CN102143767A - 包含高分子基质和低分子有机化合物的复合材料、及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
以往报道的由亲水性高分子基质和低分子有机化合物形成的复合材料存在下述问题:难以以高搭载量将低分子有机化合物复合于高分子基质内,在形成的复合材料与血液接触时,高分子基质成分会形成血栓。在本发明中,使用有机酸衍生物作为交联剂,在有机溶剂中进行高分子和有机酸衍生物的交联,同时使低分子有机化合物包封于其中,并在生成高分子基质之后,将有机溶剂置换为水,由此使低分子有机化合物在高分子基质内析出、复合化,从而获得具有抗血栓性且低分子有机化合物含量高的复合材料。
Description
技术领域
本发明涉及包含高分子基质和低分子有机化合物的复合材料及其制造方法。
本申请基于2008年9月8日在日本提出申请的日本特愿2008-229442号要求优先权,并在本申请中引用其内容。
背景技术
目前,已有关于由合成高分子、天然高分子和细胞生长因子、药物、磷酸钙等形成的复合材料的报道,这样的复合材料被应用于向再生医疗用支架材料及各种固体基板上的涂敷。例如,缺血性心脏病是导致心肌梗塞的原因,在对该缺血性心脏病的治疗中,使用的是将由高分子基质和低分子有机化合物药物形成的复合材料涂敷在支架表面而得到的药物溶出支架(Drug-elutingStent:DES)。利用该DES,可以使包封在高分子基质内的药物等低分子有机化合物在生物体内溶出,由此抑制再狭窄(例如专利文献1及2)。
但是,根据报道,在低分子有机化合物溶出后,要抑制残留的高分子基质发生炎症反应、血栓形成以及支架表面的内皮化(例如非专利文献1及2)。
专利文献1公开了下述内容:含有作为低分子有机化合物的药物且吸收至少100%以上的水的吸水性高分子可作为DES发挥效果。特别公开了下述内容:为了确保生物体内物理强度的稳定性,优选使用结构中具有聚氧丙烯链、聚四氢呋喃链等聚醚链的聚氨酯类弹性体、以及以这些聚氨酯类弹性体为主体的高分子基质或高分子基质状吸水性高分子材料(第[0012]段第8~10行)。另外,作为在高分子基质中搭载药物的方法,采用的是使用水溶性药物并利用高分子基质的吸水性的搭载方法(第[0013]段第1~3行)。作为在生物体内使用的高分子基质,优选能释放药物、并且在作用后能够从体内消失的高分子基质。
专利文献2公开了下述内容:提供使用重量尽量小的高分子进行涂敷而得到的基质材料,所述高分子基质优选为乳酸-乙醇酸共聚物,在将作为低分子有机化合物的药物和高分子溶解在氯仿中之后,于室温下进行1小时真空干燥(第[0052]段第1~5行、第[0053]段第9行)。
专利文献3公开了下述内容:将包含作为低分子有机化合物的药物的水或醇溶液均匀混合于下述PBS溶液中,以使药物分散于整个溶液中,所述PBS溶液是包含生物降解性基质形成物质以及用于交联该生物降解性基质形成物质的酶的溶液(第[0028]段第1~6行)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2004-89233
专利文献2:日本特开2007-312987
专利文献3:日本特开2007-277217
非专利文献
非专利文献1:Xianyan Wang,Xiaohui Zhang,John Castellit,Ira Herman,Nark Iafrati,David L.Kaplan.Biomaterials 2008;29:894-903.
非专利文献2:Han Hee Cho,Dong-Wook Han,Kazuaki Matsumura,Sadami Tsutsumi,Suong-Hyu Hyon.Biomaterials 2008;29:884-893.
