CN102153477A - 一种新型的手性4-硝基-3,5-二芳基环己酮的合成方法 - Google Patents
一种新型的手性4-硝基-3,5-二芳基环己酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于不对称合成领域，具体涉及一种以手性硫脲为催化剂催化合成手性4-硝基-3,5-二芳基环己酮化合物的新型方法：(1)以双烯酮和硝基甲烷为反应底物，以金鸡纳碱衍生的硫脲为手性催化剂，以甲苯为溶剂，于20～25℃下反应24～72小时，生成单迈克尔加成产物；(2)以步骤(1)的单迈克尔加成产物为反应物，以氢氧化钾为催化剂，乙醇为溶剂，0～10℃条件下反应0.5～2小时，获得手性4-硝基-3,5-二芳基环己酮衍生物。这种新型的合成手性4-硝基-3,5-二芳基环己酮化合物的方法不仅具有原料简单易得，操作简便，反应条件温和的优点，而且该反应体系对空气，水汽等都不敏感，后处理操作方便，适合于工业化生产。同时，该合成方法能够产率高、优秀得非对映选择性以及对映选择性良好的特点。
Description
技术领域
本发明属于不对称催化领域，具体涉及一种以手性硫脲为催化剂催化制备手性4-硝基-3,5-二芳基环己酮化合物的方法。
背景技术
功能化的手性环已酮衍生物是一类具有生物和生理活性的化合物，在许多天然产物的合成中具有相当重要的应用。通过文献调研我们发现，很多天然产物和药物的分子结构中都含有手性环己酮衍生物的片段，（ 参见：[T. Bui, C. F. Barbas III, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 6951]，[J. Jiang, J. L. Bunda, G. A. Doss, G. G. Chicchi, M.M. Kurtz, K. L.Tsao, C. X. Tong, S. Zheng, A. Upthagrove, K. Samuel, K. Tschirret-Guth, R. Kumar, S. Wheeldon, A. Carlson, E. J. Hargreaves, R. Burns, D. Hamill, T. Ryan, C. Krause, S. M. Eng, W. DeVita, R. J. Mills, S. G. J. Med. Chem., 2009, 52, 3039]，[J. Barluenga, F. Aznar, C. Ribas, C. Valdé]，[Y. Hoashi, T. Yabuta, P. Yuan, H. Miyabe ,Y. Takemoto, Tetrahedron., 2006, 62, 365], [A. C. Silvanus, B. J. Groombridge, B. I. Andrews, D. R. Carbery, J. Org. Chem., 2010, 75, 7491] ）。
现有技术中，合成手性环已酮衍生物的方法有：
(1)经典的Diels-Alder反应合成该类化合物，不过此类方法很多都要使用金属催化剂，对空气，水汽等比较敏感。（参见：[R. Thayumanavan, B. Dhevalapally, K. Sakthivel, F. Tanaka, C. F. Barbas III, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3817]，[D. B.Ramachary, N. S. Chowdari, C. F. Barbas III, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 6743]，[F. Aznar, A. B. Garcìa, M. A. Cabal, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 2443]，[D. B.Ramachary, N. S. Chowdari, C. F. Barbas III, Angew. Chem., 2003, 115, 4365; Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 4233], [J. Long, J. Hu, X. Shen, B. Ji, K. Ding, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 10] ）；
(2) 2004年，丹麦的约根森等人报道了以手性胺作为催化剂催化α,β不饱和酮和β-酮酯的串联的Michael-aldol 反应，高对映选择性地得到手性环己酮衍生物，对映选择性值高达99%。（参见：[N. Halland, P. S. Aburel, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1272 ]，[J. Pulkkinen, P. S. Aburel, N. Halland, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1077 ] ），该方法的反应过程如下所示：
(3) 2004年，Takemoto小组报道了手性环己二胺衍生的手性硫脲催化剂催化的g, d-不饱和b-酮酯与硝基烯反应合成手性环已酮衍生物的方法。（参见： [Y. Hoashi, T. Yabuta , Y. Takemoto, Tetrahedron Letters. 2004, 45, 9185]，[Y. Hoashi, T. Yabuta, P. Yuan, H. Miyabe ,Y. Takemoto, Tetrahedron .2006, 62, 365] ），该方法的反应过程如下所示：
(4) 2009年，意大利的Melchiorre课题组报道了奎宁衍生的手性伯胺作为催化剂催化的α,β不饱与酮与硝基烯、(Z)-3-氰基-α-甲基肉桂酸乙酯或者N-苄基马来酰亚胺发生双Michael加成串联反应，高立体选择性地得到官能团化的手性环己酮衍生物。 （参见： [L. Wu, G. Bencivenni, M. Mancinelli, A. Mazzanti, G. Bartoli, P. Melchiorre, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 7196 ] ），该方法的反应过程如下所示：
。
自从1924年Kohler和Helmkamp用醇钠作为碱催化双烯酮和丙二酸二甲酯形成环己酮衍生物以后 [E. P Kohler, R. W. Helmkamp, J. Am. Chem. Soc. 1924, 46, 1267]，越来越多的非手性催化剂，如：KF/碱性Al2O3、相转移催化剂（PTC）、二氮杂二环十二烷（DBU）等等，被用于用来合成非手性的环己酮衍生物。( 参见： [J. Li, W. Xu, G. Chen, T. Li, Ultraso. Sonochem. 2005 ,12, 473]，[D. Zhang, X. Xu, J. Tan,; Q. Liu, Synlett., 2010, 917 ]，[A. C. Silvanus, B. J. Groombridge, B. I. Andrews, D. R. Carbery, J. Org. Chem., 2010, 75, 7491] )。
但是上述技术方案涉及的原料不易得到且价格昂贵。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种手性环己酮衍生物的制备方法。
为达到上述发明目的，本发采用的技术方案包括以下步骤：
(1) 以双烯酮R1CH=CHCOCH=CHR2和硝基甲烷为反应底物，以金鸡纳碱衍生的硫脲为手性催化剂，以甲苯为溶剂，于20～25℃下反应24～72小时，生成单迈克尔加成产物；
(2) 以步骤(1)的单迈克尔加成产物为反应物，以氢氧化钾催化剂，乙醇为溶剂，0～10℃条件下反应0.5～2小时，获得4-硝基-3,5-二芳基环己酮衍生物；所述4-硝基-3,5-二芳基环己酮衍生物的化学结构式如下所示：
