶剂。另外，也可以作为和水的混合物使用。使用其和水的混合物时，上述水溶性有机溶剂优选至少含有50容量％以上，更优选70容量％以上。

在后述的神经酰胺分散物的制造方法中，为了混合油相成分制备油相，可优选使用水溶性有机溶剂，并优选在和水相混合后将其除去。

作为这种水溶性有机溶剂的例子，可以举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲基乙基酮、二丙二醇单甲醚、乙酸甲酯、乙酰乙酸甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、丙二醇、二乙二醇、三乙二醇等及这些的混合物。其中，限定于食品用途时，优选乙醇、丙二醇或者丙酮，特别优选乙醇、或者乙醇和水的混合液。

(6)其他成分

在本发明的神经酰胺分散物中，只要不损害本发明的效果，根据本发明的神经酰胺分散物的用途，可以并用例如各种药效成分、防腐剂、着色剂等通常在其用途中使用的其他添加物。

例如，在用于皮肤外用剂等外用组合物时，作为其他成分，可以举出例如甘氨酸甜菜碱·木糖醇·海藻糖·尿素·中性氨基酸·碱性氨基酸等保湿剂、尿囊素等药效剂、纤维素粉·尼龙粉·交联型有机硅末·交联型甲基聚硅氧烷·多孔质纤维素粉·多孔质尼龙粉等有机粉体、无水二氧化硅·氧化锌·氧化钛等无机粉体、薄荷醇·樟脑等清凉剂等，此外还有植物提取物、pH缓冲剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、防腐剂、香料、杀菌剂、色素等。

在本发明的神经酰胺分散物中，将含神经酰胺粒子和油相中其他油成分同时使用时，对于作为油相含有的分散粒子的粒径，除了神经酰胺分散物所含有的成分带来的因素以外，通过后述的神经酰胺分散物的制造方法中的搅拌条件(剪切力·温度·压力)或微型混合器的使用条件、油相和水相比例等因素，可以得到设定为目标的100nm以下的微细化后的油相粒子。

对于本发明的神经酰胺分散物的透明性，可以通过目测外观进行大概判断，但在通常情况下，可以通过神经酰胺分散物的浊度进行判断。对于神经酰胺分散物的浊度，使用UV-VIBLE光谱光度计UV-2550(株式会社岛津制作所制)，可以用10mm槽，作为25℃时的660nm处的吸光度进行测定。本发明中的神经酰胺分散物透明，在基于该660nm处的吸光度的测定中为0.050以下。作为神经酰胺分散物的透明性，优选为0.040以下。

本发明的神经酰胺分散物的pH为6以上8以下，优选pH为7以上且低于8。通过使神经酰胺分散物的pH在该范围内，可以得到显示出良好的分散稳定性及保存稳定性的神经酰胺分散物。为了将神经酰胺分散物的pH调节到该范围，也可以使用各种pH调节剂。

为了使神经酰胺分散物的pH为所规定的范围内，可以在制备油相或者水相时添加·配合pH调节剂，也可以对得到的神经酰胺分散物直接添加pH调节剂。作为可以使用的pH调节剂，可以使用盐酸、磷酸等酸或者氢氧化钠等碱等在该领域通常使用的各种无机盐类、或者乳酸-乳酸钠、柠檬酸-柠檬酸钠、琥珀酸-琥珀酸钠等缓冲剂等。

<神经酰胺分散物的制造方法>

本发明的神经酰胺分散物，包含作为油相成分而分散于水相中的含神经酰胺粒子和作为油相成分或者水相成分的脂肪酸成分，是表面活性剂微量或者不包含表面活性剂的pH为6以上8以下的透明神经酰胺分散物，可通过包含将至少包含上述神经酰胺类的油相成分和水相成分在40℃以下的温度下进行混合的工序的制造方法来得到。

根据本方法，由于在40℃以下的温度下混合油相成分和水相成分，因此，能得到油相成分良好地溶解且经时稳定性及保存稳定性优异的神经酰胺分散物。

在制备油相时，可以优选使用用于使神经酰胺溶解的上述的水溶性有机溶剂。作为以该目的使用的水溶性有机溶剂，可以直接例示上述的水溶性有机溶剂。

对于水相成分和油相成分的混合，可以使用附加100MPa以上的剪切力的高压乳化法、或者在水相成分中直接注入油相成分的喷射注入法等公知的方法，但从含神经酰胺粒子的粒径、分散稳定性、保存稳定性的观点考虑，优选使用将油相成分及水相成分各自独立地通过最窄部分的截面积为1μm²～1mm²的微型流路后，使各相组合并混合的使用了微混合器的方法。