发明内容
发明要解决的问题
以往报道的由亲水性高分子基质和低分子有机化合物形成的复合材料存在下述问题:难以以高搭载量将低分子有机化合物复合于高分子基质内,在形成的复合材料与血液接触时,高分子基质成分会形成血栓。
解决问题的方法
本发明提供高分子基质和低分子有机化合物的复合材料,其是在高分子基质中分散低分子有机化合物而形成的复合材料,其中,所述高分子基质由高分子经有机酸衍生物交联而形成。
另外,本发明提供高分子基质和低分子有机化合物的复合材料的制造方法,该制造方法包括:在有机溶剂中进行高分子和有机酸衍生物的交联,同时使低分子有机化合物包封于其中,在生成高分子基质之后,将有机溶剂置换为水。
优选本发明的复合材料中涉及的有机酸衍生物为二元羧酸或三元羧酸的2个或3个羧基被吸电子基团修饰而得到的衍生物。
优选本发明的复合材料中含有的低分子有机化合物为可溶于极性非质子性有机溶剂的药物、氨基酸的1种或2种以上的组合,且对水显示难溶性。
此外,优选本发明的复合材料显示低分子化合物的缓释性。
此外,优选本发明的复合材料显示抗血栓性。
发明的效果
本发明通过在高分子溶液中混合低分子有机化合物,并利用导入有活化酯基的有机酸衍生物来进行交联,可制备出含有高浓度低分子有机化合物的复合材料。另外,通过使用本发明的高分子,可提供显示优异生物亲和性及抗血栓性的复合材料。此外,可通过改变本发明的高分子的交联密度而容易地控制低分子有机化合物从高分子基质中的缓释速度,由此,可作为具有优异生物亲和性的复合材料而付诸应用。
附图说明
[图1]凝胶在4℃水中的直径变化(左起:0分钟,10分钟,1小时,3小时,6小时,24小时)
[图2]本实施例中,从基质释放出的Am80的量
[图3]有机酸衍生物浓度(5mM)、Am80包封对于血栓形成的影响
[图4]有机酸衍生物浓度(20mM)、Am80包封对于血栓形成的影响
[图5]有机酸衍生物浓度(100mM)、Am80包封对于血栓形成的影响
[图6]含有100mM的AcTrpNH2而制备的高分子基质
[图7]含有100mM的AcTyrNH2而制备的高分子基质
[图8]含有100mM的FmocIleOH而制备的高分子基质
[图9]含有100mM的FmocPheOH而制备的高分子基质
[图10]含有100mM的FmocTrpOH而制备的高分子基质
[图11]含有100mM的FmocSer(tBu)OH而制备的高分子基质
[图12]不含有氨基酸衍生物而制备的高分子基质
具体实施方式
本发明的实施方式如下所示,但本发明并不受下述实施方式的限制。
本发明中的所述复合材料,是混合高分子、有机酸衍生物及药物等低分子有机化合物而形成的复合材料,是通过高分子和有机酸衍生物的交联反应而实现了分子水平的复合化的材料。
作为本发明中使用的高分子,可列举蛋白质、葡糖胺基葡聚糖、壳聚糖、聚氨基酸、多元醇中的1种或2种以上的组合。作为上述蛋白质,可优选列举:胶原、去端肽胶原(atelocollagen)、碱处理胶原、明胶、酸处理明胶、碱处理明胶、角蛋白、血清白蛋白、卵白蛋白、基因重组白蛋白、血红蛋白、酪蛋白、球蛋白、血纤蛋白原以及它们的衍生物。进一步优选列举:胶原、明胶以及它们的衍生物等。本发明中使用的高分子优选为分子内具有氨基、且适于与有机酸衍生物发生交联反应的高分子。作为葡糖胺基葡聚糖,可优选列举硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸角质素以及它们的衍生物。
对于混合溶液中的高分子的浓度并无特殊限制,其用量通常为3~30wt%、优选为7.5~15wt%、更优选为10~15wt%、最优选为15wt%。高分子的浓度在7.5wt%以下时,有机酸衍生物浓度达到20mM以上,无法形成高分子基质。即,无法保持具有高交联密度的交联结构。
作为用于获得本发明的复合材料的有机酸衍生物,优选为下述有机酸衍生物中的1种或2种以上的组合,所述有机酸衍生物是羧酸的至少2个羧基被N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺或它们的衍生物修饰而得到的衍生物,所述羧酸选自下组中的1种或2种以上:柠檬酸、苹果酸、草酰乙酸、酒石酸、顺式乌头酸、2-酮戊二酸及其衍生物。
