CN102131797A - ***衍生物和它们用作烟碱乙酰胆碱受体调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新***衍生物，发现其是烟碱乙酰胆碱受体的调节剂。由于它们的药理学性质，本发明的化合物可以适用于治疗如下多种疾病或障碍：涉及中枢神经***(CNS)和外周神经***(PNS)的胆碱能***的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由于停止滥用化学物质导致的戒断症状。

Description

***衍生物和它们用作烟碱乙酰胆碱受体调节剂的用途
技术领域
本发明涉及新***衍生物，发现所述衍生物是烟碱乙酰胆碱受体的调节剂。由于它们的药理学性质，本发明的化合物可以适用于治疗如下多种疾病或障碍：那些涉及中枢神经***(CNS)和外周神经***(PNS)的胆碱能***的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由于停止滥用化学物质导致的戒断症状。
背景技术
内源的胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体、毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)发挥其生物学作用。
烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是五聚体配体门控型离子通道且广泛分布于中枢神经***(CNS)和外周神经***(PNS)。已在中神经元组织中鉴定了至少12个亚单位蛋白，即α2-α10和β2-β4。这些亚单元提供种类繁多的构成不同的受体亚型的同聚(homomeric)和异聚(heteromeric)组合。例如，在脑组织中负责高亲和力结合尼古丁的占主导地位的受体具有组分α4β2，尽管受体的另一个主要群体由同聚的α7组成。
nAChR在若干CNS障碍中发挥重要作用的发现引起了对这些膜蛋白和可以调节它们的功能的配体的注意。在多个水平不同亚型的存在使对该受体的生理学作用的理解变得复杂，但是同时增加了发现选择性化合物以改善该类受体的药理学特征和使其调节剂的可能的治疗用途更安全的成就。
WO 2005/090333描述了用作细胞因子的抑制剂的***基芳基苯甲酰胺的制备。WO 2007/025089描述了用作抗感染、抗增殖、抗炎症性和促运动药剂的大环内酯克拉霉素***糖苷的制备。WO2008/003770描述了用作抗肿瘤药的苯基***和相关的化合物的制备。但是，从未公开本发明的***衍生物。
发明概述
本发明致力于提供烟碱受体的调节剂，所述调节剂适用于涉及烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍的治疗。
由于它们的药理学性质，本发明的化合物可以适用于治疗如下多种疾病或障碍：涉及中枢神经***(CNS)和外周神经***(PNS)的胆碱能***的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛，和由于停止滥用化学物质(特别是尼古丁)导致的戒断症状和滥用倾向。
本发明的化合物也可以在多种诊断方法中用作诊断工具或监测试剂，特别是用于体内受体成像(神经成像)，且它们可以标记的或未标记的形式使用。
在其第一方面，本发明提供了式I的***衍生物
其立体异构体或立体异构体的混合物、其前药或药用可接受的加成盐，其中
A和B之一表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基基团可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基；且
A和B中的另一个表示吡啶基或呋喃基基团，所述吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第二方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的***衍生物或其药用可接受的加成盐，连同至少一种药用可接受的载体或稀释剂。
从另一个方面考虑，本发明涉及本发明的***衍生物或其药用可接受的加成盐用于制备用于治疗、预防或减轻哺乳动物，包括人的疾病、障碍或病况的药物组合物/药物的用途，所述疾病、障碍或病况对胆碱能受体的调节有应答。
仍在另一个方面，本发明提供了用于治疗、预防或减轻活动物体，包括人的疾病、障碍或病况的方法，所述障碍、疾病或病况对胆碱能受体的调节有应答，且所述方法包含下述步骤：给予这类有此需要的活动物体治疗有效量的本发明的***衍生物。
对于本领域的技术人员，根据下列发明详述和实施例，本发明的其它目的将是明显的。
发明详述
***衍生物
在其第一方面，本发明提供了式I的***衍生物
Figure BDA0000047737370000031
其立体异构体或立体异构体的混合物、其前药或药用可接受的加成盐，其中A和B之一表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基基团可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基；且A和B中的另一个表示吡啶基或呋喃基基团，所述吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在一个更优选的实施方案中，本发明的***衍生物是式I的化合物，其中A和B之一表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基基团可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基；且A和B中的另一个表示吡啶基或呋喃基基团，所述吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的***衍生物是式I的化合物，其中A和B之一表示苯基基团，所述苯基任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基；且A和B中的另一个表示吡啶基或呋喃基基团，所述吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第三个更优选的实施方案中，本发明的***衍生物是式I的化合物，其中A和B之一表示吡啶基基团，所述吡啶基任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基；且A和B中的另一个表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第四个更优选的实施方案中，本发明的***衍生物是式I的化合物，其中A和B之一表示吡啶基基团，所述吡啶基任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基；且A和B中的另一个表