此时，从含神经酰胺粒子的微粒化的观点考虑，优选水相的粘度为30mPa·s以下。

在本发明中，油相成分和水相成分混合时的温度为40℃以下。对于该混合时的40℃以下的温度，只要在使油相成分和水相成分混合能达到即可，但可以根据所应用的混合(乳化)方法适当变更设定的区域。在使用了微混合器的方法中，只要至少使即将混合前到分散后不久的区域的温度在40℃以下即可，例如，可以将测定即将混合前的水相成分和油相成分的各自的温度和测定分散后不久的场所的温度时的温度作为基准进行判定。另外，从神经酰胺分散物的经时稳定性的观点考虑，混合时的温度优选为35℃以下。

作为本发明的神经酰胺分散物的制造方法，例如可以举出以下步骤：a)使用包含脂肪酸盐(存在时)的水性介质(水等)制备水相；b)使用至少包含神经酰胺的油相成分制备油相；c)用微混合器按照后述的方法混合上述油相和上述水相进行分散，得到包含体积平均粒径为1nm以上100nm以下的含神经酰胺粒子(分散粒子)的神经酰胺分散物(乳剂)。

上述乳化分散中的油相和水相的比例(质量)没有特别限定，作为油相/水相比例(质量％)，优选为0.1/99.9～50/50，更优选为0.5/99.5～30/70，进一步优选为1/99～20/80。

通过使油相/水相比例在上述范围，可充分包含有效成分，得到足以实用的乳化稳定性，因此优选。

想用本发明的神经酰胺分散物得到粉末状的组合物时，通过追加利用喷雾干燥等使上述得到的乳胶状态的神经酰胺分散物干燥的步骤，可以得到粉末状的组合物。

神经酰胺分散物的制造方法中的油相、水相所含有的成分，和上述的本发明的神经酰胺分散物的构成成分相同，优选例和优选的量也相同，优选的组合更优选。

[微混合器]

在制造本发明的神经酰胺分散物所应用的制造方法中，为了稳定地形成1nm以上100nm以下的含天然型神经酰胺粒子，优选采用使油相成分和水相成分各自独立地通过最窄部分的截面积为1μm²～1mm²的微型流路后加以组合而进行混合的制造方法。

对于油相成分和水相成分的上述混合，从得到更微小的分散粒子的观点考虑，优选通过对向碰撞进行的混合。

通过对向碰撞使其混合的最适合的装置是对向碰撞型微混合器。微混合器是主要使2种不同的液体在微小空间中混合的设备，一种液体是含有功能性油成分的有机溶剂相，另一种是设定为水性溶液的水相。

在作为微化学工艺之一的制备粒径小的乳剂中应用微混合物时，因能量较低发热少，与通常的搅拌乳化分散方式、高压均化器乳化分散相比，容易得到粒径一致、保存稳定性优异的良好的乳剂或者分散剂。是包含容易热劣化的天然成分的乳化的最佳方法。

使用微混合器进行乳化或者分散的方法的概要为，将水相和油相分别分到微小空间，使各自的微小空间之间彼此接触或者碰撞。这是与只将一方分到微小空间、另一方为散装(bulk)的方法，与膜乳化法、微细通道乳化法明显不同，实际上，只将一方分到微小空间不能得到本发明那样的效果。作为公知的微混合器，有各种结构的设备。着眼于微型流路中的流通和混合时，可以举出如下2种方法：维持层流进行混合的方法；以扰乱流通、即湍流进行混合的方法。在维持层流进行混合的方法中，通过使流路深度的尺寸大于流路宽，可以尽可能增大2种液体的交界面积，有希望通过使两层的厚度变薄改善混合效率。另外，也有人提出了将2种液体的入口分割为多个而形成交替流通的多层流的方法。

另一方面，在通过湍流进行混合的方法中，一般的方法是将各种液体分到狭窄的流路中并以较高的速度流动的方法。还提出了一种使用排列好的微型喷嘴使一种液体喷出至导入了微小空间的另一种液体中的方法。另外，使用各种方式强制性地使高速流动的液体彼此接触的方法的混合效果特别良好。在前者的使用了层流的方法中，通常得到的粒子大但分布比较一致，在后者的使用了湍流的方法中，有可能得到非常微细的乳剂，从稳定性及透明性的观点考虑，多数情况下优选使用了湍流的方法。作为使用了湍流的方法，梳齿型和碰撞型具有代表性。作为上述梳齿型微混合器，其结构如IMM公司制所代表的那样，2个梳齿状的流路以对向交错的方式配置。