作为适用于获得本发明的复合材料的有机酸衍生物浓度,在高分子浓度为15wt%的情况下,有机酸衍生物浓度通常为1~100mM、优选为5~100mM、更优选为5~80mM、最优选为20mM。有机酸衍生物浓度在5mM以下时,高分子与有机酸衍生物的交联点少,无法保持高分子基质结构。此外,有机酸衍生物浓度为100mM以上时,会形成由高分子与有机酸键合而成的结构,这样一来,会导致交联点减少、无法保持结构。此外,就反应时间而言,在25℃的反应时间优选在24小时以内。例如,相对于反应溶液总体,添加有20mM有机酸衍生物的情况下,室温下高分子基质的形成时间为10~20分钟。
本发明中的低分子化合物优选为难溶于水的药物、氨基酸以及它们的衍生物中的1种或2种以上的组合。
作为用于制备本发明的复合材料的反应溶剂,可使用极性非质子溶剂,作为该类溶剂的一例,可使用N,N-二甲亚砜(DMSO)。对于除去在由高分子和有机酸衍生物形成高分子基质时生成的反应产物(N-羟基琥珀酰亚胺)及未反应物来说,可通过将高分子基质浸渍于纯水中而进行置换除去。另外,在将高分子基质中含有的有机溶剂置换为纯水时,为了抑制已包封的低分子有机化合物的溶解及高分子的水解,优选在0~10℃以下进行置换。
对于配制混合溶液时具体混合方法并无特殊限制,优选使用例如小型混合器之类的搅拌装置等进行充分均匀的混合。
以下,结合实施例、针对每种高分子基质对本发明进行更为具体的说明,但本发明完全不受这些实施例的限定。
实施例1
1-1未包封低分子有机化合物的高分子基质的制备
表1所示的各基质的通用制法如下所述。
如表1所示,改变有机酸衍生物(TriSuccinimidyl Citrate(三琥珀酰亚胺基柠檬酸酯):TSC)的浓度,在室温下进行了高分子基质的制备。向高分子(600mg)加入含有10%乳酸的DMSO(4.00mL),制备了15w/v%的溶液。接着,将有机酸衍生物添加到含有10%乳酸的DMSO溶液中,进行混合,使有机酸衍生物的最终浓度达到20mM,由此制备了有机酸衍生物溶液。以4∶1的比例混合高分子溶液和有机酸衍生物溶液,并立即用笔形混频器(ペンシルミキサ一)进行30秒钟搅拌,然后,利用离心分离机进行30秒钟脱泡,得到了用于包封药物的高分子。有机酸衍生物(TSC)在100mM的浓度以内时,在指定时间内形成了高分子基质。
[表1]
1-2未包封低分子有机化合物的高分子基质的稳定性
在4℃或37℃下,将上述制作的高分子基质浸渍于纯水中(5mL),对高分子基质的经时变化进行了观察。表2示出了表1的实施例1(基质1~7)中所示的高分子基质在1个月后的状态。各高分子基质分别吸收了水而溶胀,高分子基质的大小和重量随时间发生了变化。然后,观察到了高分子基质的收缩,确认到高分子基质因水解反应而消失。
[表2]
交联剂浓度/mM | 交联体的有无(4℃) | 交联体的有无(37℃) |
5 | ○ | × |
10 | ○ | ○ |
20 | ○ | ○ |
40 | ○ | ○ |
50 | ○ | ○ |
70 | ○ | × |
100 | ○ | × |
在37℃下浸渍的情况下,发生了水解反应,高分子基质的破坏加速进行。有机酸衍生物(TSC)的浓度为5mM和100mM的情况下,高分子基质经过约2周消失;有机酸衍生物(TSC)的浓度为70mM的情况下,高分子基质经1个月消失。
由此可知:在制作包封有药物的高分子时,出于抑制药物溶出且同时形成高分子的稳定高分子基质的考虑,有必要在纯水中、4℃以下进行DMSO以及反应产物、未反应物的除去。
另外,以表1中JNo.1-MNo.3的高分子基质经自然干燥后在80℃下经过10分钟加热处理后得到的材料作为试样,评价了这些试样对酶的分解、稳定性。作为酶分解反应液,在5mM CaCl2/PBS溶液中添加胶原酶(nacalaitesque),制备了0.1wt%胶原酶/PBS溶液。预先于37℃对酶反应液进行熟化,将熟化后的溶液用于反应。通过下述方法考察分解率:将基质浸渍在胶原酶/PBS溶液中,边在37℃下进行搅拌边测定其重量变化、或利用TNBS法进行氨基酸残基测定。
表3示出了在胶原酶存在下高分子基质的分解率。结果发现:随着时间的变化,发生了酶分解。
[表3]
分解时间/min | 分解率(%) |
5 | 2.43 |
15 | 29.61 |