其中，R1和R2分别选自：苯基、3,5-二甲氧基苯基、对甲基苯基、对异丙基苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、2，4二氯苯基、呋喃基、噻吩基中的一种；
上述技术方案中，步骤(1)中，所述催化剂的用量优选为双烯酮物质的量的15～25%，最优选的量为20%（结果最好），所述金鸡纳碱衍生的硫脲的分子式为下述化学结构式所示的化合物中的一种：
优选的技术方案中，步骤(1)中，R1和R2相同。
上述技术方案中，步骤(2)中，催化剂的用量为双烯酮物质的量的8～12%，更优选为10%。
上述技术方案中，催化剂I和II根据已知文献[B. Vakulya, S. Varga, A. Csámpai, T. Soós, Org. Lett., 2005, 7, 1967]中的方法来制备，起始原料为已经商业化的奎宁（Quinine）或者奎尼定（Quinidine），具体反应步骤如下：
其中，试剂a选自：三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯、叠氮磷酸二苯酯和四氢呋喃；试剂b选自：3,5-二三氟甲基异硫氰酸酯和四氢呋喃。
上述技术方案中，使用催化剂I和II所得到的产物构型是相反的。
上述技术方案中，步骤(1)得到的是硝基甲烷对双烯酮的单迈克尔加成的产物，此时没有成环，以R1和R2都为苯基的双烯酮为例，步骤(1)所述反应过程如下所示：
柱层析分离得到上述单迈克尔加成的产物后，溶于氢氧化钾的乙醇溶液中，进行第二次迈克尔加成反应，得到4-硝基-3,5-二芳基环己酮衍生物，所述反应过程如下所示：
优选的技术方案中，当底物双烯酮R1CH=CHCOCH=CHR2中的R1和R2中的芳环上有供电子基团（如甲基，异丙基，甲氧基）时，反应时间延长至72小时；当为其它基团时，反应时间为24～48小时。
进一步的技术方案中，反应结束后，反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶10）即可得到目标产物。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1. 本发明首次实现了双烯酮和硝基甲烷以金鸡纳碱衍生的手性硫脲和氢氧化钾催化条件下合成4-硝基-3,5-二芳基环己酮衍生物的新型合成方法，该方法具有原料简单易得，操作简便，反应条件温和，对空气，水等都不敏感，后处理操作方便，产率高，非对映选择性优秀，对映选择性良好等优点。
2. 本发明相比于经典的Diels-Alder反应和上述其他方法时，此类方法以简单易得且廉价的双烯酮和商业化可得的硝基甲烷为起始原料，从成本上来说有很大的优势。
附图说明
附图1为实施例十五中化合物3n的晶体结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：
反应瓶中依次装入1a (58.5 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3a（63.5mg），收率为86%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 – 7.27 (m, 2H), 7.27 – 7.22 (m, 3H), 7.23 – 7.15 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 13.7, 8.6 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 6.9, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.81 – 3.61 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 15.8, 9.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.2, 6.4 Hz, 1H), 2.93 – 2.67 (m, 2H).13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 42.0, 42.4, 42.6, 43.5, 91.7, 127.4, 127.8, 128.3, 128.6, 129.2, 129.5, 137.0, 139.6, 207.9 ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 295.1208, found: 295.1207. [α]rt D= +44.6(c =0.50, CHCl3, 90.2% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例二：
反应瓶中依次装入1a (58.5 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3a’（28.1mg），收率为38%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 – 7.27 (m, 2H), 7.27 – 7.22 (m, 3H), 7.23 – 7.15 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 13.7, 8.6 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 6.9, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.81 – 3.61 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 15.8, 9.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.2, 6.4 Hz, 1H), 2.93 – 2.67 (m, 2H).13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 42.0, 42.4, 42.6, 43.5, 91.7, 127.4, 127.8, 128.3, 128.6, 129.2, 129.5, 137.0, 139.6, 207.9 ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 295.1208, found: 295.1210. [α]rt D= -45.8 (c =0.50, CHCl3, 93.2% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例三：
反应瓶中依次装入1b (88.5 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3b（79.8mg），收率为77%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.37 (s, 3H), 6.20 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 5.27 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.98 – 3.80 (m, 1H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 12H), 3.25 (dd, J = 16.1, 9.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz,1H), 2.80 (dd,J = 15.4, 5.9 Hz,2H).13C NMR (75MHz, CDCl3):δ 42.0, 42.5, 42.9, 43.4, 55.5, 91.4, 99.6, 99.7, 139.3, 142.0, 161.2, 161.6, 207.8 ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 415.1631, found: 415.1633.[α]rt D= +26.3(c =1.00, CHCl3, 92.0% ee). ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例四：