在KM混合器所代表的碰撞型微混合器中，形成利用动能谋求强制接触的结构。具体而言，可以举出由长泽等(“H.Nagasawa et al，Chem.Eng.Technol，28，No.3，324-330(2005)、日本特开2005-288254号公报”)公开的中心碰撞型微混合器。使水相和有机溶剂相对向碰撞的方法，其混合时间非常短，瞬间即可形成油相滴，因此，容易形成非常微细的乳剂或者分散剂。

在本发明中，使用碰撞型微混合器进行微混合而乳化时，对于乳化时的温度(乳化温度)，从得到的乳剂的粒径均匀性的观点考虑，优选将微混合器的上述其它微小空间的温度(微混合器的微混合部的温度)设定为40℃以下进行微混合。更优选为0℃～40℃，特别优选为5℃～30℃。通过将上述乳化温度设定为0℃以上，因为分散介质的主体是水，所以可以管理乳化温度，优选。微混合器的上述微小空间的保温温度优选为40℃以下。通过将上述保温温度设定为40℃以下，可以容易地控制保温温度的管理，另外，可以消除对乳化性能有不良影响的轻微的暴沸现象。进一步优选上述保温温度控制在35℃以下的温度。

在本发明中，特别优选使分到微混合器的微小空间的前后的水相、油相及微混合器的上述微小空间及上述其它微小空间的保温温度高于室温，进行微混合而乳化后，通过微混合器得到的水包油滴型乳剂在采集后，冷却到常温。

本发明中的微混合器的微小空间(流路)的最窄部分的截面积为1μm²～1mm²，从乳剂粒径的微细化及粒径分布的尖锐化的观点考虑，优选为500μm²～50,000μm²。

对于本发明中的用于水相的微混合器的微小空间(流路)的最窄部分的截面积，从混合稳定性的观点考虑，特别优选为1,000μm²～50,000μm²。

对于用于油相的微混合器的微小空间(流路)的最窄部分的截面积，从乳剂粒径的微细化及粒径分布的尖锐化的观点考虑，特别优选为500μm²～20,000μm²。

另外，通过微混合器进行混合(乳化分散)时，作为乳化分散时的油相和水相的流量，因使用的微混合器不同而异，但是从乳剂粒径的微细化及粒径分布的尖锐化的观点考虑，作为水相的流量，优选为10ml/min～500ml/min，更优选为20ml/min～350ml/min，特别优选为50ml/min～200ml/min。

作为油相的流量，从乳剂粒径的微细化及粒径分布的尖锐化的观点考虑，优选为1ml/min～100ml/min，进而更优选为3ml/min～50ml/min，特别优选为5ml/min～50ml/min。

对于将两相的流量除以微通道的截面积得到的值、即两相的流速比(Vo/Vw)，从粒子的微细化及微混合器的设计上考虑，优选为0.05以上5以下的范围。其中，Vo是包含不溶于水的天然成分的有机溶剂相的流速，Vw是水相的速度。另外，从粒子更加微细化的观点考虑，最优选流速比(Vo/Vw)为0.1以上3以下的范围。

另外，作为水相及油相的送液压力，水相和油相分别优选为0.030MPa～5MPa和0.010MPa～1MPa，进而更优选为0.1MPa～2MPa和 0.02MPa～0.5MPa，特别优选为0.2MPa～1MPa和0.04MPa～0.2MPa。通过将上述水相的送液压力设定为0.030MPa～5MPa，有可能可以维持稳定的送液量，通过将油相的送液压力设定为0.010MPa～1MPa，有得到均匀的混合性的倾向，所以优选。

在本发明中，上述流量、送液压力及保温温度更优选为各优选例的组合。

接着，对于上述水相、油相被导入微混合器到作为水包油滴型乳剂被排出的路径，用作为本发明中的微混合器的一个例子的微器件的例子(图1)进行说明。

如图1所示，微器件100由分别为圆柱状的形式的供给要件102、合流要件104及排出要件106构成。

在供给要件102的与合流要件104相对的面上，以同心圆状形成有作为本发明中的油相或者水相的流路的剖面为矩形的环状通道108及110。在供给要件102中形成有贯穿其厚度(或高度)方向的分别连通环状通道的孔112及114。