30 | 70.93 |
45 | 91.21 |
60 | 100 |
实施例2
2-1对于高分子基质和低分子有机化合物的复合化的研究
针对上述1-1中得到的高分子基质(Alc)和低分子有机化合物的复合化进行了研究。
2-2含有低分子有机化合物的高分子基质的制备
制备了表1的实施例2中示出的基质JNo.2-MNo.1。向高分子(600mg)中加入DMSO(4.00mL),制备了15w/v%的溶液。向该溶液中添加低分子有机化合物(Tamibarotene(他米巴罗汀):Am80)并进行搅拌,使低分子有机化合物的最终浓度达到34.82、348.2、696.4、1392.8mM,由此制备了高分子/低分子有机化合物/DMSO混合溶液。接着,将有机酸衍生物添加到DMSO溶液中,进行混合,使有机酸衍生物的最终浓度达到20mM,由此制备了有机酸衍生物溶液。以4∶1的比例混合高分子溶液和有机酸衍生物溶液,并立即用笔形混频器进行30秒钟搅拌,然后,利用离心分离机进行30秒钟脱泡,得到了含有低分子有机化合物的高分子基质。
将含有低分子有机化合物的高分子基质从反应容器中取出,并在4℃或37℃下将其浸渍于100mL纯水中。
结果发现:上述制备的Am80浓度不同的高分子基质与未包封Am80的高分子基质相比,高分子基质的形成需要2倍的时间,但在所有的体系中,均能够制备出含有低分子有机化合物的高分子基质。
接着,针对上述高分子基质进行溶剂置换时高分子基质的稳定性,通过重量以及目测进行了观察。如图1及表4所示,与未包封低分子有机化合物的高分子基质同样地,将上述制备的含有低分子有机化合物的高分子基质浸渍于纯水中时,随着时间的推移,发生了水的吸收、溶胀,并观察到了收缩的倾向。
结果发现:尽管包封有低分子有机化合物,但所有的高分子基质的结构均得以保持。
[表4]
实施例3
3-1低分子有机化合物(Am80)从复合材料中的缓释性
使上述2-1中制备的含有低分子有机化合物的高分子基质在干燥器中进行干燥,并利用烘箱在80℃下进行了10分钟加热处理。将该复合材料作为HPLC用试样。
将上述制作的高分子基质转移至聚乙烯制250mL容器,加入200mLPBS(pH7.4)。在37℃的恒温箱中对其加温,经过不同时间进行上清液的取样,并针对50μL的样品用HPLC进行了测定。
在HPLC法中,作为分离柱,使用的是Nacalai Tesque COSMOSILPACKED COLUMN(尺寸:4.6I.D.×150mm;类型:5C18-AR II ATERS);作为洗脱液,使用的是5%HOAc/CH3CN=35/65(v/v)水溶液。使流速为1.00mL/min,柱温为40.0℃。利用紫外可见分光光度计进行了检测。
根据预先制作的标准曲线算出了溶出量。在1.14μM~569μM的浓度范围内制备了3种的药物/PBS(pH7.4)溶液,并利用HPLC进行了测定。测定条件如上所述。
将上述制作的复合材料浸渍于PBS(pH7.4,37℃)中后,其吸收溶剂、溶胀,同时一定程度地变白,接着,从周围开始逐渐变得透明。Am80释放量的结果如图2所示。另外,图2的缓释率的数值如表5所示。Am80逐渐发生缓释,1日后,释放了49%。由此可知,利用上述方法得到的复合材料是使Am80的短时间释放得以控制、能够经过长时间地释放Am80的复合材料。
[表5]
3-2利用交联密度差控制Am80的缓释量
按照表1中实施例3所示的配比,改变有机酸衍生物的浓度为5、20、100mM,制备了包封有34.82mM的Am80的高分子基质。利用与上述所示的方法相同的制备方法进行了制备。将得到的盘状高分子基质浸渍于纯水中,每隔2小时换水1次、每日换水5次,进行了3日浸渍。然后,取出高分子基质,在干燥器中进行干燥后,利用烘箱在80℃下进行了10分钟加热处理。将该复合材料作为HPLC用试样。
在与上述示出的方法相同的条件下,利用HPLC法算出了Am80溶出量。
表6中示出了从有机酸衍生物浓度不同的复合材料中的Am80缓释率。如上所示,有机酸衍生物20mM的高分子基质显示出49%的释放率。另一方面,5mM和100mM的高分子基质的释放率分别为70%和75%。
[表6]
实施例4
进行了使用明胶的高分子基质的制备。如表1所示,以4∶1的比例混合溶解有明胶的含有10%乳酸的DMSO溶液和溶解有有机酸衍生物的含有10%乳酸的DMSO溶液(5~100mM)。