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第五个更优选的实施方案中，本发明的***衍生物是式I的化合物，其中A和B之一表示呋喃基基团，所述呋喃基任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基；且A和B中的另一个表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在另一个优选的实施方案中，本发明的***衍生物是式I的化合物、其立体异构体或立体异构体的混合物、其前药或药用可接受的加成盐，其中A和B之一表示吡啶基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基；且A和B中的另一个表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在一个更优选的实施方案中，A和B之一表示吡啶基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基；且A和B中的另一个表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在另一个更优选的实施方案中，A表示吡啶基，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基。
在第三个更优选的实施方案中，A表示吡啶基，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第四个更优选的实施方案中，A表示用卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基或烷氧基取代的吡啶基。
在第五个更优选的实施方案中，A表示用卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基取代的吡啶基。
在第六个更优选的实施方案中，A表示用卤素、且特别是氟或氯取代的吡啶基，或用烷氧基、且特别是甲氧基取代的吡啶基。
在第七个更优选的实施方案中，A表示用卤素、且特别是氟或氯取代的吡啶基。
在第八个更优选的实施方案中，A表示用烷氧基、且特别是甲氧基取代的吡啶基。
在第九个更优选的实施方案中，A表示吡啶基。
在第十个更优选的实施方案中，A表示苯基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第十一个更优选的实施方案中，A表示苯基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素和氰基。
在第十二个更优选的实施方案中，A表示用卤素、且特别是氟或氯取代两次的苯基基团。
在第十三个更优选的实施方案中，A表示任选地用氰基取代的苯基基团。
在第十四个更优选的实施方案中，A表示呋喃基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第十五个更优选的实施方案中，A表示任选地用氰基取代的呋喃基基团。
在第十六个更优选的实施方案中，B表示吡啶基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第十七个更优选的实施方案中，B表示用卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的吡啶基基团。
在第十八个更优选的实施方案中，B表示用卤素、且特别是氯取代的吡啶基基团。
在第十九个更优选的实施方案中，B表示任选地用卤素取代的吡啶基基团。
在第二十个更优选的实施方案中，B表示吡啶基基团。
在第二十一个更优选的实施方案中，B表示苯基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第二十二个更优选的实施方案中，B表示任选地用卤素、且特别是氟或氯或三氟甲基取代两次的苯基基团。
在第二十三个更优选的实施方案中，B表示任选地用氰基取代的苯基基团。
在第二十四个更优选的实施方案中，B表示呋喃基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第二十五个更优选的实施方案中，B表示任选地用氰基取代的呋喃基基团。
在第三个优选的实施方案中，本发明的***衍生物是式I的化合物、其立体异构体或立体异构体的混合物、其前药或药用可接受的加成盐，其中A和B均表示吡啶基或呋喃基基团，所述吡啶基和呋喃基任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基。
在一个更优选的实施方案中，A和B均表示吡啶基或呋喃基基团，所述吡啶基和呋喃基任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在另一个更优选的实施方案中，A和B均表示吡啶基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基。
在第三个更优选的实施方案中，A和B均表示吡啶基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第四个更优选的实施方案中，A和B均表示用卤素、且特别是氟或用烷氧基、且特别是甲氧基取代的吡啶基基团。
在第五个更优选的实施方案中，A和B均表示用卤素、且特别是氟取代的吡啶基基团。
在第六个更优选的实施方案中，A和B均表示用烷氧基、且特别是甲氧基取代的吡啶基基团。
在第七个更优选的实施方案中，A和B均表示吡啶基基团。
在第八个更优选的实施方案中，A和B均表示呋喃基基团，所述基团任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
在第九个更优选的实施方案中，A和B均表示呋喃基基团。
在最优选的实施方案中，本发明的化合物是
3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-苄腈；
3-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶；
3-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-苄腈；
5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-呋喃-2-腈；
3-(3-氰基苯基-1H-[1，2，3]***-4-基)-苄腈；
3-[4-(2-氯-6-氟-苯基)-[1，2，3]***-1-基]-吡啶；
3-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶；
2-氯-5-[4-(3-异氰基-苯基)-[1，2，3]***-1-基]-吡啶；
3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]***-1-基]-苄腈；