在合流要件104中，形成有贯穿其厚度方向的孔116。该孔116缔结用于构成微器件100的要件时，位于与供给要件102相对的合流要件104的面的孔116的端部120开口于环状通道108。在图示的方式中，孔116形成4个，这些孔116等间隔地配置于环状通道108的圆周方向。

在合流要件104中，和孔116同样地贯穿形成有孔118。孔118也和孔116同样地以开口于环状通道110的形式形成。孔118也等间隔地配置于环状通道110的圆周方向，且孔116和孔118相互交错配置。

在合流要件104的与排出要件106相对的面122上，形成有微通道124及126。该微通道124或者126的一端是孔116或者118的开口部，另一端是面122的中心128，所有的微通道都从孔向该中心128延伸，在中心处合流。微通道的剖面为例如矩形即可。

排出要件106形成有通过其中心并贯穿其厚度方向的孔130。因而，该孔的一端开口于合流要件104的中心128，另一端开口于微器件的外部。

在本微器件100中，在孔112及114的端部，从微器件100的外部供给的流体A及B分别经由孔112及114流入环状通道108及110。

环状通道108和孔116相连通，流入环状通道108的流体A经由孔116进入微通道124。另外，环状通道110和孔118相连通，流入环状通道110的流体B经由孔118进入微通道126。流体A及B分别流入微通道124及126后，向中心128流动而汇合。

上述汇合后的流体经由孔130作为流体C排出到微器件的外部。

这种微器件100可以制成如下所述的规格。

环状通道108的剖面形状/宽度/深度/直径＝矩形/1.5mm/1.5mm/25mm

环状通道110的剖面形状/宽度/深度/直径＝矩形/1.5mm/1.5mm/20mm

孔112的直径/长度＝1.5mm/10mm(圆形剖面)

孔114的直径/长度＝1.5mm/10mm(圆形剖面)

孔116的直径/长度＝0.5mm/4mm(圆形剖面)

孔118的直径/长度＝0.5mm/4mm(圆形剖面)

微通道124的剖面形状/宽度/深度/长度/截面积＝矩形/350μm/100μm/12.5mm/35000μm²

微通道126的剖面形状/宽度/深度/长度/截面积＝矩形/50μm/100μm/10mm/5000μm²

孔130的直径/长度＝500μm/10mm(圆形剖面)

对于水相和油相碰撞的微通道(图1中，124及126)的尺寸，在与水相及油相的流量关系中规定优选的范围。

在本发明中，还可以优选使用日本特开2004-33901号公报所示的微混合器。

图2是表示利用T字型微反应器的混合机构的一个例子的T字型微反应器的概略剖面图。图3是表示利用T字型微反应器的混合机构的一个例子的T字型微反应器的概念图。

图2表示的是T字型微反应器的T字型流路200的剖面。对于T字型流路200而言，从流入口202a沿箭头D的方向流入的流体和从流入口202b沿箭头E的方向流入的流体在T字型流路200的流路内中央部碰撞、混合，形成微细的流体粒子。微细的流体粒子从流出口204向箭头F的方向流出。该T字型微反应器可有效用于流路容积小时的混合。

图3表示的是其他T字型微反应器的流体混合机构(概念)300。图3所示的流体混合机构是从2个流路302a和302b流出的流体相互碰撞·混合而形成微细的流体粒子的机构。即，流体一方面沿箭头G的方向流入流路302a，并沿箭头H的方向流出。另一方面，沿箭头I的方向流入流路302b，并沿箭头J的方向流出。分别从流路302a和302b流出的流体碰撞、混合，然后沿与箭头G～J的方向大概正交的方向飞散。图3记载的流体混合机构是使通过雾化等手法而扩散的流体碰撞·混合的机构。通过该碰撞·混合，流体变得更微细，可以得到更大的接触面。

在可以应用于本发明的神经酰胺分散物的制造方法中，优选使用的水溶性有机溶剂通过微流路并乳化或者分散后除去。作为除去溶剂的方法，已知有使用旋转蒸发器、闪蒸器、超声波雾化器等的蒸发法，超滤膜、反渗透膜等膜分离法，特别优选超滤膜法。