在有机酸衍生物(TSC)浓度为100mM以下时,形成了使用高分子(明胶)的高分子基质。将这些高分子基质浸渍于纯水中时,随着时间的推移,溶胀度增加(如表7所示),并且显示了下述结果:有机酸衍生物浓度为40mM时所得高分子基质的溶胀度最高,有机酸衍生物浓度为20mM时所得高分子基质的溶胀度最低。
[表7]
时间(小时) | TSC10mM | TSC20mM | TSC40mM |
0.5 | 9.497207 | 8.133896 | 12.21505 |
1 | 11.01397 | 9.016883 | 13.31586 |
2 | 12.49302 | 9.274026 | 13.80242 |
3 | 12.62709 | 9.375325 | 14.05511 |
5 | 12.92458 | 9.498701 | 14.17473 |
7 | 12.8338 | 9.407792 | 14.17473 |
10 | 12.76397 | 9.492208 | 14.24462 |
24 | 12.77235 | 9.427273 | 14.41935 |
实施例5
制备了使药物包封于上述使用明胶的高分子基质中的复合材料。将Am80(61.2mg,174μmol)添加到15wt%明胶/DMSO溶液4.00mL中,使之迅速溶解。接着,通过离心分离进行脱泡之后,向其中混合TSC/含有10%乳酸的DMSO溶液,用笔形搅拌器(ペンシルスタ一ラ一)进行了1分钟搅拌,然后,通过离心分离进行脱泡,并静置1日,从而制作了板状凝胶。从制作的板状凝胶上切出直径10mm的圆形,在纯水(4℃、50mL)中浸渍了3日。然后,进行自然干燥,在80℃下进行加热处理。改变TSC浓度为5mM、20mM、100mM,制作了复合材料。如下所述地进行了Am80释放试验:预先在离心管中量取0.1M PBS(pH7.4)50mL,在恒温箱中、37℃下进行保温,将复合材料浸渍于其中,每隔恒定时间取样,并通过HPLC对Am80进行定量。
在所有情况下均能够制得复合材料,而与有机酸衍生物的浓度无关。使用明胶代替碱处理胶原时,也能够获得同样结果。
[表8]
时间(小时) | TSC5mM | TSC20mM | TSC100mM |
5 | 66.957 | 38.087 | 71.93 |
7 | 66.865 | 44.57 | 77.121 |
12 | 74.403 | 63.615 | 80.298 |
24 | 72.433 | 75.005 | 78.078 |
168 | 73.172 | 69.939 | 79.529 |
336 | 73.595 | 69.667 | 78.874 |
504 | 70.665 | 104.01 | 78.906 |
672 | 69.145 | 62.527 | 74.416 |
实施例6
复合材料的抗血栓性评价
对表1中实施例3所示的复合材料的抗血栓性进行了评价。按照如上所述的盘状高分子基质的制作方法制作了有机酸衍生物(TSC)浓度为5、20、100mM的基质,添加1mL的大鼠动脉血,经过30分钟后,用0.1MPBS洗涤这些基质,评价了其血栓形成。
如图3、5所示,在有机酸衍生物为5mM和100mM的复合材料的高分子基质表面确认到了血栓形成。另一方面,如图4所示,对于有机酸衍生物为20mM的复合材料,基本未观察到血栓形成。由此可见,该抗血栓性是由下述原因引起的:相比于明胶中的氨基,来自有机酸衍生物TSC中的活化酯的羧基过量存在,这样一来,高分子基质带负电,从而抑制了血中所含血小板的吸附。
综上可知,通过控制有机酸衍生物的浓度,可形成具有抗血栓性表面的含有低分子有机化合物的高分子基质,能够获得低分子有机化合物的释放量得到控制的复合材料。
实施例7
制备了含有氨基酸衍生物的碱处理明胶(AlGltn:猪骨来源)+TSC(柠檬酸衍生物)的高分子基质,通过将该基质浸渍于水中来置换DMSO,以使氨基酸析出。根据氨基酸的种类及浓度对析出后的高分子基质的外观进行了观察。
碱处理明胶(AlGltn)猪骨来源:新田明胶
柠檬酸衍生物(TSC):合成品