反应瓶中依次装入1c (65.5 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3c（43.6mg），收率为54%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.26 – 5.04 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 – 3.51 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 15.9, 9.2 Hz, 1H), 3.05 – 2.86 (m, 1H), 2.83 – 2.63 (m, 2H), 2.24 (d, J = 5.9 Hz, 6H). 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 21.0, 41.8, 41.9, 42.0, 43.3, 91.6, 127.1, 127.4, 129.6, 129.9, 133.8, 136.3, 137.8, 138.1, 207.9 ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 323.1521, found: 323.1525. [α]rt D= +90.6(c =0.50, CHCl3, 90.4% ee). ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例五：
反应瓶中依次装入1d (79.5 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3d（63.4mg），收率为67%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (dd, J = 17.6, 8.1 Hz, 6H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 – 3.69 (m, 1H), 3.43 – 3.21 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.93 – 2.71 (m, 4H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 12H). 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 23.7, 23.9, 33.6, 41.7, 41.9, 42.2, 43.2, 91.5, 126.9, 127.1, 127.3, 127.4, 134.1, 136.7, 148.6, 148.8, 207.9 ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 379.2147, found:.379.2154. [α]rt D= +66.0(c =1.00, CHCl3, 90.0% ee). ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例六：
反应瓶中依次装入1e (67.5 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3e（60.4mg），收率为73%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.13 – 6.88 (m, 6H), 5.23 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 1H), 3.96 – 3.60 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 15.6, 8.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.93 – 2.63 (m, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 41.4, 41.6, 42.0, 43.5, 91.3, 115.8, 116.0, 116.1, 116.3, 128.6, 128.8, 129.2, 129.3, 132.4, 134.8, 206.9 ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 331.1020, found: 331.1014. [α]rt D= +33.5(c =1.00, CHCl3, 92.8% ee). ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例七：
反应瓶中依次装入1f (75.5 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3f（58.9mg），收率为65%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 – 7.35 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 18.7, 8.1 Hz, 6H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 16.5, 7.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 15.5, 3.0 Hz, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 36.8, 39.7, 40.8, 41.0, 86.2, 127.5, 127.7, 127.8, 128.7, 129.4, 129.5, 129.9, 130.4, 130.5, 133.4, 134.1, 136.6, 208.0 ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3, 363.0429, found: 363.0426. [α]rt D= -88.0(c =1.00, CHCl3, 90.4% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例八：
反应瓶中依次装入1g (75.5 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3g（61.7mg），收率为68%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 13.3 Hz, 5H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 15.8, 8.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.2, 5.0 Hz, 1H), 2.92 – 2.70 (m, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 41.6, 41.8, 42.0, 43.1, 90.7, 114.5, 125.4, 127.4, 128.5, 130.3, 135.2, 138.5, 141.0, 206.3 ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 363.0429, found: 363.0431. [α]rt D= +40.4(c =0.50, CHCl3, 84.4% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例九：