超滤(UItra Filter：简称UF)是指通过对原液(水、高分子物质、低分子物质、胶体物质等的混合水溶液)进行加压并给UF装置注水，可以将原液分离成透过液(低分子物质)和浓缩液(高分子物质、胶体物质)2个***的溶液并取出的装置。

超滤膜是利用ロブ一スリ一ラ一ヤン法制造的典型的非对称膜。使用的高分子材料为聚丙烯腈、聚氯乙烯-聚丙烯腈共聚物、聚砜、聚醚砜、偏氟乙烯、芳香族聚酰胺、醋酸纤维素等。最近还使用了陶瓷膜。超滤法和反渗透法等不同，不进行前处理，因此，在膜面上会产生高分子等堆积的污垢。因此，通常用药品或温水对膜进行定期清洗。因此，要求膜材料具有耐药品性或耐热性。超滤膜的膜组件有平膜型、管状型、空心纤维型、螺旋型各种。超滤膜的性能指标是截留分子量，市售有截留分子量至1,000～300,000的各种膜。作为市售的膜组件，有Microzer UF(日本旭化成化学株式会社)、毛细管型Element NTU-3306(日本日东电工株式会社)等，但并不限定于这些。

从得到的乳化物中除去溶剂时，对于膜的材质，从耐溶剂性的观点考虑，特别优选聚砜、聚醚砜、芳香族聚酰胺。作为膜组件的形态，实验室规模主要使用平膜，工业上可使用空心纤维型、螺旋型，特别优选空心纤维型。另外，截留分子量根据有效成分的种类而不同，通常使用截留分子量为5,000～100,000的范围的超滤膜。

操作温度可以为0℃～80℃，考虑有效成分劣化时，特别优选10℃～40℃的范围。

作为实验室规模的超滤装置，有使用平膜型组件的ADVANTEC-UHP(ADVANTEC株式会社)、流型实验室测试单元RUM-2(日本日东电工株式会社)等。在工业上，可以将各种膜组件根据所需能力的大小和数目进行任意组合构成成套设备。作为小型实验装置的单元，市售有RUW-5A(日本日东电工株式会社)等。

在可以应用于本发明的神经酰胺分散物的制造方法中，可以加入在除去溶剂之后紧接着对得到的乳化物进行浓缩的工序。作为浓缩方法，可以使用和蒸发法、过滤膜法等除去溶剂相同的方法、装置。浓缩时超滤膜法也是优选的方法。如果可以使用和除去溶剂相同的膜则优选，也可以根据需要使用截留分子量不同的超滤膜。另外，在和除去溶剂不同的温度下运转，也可以提高浓缩效率。

通过使用上述微混合器进行混合得到的神经酰胺分散物(乳化物)是水包油滴型乳剂。在本发明的外用组合物的制造方法中，使上述乳化物的分散粒子的体积平均粒径(中值粒径)为1nm～100nm。从得到的乳化物的透明性的观点考虑，更优选为1nm～50nm。

通过以上说明的制造方法得到的含天然型神经酰胺粒子(分散粒子)的粒径，可以利用市售的粒度分布仪等进行测量，其详细情况如上所述。

<用途>

本发明的神经酰胺分散物可以形成为源于天然型神经酰胺的润肤效果优异的微细的乳剂。因此，可直接或者作为成分材料优选用于与天然型神经酰胺的功能相应的各种用途。

作为这种用途，可以在例如药品(外用剂、皮肤制剂)、化妆品、食品等领域中广泛使用。这里，作为药品，可以举出栓剂、涂抹剂(皮肤外用剂)等非经口制剂等，作为化妆品，可以举出护肤用化妆品(化妆水、美容液、乳液、乳霜等)、防晒化妆品、口红或粉底等化妆品等。但并不限定于这些。

将本发明的神经酰胺分散物用于皮肤外用剂、化妆品时，根据需要，可以适当添加可以在药品或者化妆品中添加的成分。

将本发明的神经酰胺分散物用于化妆水、美容液、乳液、面膜膏·面膜、润肤膏、洗发用品、香味化妆品、液体沐浴产品、UV防护化妆品、防臭化妆品、口腔护理化妆品等、含镇痛剂或消炎剂的凝胶、含消炎剂的胶黏剂的含药效成分层等水性产品时，可以得到具有透明感的产品，且在长期保存或者灭菌处理等苛刻条件下可以抑制不溶物析出、沉淀或者颈环(ネツクリング)等不良现象的发生。