3-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶；
3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]***-1-基]-苄腈；
2-氯-3-[4-(3-异氰基-苯基)-[1，2，3]***-1-基]-吡啶；
3-氟-5-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶；
2-氟-5-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶；
2-甲氧基-5-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶；
3-氟-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-吡啶；
2-氟-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-吡啶；
3-溴-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-吡啶；
3-[1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶；或
3-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶；
其任何异构体或任何异构体的混合物或其药用可接受的加成盐。
两个或更多个本文描述的实施方案的任何组合被认为在本发明的范围之内。
药用可接受的盐
本发明的***衍生物可以提供于任何适于意欲给药的形式中。适合的形式包括药学(即生理学)可接受的盐，和本发明的化合物的前体药物或前药形式。
药用可接受的加成盐的实例包括，但不限于无毒的无机酸加成盐和有机酸加成盐，所述酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸酯、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、衍生的萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。这些盐可以通过本领域众所周知的和描述的方法形成。
本发明的化合物的金属盐包括本发明的含有羧基基团的化合物的碱金属盐，例如钠盐。
在本发明的上下文中，含N的化合物的“
Figure BDA0000047737370000091
盐”也可以考虑作为药用可接受的盐。优选的“
Figure BDA0000047737370000092
盐”包括烷基-
Figure BDA0000047737370000093
盐、环烷基-
Figure BDA0000047737370000094
盐和环烷基烷基-
Figure BDA0000047737370000095
盐。
立体异构体
那些本领域的技术人员将理解，本发明的化合物可以存在于不同的立体异构体的形式中，所述立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及几何异构体(顺-反异构体)。本发明包括所有这类立体异构体和包括外消旋混合物的其任何混合物。
可以通过已知方法和技术将外消旋的形式拆分为光学对映体。一种分离对映异构化合物(包括对映异构中间体)的方式是通过使用光学活性胺，并通过酸的处理释放非对映异构的分离的盐。另一个将外消旋体拆分为光学对映体的方法是基于光学活性基质上的色谱法。本发明的外消旋的化合物可以因此拆分为它们的光学对映体，例如，通过例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶。
另外的拆分旋光异构体的方法是本领域已知的。这种方法包括那些由Jaq ues J、Collet A和Wilen S在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的方法。
也可以从光学活性原料或中间体制备光学活性化合物。
产生***衍生物的方法
本发明的***衍生物可以通过例如那些描述于工作实施例中的化学合成常规方法制备。用于描述于本申请的方法的原料是已知的或可以容易地从商业上可获得的化学物品通过常规方法制备。
也可使用常规方法将本发明的一个化合物转化成本发明的另一个化合物。
本文描述的反应的终产物可以通过常规技术分离，例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱法等。
生物学活性
本发明致力于提供烟碱受体的调节剂，所述调节剂适用于治疗涉及烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。本发明的优选的化合物显示烟碱乙酰胆碱α4β2受体亚型的阳性变构调节。
由于它们的药理学性质，本发明的化合物可以适用于治疗如下多种疾病或障碍：涉及中枢神经***(CNS)和外周神经***(PNS)的胆碱能***的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛，和由于停止滥用化学物质，特别是尼古丁，导致的戒断症状和滥用倾向。
在一个优选的实施方案中，疾病、障碍或病况涉及中枢神经***。
本发明的化合物也可以在多种诊断方法中用作诊断工具或监测试剂，特别是用于体内受体成像(神经成像)，且它们可以标记的或未标记的形式使用。
在另一个优选的实施方案中，疾病、障碍或病况是认知障碍、学***滑肌收缩、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发性运动障碍、运动过度、早泄、***困难、高血压、炎症性障碍、炎症性皮肤障碍、痤疮、酒渣鼻、克罗恩病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻或由于停止使用成瘾物质导致的戒断症状和滥用倾向，所述成瘾物质包括例如烟草的含有尼古丁的产品、例如***、***和***的阿片样物质、苯并二氮
Figure BDA0000047737370000111
类药物和苯并二氮
Figure BDA0000047737370000112
样(benzodiazepine-like)药物和酒精。
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或减轻疼痛、轻度疼痛、中度疼痛或严重疼痛、急性、慢性或复发性特征的疼痛、由偏头痛导致的疼痛、手术后疼痛、幻肢疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢疼痛、涉及糖尿病性神经病、疱疹后神经痛或外周神经损伤的疼痛。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或减轻平滑肌收缩、惊厥性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄或***困难。