反应瓶中依次装入1h (75.5mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3h（74.4mg），收率为82%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 22.2, 15.6 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 24.7, 15.6, 7.0 Hz, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 41.5, 41.7, 41.8, 43.3, 90.9, 128.5, 128.9, 129.1, 129.5, 134.0, 134.4, 135.0, 137.4 ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 363.0429, found: 363.0427. [α]rt D= +75.2(c =1.00, CHCl3, 91.6% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十：
反应瓶中依次装入1i (98.0 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3i（90.6mg），收率为80%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 21.4, 7.5 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.52 – 3.18 (m, 2H), 3.04 – 2.69 (m, 1H), 2.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 39.1, 39.9, 40.8, 43.2, 86.3, 124.1, 127.3, 127.8, 128.0, 128.4, 129.7, 130.2, 132.3, 133.3, 133.8, 135.7, 144.0, 208.0 ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 452.9398, found: 452.9434. [α]rt D= -112.6(c =0.50, CHCl3, 90.0% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十一：
反应瓶中依次装入1j (98.0 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3j（74.4mg），收率为66%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 – 7.32 (m, 4H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.87 – 3.64 (m, 2H), 3.27 – 3.03 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 16.0, 4.6 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 25.0, 15.8, 6.4 Hz, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 29.7, 41.7, 41.8, 43.3, 90.8, 122.2, 122.7, 128.9, 129.2, 132.2, 132.5, 135.5, 138.0, 206.5. ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 450.9419, found: 450.9417. [α]rt D= +85.6(c =0.50, CHCl3, 92.0% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十二：
反应瓶中依次装入1k (92.7 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3k（84.2mg），收率为78%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.40 – 5.31 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 18.3, 6.4 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 3.12 – 2.98 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 16.1, 9.5 Hz, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 41.8, 41.9, 42.2, 43.4, 90.1, 122.3, 125.0, 125.7, 125.8, 125.9, 126.0, 126.3, 126.4, 128.1, 138.0, 140.3, 142.7, 206.0. ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 431.0956, found: 432.1037. [α]rt D= +42.7 (c =1.00, CHCl3, 94.0% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十三：
反应瓶中依次装入1l (53.5 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3l（39.8mg），收率为58%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 – 7.12 (m,3H), 6.25 (s, 2H), 6.10 (d, J = 25.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.11 – 3.88 (m, 1H), 3.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.12 – 2.83 (m, 2H), 2.83 – 2.59 (m, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 37.1, 37.2, 40.8, 40.9, 86.0, 108.1, 108.3, 110.5, 110.6, 142.7, 142.9, 150.3, 151.2, 204.7. ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 275.0794, found: 275.0794. [α]rt D= +19.2(c =0.25, CHCl3, 85.0% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十四：