实施例

下面，通过实施例进一步具体说明本发明，但本发明在不超出其主旨的范围内并不限定于以下的实施例。需要说明的是，只要没有特别说明，则“份”是质量基准。

(实施例1)

将下述油相液1组成中记载的各成分在室温下搅拌1小时，制备油相液1。

<油相液1组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

油酸(熔点：14℃) 0.2份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

<水相液1组成>

纯水

0.1摩尔氢氧化钠适量

将得到的油相液1(油相)和水(水相)分别加热至30℃，分别以1∶7的比例(质量比)用碰撞型的KM型微混合器100/100进行微混合，得到了30℃的神经酰胺分散液1。需要说明的是，微混合器的使用条件如下所述。

-微通道-

油相侧微通道

剖面形状/宽度/深度/长度＝矩形/70μm/100μm/10mm

水相侧微通道

剖面形状/宽度/深度/长度＝矩形/490μm/100μm/10mm

-流量-

向外环以21.0ml/min的流量导入水相，向内环以3.0ml/min的流量导入油相进行微混合。

使用大川原制作所制的“Evapor(CEP-lab)”，对得到的神经酰胺分散液1反复进行脱溶剂直到乙醇浓度为0.1质量％以下，以使神经酰胺浓度为1.0质量％的方式进行浓缩、调节，从而得到pH＝7.3的神经酰胺分散物A。这里，神经酰胺浓度是指将神经酰胺分散物的总质量作为基准的神经酰胺类的含量。

(实施例2)

将实施例1中的油相液1变更为下述油相液2，将得到的油相液2(油相)和水(水相)分别加热至40℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液2。将神经酰胺分散液2和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝6.2的神经酰胺分散物B。

<油相液2组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

异硬脂酸(熔点：-10℃) 2.0份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

(实施例3)

将实施例1中的油相液1变更为下述油相液3，将得到的油相液3(油相)和水(水相)分别加热至25℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液3。将神经酰胺分散液3和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到pH＝7.9的神经酰胺分散物C。

<油相液3组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

亚油酸(熔点：5℃) 1.0份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

(实施例4)

将实施例1中的油相液1变更为下述油相液4，将得到的油相液4(油相)和水(水相)分别加热至20℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液4。将神经酰胺分散液4和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7.2的神经酰胺分散物D。

<油相液4组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

α亚麻酸(熔点：-11℃) 0.4份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

(实施例5)

将实施例1中的油相液1变更为下述油相液5，将得到的油相液5(油相)和水(水相)分别加热至30℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液5。将神经酰胺分散液5和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7的神经酰胺分散物E。

<油相液5组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

花生四烯酸(熔点：-49.5℃) 0.02份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

(实施例6)

将实施例1中的油相液1变更为下述油相液6、水相液1变更为下述水相液6，将得到的油相液6(油相)和水相液6(水相)分别加热至33℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液6。将神经酰胺分散液6和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7.1的神经酰胺分散物F。

<油相液6组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

<水相液6组成>

纯水 99.95份

油酸钠(熔点：232～235℃) 0.06份

0.1摩尔氢氧化钠适量

(实施例7)

将实施例1中的油相液1变更为下述油相液7，将得到的油相液7(油相)和水(水相)分别加热至32℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液7。将神经酰胺分散液7和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7.3的神经酰胺分散物G。

<油相液7组成>

(实施例8)

将实施例1中的油相液1变更为下述油相液8，将得到的油相液8(油相)和水(水相)分别加热至31℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液8。将神经酰胺分散液8和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7.5的神经酰胺分散物H。

<油相液8组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

油酸(熔点：14℃) 0.1份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

(实施例9)

将实施例1中的油相液1变更为下述油相液9，将得到的油相液9(油相)和水(水相)分别加热至32℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液9。将神经酰胺分散液9和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7的神经酰胺分散物I。

<油相液9组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

二十碳五烯酸(熔点：-54℃) 0.02份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

(比较例1)

将实施例1中的油相液1变更为下述油相液10，将得到的油相液10(油相)和水(水相)分别加热至60℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液10。将神经酰胺分散液10和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7.1的神经酰胺分散物K。

<油相液10组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

肉豆蔻酸(熔点：53.9℃) 2.4份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

(比较例2)

将实施例1中的油相液1变更为下述油相液11，将得到的油相液11(油相)和水(水相)分别加热至60℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液11。将神经酰胺分散液11和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到pH＝7的神经酰胺分散物L。