使用的氨基酸衍生物:AcTrpNH2,AcTyrNH2,FmocIleoH,FmocPheOH,FmocTrpOH,FmocSer(tBu)OH渡边化学
DMSO:SIGMA-ALDRICH
L-乳酸(LA):和光纯药
向2ml管中加入AlGltn浓度为15w/v%的含有10%乳酸的DMSO溶液400μl和氨基酸衍生物,使氨基酸衍生物的浓度达到100mM,进行搅拌、脱泡。向含有10%乳酸的DMSO 100μl中添加TSC 20mM(4.84mg),并进行搅拌。向AlGltn/含有10%乳酸的DMSO溶液中添加氨基酸衍生物,进行搅拌、脱泡,并向所得溶液中加入TSC/含有10%乳酸的DMSO溶液,进行30秒钟搅拌,然后,进行了30秒钟脱泡。静置1日后,取出高分子基质,在4℃的水中浸渍1日。取出凝胶,观察其外观。表9及图6~12示出是否形成了复合体。
[表9]
100mM(氨基酸衍生物的添加量) | 图序号 | 复合体的形成 | |
AcTrpNH2 | 12.26mg | 图6 | × |
AcTyrNH2 | 11.11mg | 图7 | × |
FmocIleOH | 20.27mg | 图8 | ○ |
FmocPheOH | 19.37mg | 图9 | ○ |
FmocTrpOH | 21.32mg | 图10 | ○ |
FmocSer(tBu)OH | 19.17mg | 图11 | ○ |
无 | 无 | 图12 | × |
工业实用性
本发明通过使用具有生物亲和性的高分子及有机酸衍生物,可制备出含有低分子有机化合物的高分子基质的复合材料。并可通过改变交联密度而实现对低分子有机化合物从复合材料中的缓释率的容易的控制。由此,可提供一种生物体安全性高的药物缓释控制材料,具有极高的工业应用价值。
Claims (10)
1.高分子基质和低分子有机化合物的复合材料,其是在高分子基质中分散低分子有机化合物而形成的复合材料,其中,所述高分子基质由高分子经有机酸衍生物交联而形成。
2.权利要求1所述的高分子基质和低分子有机化合物的复合材料,其中,有机酸衍生物是二元羧酸或三元羧酸的2个或3个羧基被吸电子基团修饰而得到的衍生物。
3.权利要求1或2所述的高分子基质和低分子有机化合物的复合材料,其中,有机酸衍生物是下述有机酸衍生物中的1种或2种以上的组合,所述有机酸衍生物是羧酸的至少2个羧基被N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺或它们的衍生物修饰而得到的,所述羧酸选自下组中的1种或2种以上:柠檬酸、苹果酸、草酰乙酸、酒石酸、顺式乌头酸、2-酮戊二酸以及它们的衍生物。
4.权利要求1~3中任一项所述的高分子基质和低分子有机化合物的复合材料,其中,所述高分子为蛋白质、葡糖胺基葡聚糖、壳聚糖、聚氨基酸、多元醇中的1种或2种以上的组合。
5.权利要求4所述的高分子基质和低分子有机化合物的复合材料,其中,葡糖胺基葡聚糖为选自硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸角质素以及它们的衍生物中的1种或2种以上。
6.权利要求4所述的高分子基质和低分子有机化合物的复合材料,其中,蛋白质为选自胶原、去端肽胶原、碱处理胶原、明胶、酸处理明胶、碱处理明胶、角蛋白、血清白蛋白、卵白蛋白、基因重组白蛋白、血红蛋白、酪蛋白及球蛋白、血纤蛋白原以及它们的衍生物中的1种或2种以上的组合。
7.权利要求1~6中任一项所述的高分子基质和低分子有机化合物的复合材料,其中,低分子有机化合物是可溶于极性非质子性有机溶剂的药物、氨基酸以及它们的衍生物中的1种或2种以上的组合。
8.权利要求1~7中任一项所述的高分子基质和低分子有机化合物的复合材料,所述复合材料显示出低分子有机化合物的缓释性。
9.权利要求1~8中任一项所述的高分子基质和低分子有机化合物的复合材料,所述复合材料显示出抗血栓性。
10.权利要求1~9中任一项所述的高分子基质和低分子有机化合物的复合材料的制造方法,该方法包括:
在有机溶剂中进行高分子和有机酸衍生物的交联,同时使低分子有机化合物包封于其中,
在生成高分子基质之后,将有机溶剂置换为水,从而获得复合材料。
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