反应瓶中依次装入1m (61.5 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3m（56.8mg），收率为74%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 – 7.09 (m, 2H), 6.89 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.24 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 15.5, 9.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.7, 5.8 Hz, 1H), 2.95 – 2.68 (m, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 38.0, 38.8, 43.2, 43.3, 91.3, 125.4, 125.5, 126.0, 126.2, 127.2, 127.4, 139.3, 141.9, 205.3. ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 307.0337, found: 307.0335. [α]rt D= +11.6 (dark sample c =0.50, CHCl3, 91.8% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十五：
反应瓶中依次装入1n (93.0 mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3n（76.8mg），收率为71%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.44 – 7.16 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.92 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 16.1, 6.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 15.3 Hz, 1H). 13C NMR (75MHz, CDCl3): δ 37.1, 40.2, 41.1, 41.2, 86.2, 128.4, 128.6, 129.3, 130.1, 130.2, 130.3, 130.9, 133.1, 134.5, 135.0, 135.4, 135.5, 207.6. ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3432.9620, found: 432.9606. [α]rt D= -44.4(c =0.50, CHCl3, 90.6% ee) ，以上数据证明目的产物制备成功。
将少量3n置于10m小瓶中，加入适量丙酮和正己烷的混合溶剂使之溶解，室温放置数天，析出白色针状晶体。该晶体经Rigaku Mercury CCD/AFC diffractomrter衍射仪检测得到如图1所示分子结构。分子式：C18H13Cl4NO3, 分子量：433.11，空间群为P21，晶胞参数为：a = 11.575(3) , b = 7.6295(19) 
, c = 21.699(6) 
, V = 1899.1(8) 
3, Z = 2, Dc = 1.515 g/cm3, F(000) = 880，最终的偏离因子为R [I > 2s ] = 0.0991, 0.2007，Rw = 0.2010, 0.1687，以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十六：
反应瓶中依次装入1o (67.0mg, 0.25 mmol), 硝基甲烷（263.2 uL, 5.0 mmol）和硫脲催化剂（29.7 mg, 0.05 mmol），加入1mL甲苯，在室温下反应24-72小时，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5-1:10）分离掉原料和催化剂后，残余物溶于氢氧化钾（1.1 mg, 0.020 mmol）的乙醇（2mL）溶液中，在0°C下反应2小时，获得粗产物；
反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物3o（69.1mg），收率为84%。
对产物进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 – 7.07 (m, 7H), 7.02 – 6.87 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 20.0, 14.6 Hz, 1H), 3.90 – 3.53 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 15.9, 8.7 Hz, 1H), 3.04 – 2.88 (m, 1H), 2.86 – 2.61 (m, 2H).13C NMR (100MHz, CDCl3):δ 41.4, 41.5, 41.6, 42.0, 42.3, 42.4, 43.1, 43.5, 91.0,91.1, 127.1, 127.5, 128.4, 128.5, 128.9, 128.9, 129.4, 133.9, 135.2, 136.5, 137.7, 139.0, 207.0, 207.1. ppm. HRMS: calcd.for C18H13NO3 329.0819, found: 329.0817.[α]rt D= +54.0(c =0.50, CHCl3, 64% ee on the major disteroisomer and 91% ee on the minor)，以上数据证明目的产物制备成功。
Claims (4)
1.一种手性环己酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 以双烯酮R1CH=CHCOCH=CHR2和硝基甲烷为反应底物，以金鸡纳碱衍生的硫脲为手性催化剂，以甲苯为溶剂，于20～25℃下反应24～72小时，生成单迈克尔加成产物；
(2) 以步骤(1)的单迈克尔加成产物为反应物，以氢氧化钾催化剂，乙醇为溶剂，0～10℃条件下反应0.5～2小时，获得4-硝基-3,5-二芳基环己酮衍生物，结构式如下图所示： 
；
式中，R1和R2分别选自：苯基、3,5-二甲氧基苯基、对甲基苯基、对异丙基苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、2，4二氯苯基、呋喃基、噻吩基中的一种；
所述金鸡纳碱衍生的硫脲的分子式为下述化学结构式所示的化合物中的一种：
2.根据权利要求1所述手性环己酮衍生物的制备方法，其特征在于，R1和R2相同。
3.根据权利要求1所述手性环己酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂的用量为双烯酮物质的量的15～25%。
4.根据权利要求1所述手性环己酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂的用量为双烯酮物质的量的8～12%。
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| CN103910737A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-07-09 | 浙江师范大学 | 手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物及其合成方法和应用 |
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