<油相液11组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

POE(20)山梨糖醇酐单油酸酯 4.0份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

(比较例3)

在实施例1中，将油相液1作为相同组成的油相液12，将水相液1变更为不包含0.1摩尔氢氧化钠的水相液12，并分别加热至31℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液12。将神经酰胺分散液12和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝5.8的神经酰胺分散物M。

(比较例4)

在实施例1中，将油相液1作为相同组成的油相液13，将水相液1变更为下述的水相液13，将得到的水相液13(水相)和油相液13分别加热至32℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液13。将神经酰胺分散液13和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝8.5的神经酰胺分散物N。

<水相液13组成>

纯水

0.1摩尔氢氧化钠适量

(最终的神经酰胺分散物N的pH＝8.5)

(比较例5)

在实施例1中，将油相液1作为相同组成的油相液14，将水相液1变更为下述水相液14，将得到的水相液14(水相)和油相液14(油相)分别加热至32℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液14。将神经酰胺分散液14和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7.1的神经酰胺分散物O。

<水相液14>

纯水 99.92份

蔗糖月桂酸酯 0.19份

0.1摩尔氢氧化钠适量

(比较例6)

在实施例1中，将油相液1作为相同组成的油相液15，将水相液1变更为下述水相液15，将得到的水相液15(水相)和油相液15(油相)分别加热至33℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液15。将神经酰胺分散液15和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7.5的神经酰胺分散物P。

<水相液15>

纯水 99.92份

氢化卵磷脂[离子性表面活性剂] 0.02份

0.1摩尔氢氧化钠适量

(比较例7)

在实施例1中，将油相液1变更为下述油相液16，将得到的油相液16(油相)和水(水相)分别加热至60℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液16。将神经酰胺分散液16和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7.4的神经酰胺分散物Q。

<油相液16组成>

神经酰胺3B[天然型神经酰胺、具体例1-10] 0.9份

神经酰胺6[天然型神经酰胺、具体例1-7] 1.1份

油酸(熔点：14℃) 2.4份

乙醇[水溶性有机溶剂] 76.0份

(比较例8)

将实施例1中的油相液1和水相液1分别加热至49℃，除此之外和实施例1相同，得到了神经酰胺分散液17。将神经酰胺分散液17和实施例1同样操作进行浓缩、调节，得到了pH＝7.4的神经酰胺分散物R。

<评价>

1.含神经酰胺粒子的粒径

使用动态光散射式粒径分布测定装置LB-550(株式会社崛场制作所)测定制备后不久的神经酰胺分散物中的含神经酰胺粒子(或者包含其的油滴状的分散粒子)的粒径(体积平均粒径)。用纯水以使含天然型神经酰胺粒子的浓度为1质量％的方式进行稀释，使用石英槽进行该粒径的测定。将样品折射率设定为1.600、分散介质折射率设定为1.333(纯水)、作为分散介质的粘度设定为纯水的粘度时，作为中值粒径求出粒径。结果如表1所示。

2、神经酰胺分散物的经时稳定性的评价

作为经时稳定性的评价，使用浊度按照以下方法进行评价。

对于实施例及比较例的神经酰胺分散物A～神经酰胺分散物I的浊度，使用UV-VIBLE光谱光度计UV-2550(株式会社岛津制作所制)，用10mm槽，作为660nm的吸光度加以测定。(测定温度：温度25℃)

进而，将各神经酰胺分散物在40℃的恒温槽内保管1个月，然后回到25℃再次测定浊度。结果如表1所示。

3、神经酰胺分散物的外观观察

对于神经酰胺分散物有无微细的析出物及分散液的均匀性，在制备后不久和在40℃的恒温槽内保管1个月后，进行外观观察，如下进行评价。

A：分散物整体均匀、无析出物，或者和制备后不久相比外观看不出变化

B：无析出物但透明性略差

C：有析出物时，分散液发生分离，或者和制备后不久相比在40℃、一个月后外观有变化(商品价值上不及格)

[表1]

如表1所示可知，本发明的神经酰胺分散物，所含有的含神经酰胺粒子的粒径小，且分散稳定性及经时稳定性也优异。

需要说明的是，在pH为8以上的比较例4中，可知在一个月后的外观评价中，透明性差，另外可看到析出物，而且粘度上升呈凝胶状，其经时稳定性差。同样地，在以相对于神经酰胺类为0.05倍量含有相当于离子性表面活性剂的卵磷脂的比较例6中，可知在乙醇中的溶解性差，且在分散温度33℃的水溶剂中的溶解性也差，因此，混合后不久出现白浊，分散稳定性差。需要说明的是，在比较例6中使分散温度为40℃以上时，卵磷脂溶解，粒径增大透明性差，且经时稳定性也差。

2008年9月30日申请的日本专利申请第2008-255079号公开的全部内容作为参照含于本说明书中。

对于本说明书记载的全部文献、专利申请及技术规格，与各文献、专利申请及技术规格通过参照引进的内容与具体且个别记载的情况同程度地援引到本说明书中。

Claims

1.一种神经酰胺分散物，其包含：

(1)含神经酰胺粒子，其含有神经酰胺类，作为油相成分分散于水相中，而且具有1nm以上100nm以下的体积平均粒径，和

(2)熔点为30℃以下的脂肪酸和脂肪酸盐中的至少一种的脂肪酸成分；

而且，非离子性表面活性剂相对于所述神经酰胺类的总质量为0或者0.1倍量以下，所述脂肪酸成分以外的离子性表面活性剂相对于所述神经酰胺类的总质量为0或者低于0.05倍量，所述神经酰胺分散物的pH为6以上8以下。

2.如权利要求1所述的神经酰胺分散物，其中，

在660nm处的吸光度为0.050以下。

3.如权利要求1或者2所述的神经酰胺分散物，其中，

以相对于所述神经酰胺类的总质量为0.01倍量以上1.0倍量以下的范围含有所述脂肪酸成分。

4.如权利要求1～3中任一项所述的神经酰胺分散物，其中，

所述神经酰胺类为所述神经酰胺分散物总质量的0.1质量％以上3质量％以下。

5.如权利要求1～4中任一项所述的神经酰胺分散物，其中，

所述pH为7以上且低于8。

6.如权利要求1～5中任一项所述的神经酰胺分散物，其中，

所述熔点为30℃以下的脂肪酸是熔点为-60℃以上25℃以下的脂肪酸。

7.如权利要求1～6中任一项所述的神经酰胺分散物，其中，

所述熔点为30℃以下的脂肪酸选自碳原子数10～30的饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸及它们的组合中的至少一种。

8.如权利要求1～7中任一项所述的神经酰胺分散物，其中，

构成所述脂肪酸盐的盐选自金属盐、碱性氨基酸盐、链烷醇胺盐及它们的组合中的至少一种。

9.如权利要求1～8中任一项所述的神经酰胺分散物，其中，

所述脂肪酸成分是选自癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、松浆油酸、异硬脂酸、花生酸、山萮酸、亚油酸、α亚麻酸、γ亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸即DHA、二十碳五烯酸即EPA、芥酸等、及这些盐中的至少一种。

10.如权利要求1～9中任一项所述的神经酰胺分散物，其中，

所述神经酰胺分散物包含选自甘油脂肪酸酯、有机酸单甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻醇酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、及蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中的至少一种非离子性表面活性剂。

11.如权利要求1～10中任一项所述的神经酰胺分散物，其中，

所述非离子性表面活性剂是聚甘油脂肪酸酯。

12.如权利要求1～11中任一项所述的神经酰胺分散物，其中，

所述聚甘油脂肪酸酯是HLB为10以上16以下的聚甘油脂肪酸酯。

13.如权利要求1～12中任一项所述的神经酰胺分散物，其中，

所述聚甘油脂肪酸酯是平均聚合度为10的聚甘油和碳原子数8～18的脂肪酸的酯。

14.一种神经酰胺分散物的制造方法，其是权利要求1～13中任一项所述的神经酰胺分散物的制造方法，至少包含将包含所述神经酰胺的油相成分和水相成分在40℃以下的温度下混合的工序。

15.权利要求14所述的神经酰胺分散物的制造方法，其中，

包含将所述神经酰胺溶解在神经酰胺的良溶剂中。

16.如权利要求15所述的神经酰胺分散物的制造方法，其中，

所述神经酰胺的良溶剂是水溶性有机溶剂。

17.如权利要求14～16中任一项所述的神经酰胺分散物的制造方法，其中，

所述油相成分和所述水相成分的混合是使其分别独立地通过最窄部分的截面积为1μm²～1mm²的微型流路后进行组合并混合。