在第三个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或减轻神经变性障碍、瞬时缺氧或诱导的神经变性。
在第四个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或减轻炎症性障碍、炎症性皮肤障碍、痤疮、酒渣鼻、克罗恩病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎或腹泻。
在第五个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或减轻糖尿病性神经病、精神***症、涉及精神***症的认知缺陷或注意缺陷或者抑郁。
在第六个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或减轻疼痛(特别是神经性疼痛)、糖尿病性神经病、精神***症、涉及精神***症的认知缺陷或注意缺陷、抑郁，以及用于协助戒烟。
在第七个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗由于停止使用成瘾物质导致的戒断症状和滥用倾向，所述成瘾物质特别是例如烟草的含有尼古丁的产品、例如***、***和***的阿片样物质、***、苯并二氮
Figure BDA0000047737370000121
类药物和苯并二氮
Figure BDA0000047737370000122
样药物和酒精。
在第八个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗焦虑、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷和功能障碍、唐氏综合征、阿尔茨海默氏病、注意缺陷、注意缺陷伴多动障碍(ADHD)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、Gilles de la Tourette综合征、精神病、抑郁、躁狂症、躁狂抑郁症、精神***症、强迫性障碍(OCD)、惊恐障碍、例如神经性厌食症、贪食症和肥胖症的进食障碍、发作性睡病、伤害感觉、AIDS-痴呆、老年痴呆、外周神经病、孤独症、阅读障碍、迟发性运动障碍、运动过度、癫痫、贪食症、创伤后综合征、社交障碍、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞综合征、经前期综合征、晚期黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛癖和时差综合征。
在第九个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗认知障碍、精神病、精神***症和/或抑郁。
在第十个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗与平滑肌收缩相关的疾病、障碍或病况，所述疾病、障碍或病况包括惊厥性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和***困难。
在第十一个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗内分泌障碍，所述内分泌障碍例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在第十二个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗神经变性障碍，所述神经变性障碍包括瞬时缺氧和诱导的神经变性。
在第十三个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗炎症性疾病、障碍或病况，所述疾病、障碍或病况包括例如痤疮和酒渣鼻的炎症性皮肤障碍、克罗恩病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
在第十四个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗疼痛、轻度疼痛、中度疼痛或严重疼痛、急性、慢性或复发性特征的疼痛、由偏头痛、手术后疼痛和幻肢疼痛导致的疼痛。疼痛可以特别地是神经性疼痛、慢性头痛、中枢疼痛、涉及糖尿病性神经病、疱疹后神经痛或外周神经损伤的疼痛。
最后，在一个最优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于抑郁、认知、痴呆、肥胖症的治疗或与由尼古丁成瘾导致的戒断症状和滥用倾向相关的治疗。
在上下文中，“治疗”包括滥用倾向、戒断症状和戒瘾的治疗、预防、预防法和减轻以及导致自愿减少成瘾物质的摄取的治疗。
在另一个方面，本发明的化合物用作诊断试剂，例如用于在多种组织中对烟碱受体鉴别和定位。
药物组合物
在另一个方面，本发明提供新药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明的***衍生物、其立体异构体或立体异构体的混合物、其前药或药用可接受的加成盐。
尽管本发明用于治疗的化合物可以以原料化合物的形式给予，优选将任选地呈生理学可接受的盐的形式的活性成分连同一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它通常的药物助剂引入药物组合物中。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，所述组合物包含本发明的***衍生物或其药用可接受的盐或衍生物，并包含因此的一种或多种药用可接受的载体，和任选地包含本领域知晓且使用的其它治疗性成分和/或预防性成分。载体必须是“可接受的”意指与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以以任何方便的适于所期望的治疗的途径给予。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊、糖衣丸、粉剂、液体形式给药，和肠胃外给药，特别是经皮、皮下、肌内或静脉内注射。本发明的药物组合物可以由技术人员通过使用适于所期望的制剂的标准方法和常规技术制备。当需要时，可以使用适于持续释放活性成分的组合物。
在优选的实施方案中，当本发明的药物组合物意欲用于治疗由尼古丁成瘾导致的戒断症状和滥用倾向的患者时，考虑例如口胶剂(gums)、贴剂、喷雾剂、吸入剂、气溶胶等制剂。
制剂和给药技术上的其它细节可以参见最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
实际剂量取决于所治疗疾病的性质和严重性，且在医师的考虑内，且可以针对本发明的特定情况通过剂量的滴定而不同，以产生期望的治疗效果。但是，目前认为，每个单独剂量含有约0.1至约500mg，优选约1至约100mg，最优选约1至约10mg的活性成分药物组合物是适于治疗的。
活性成分可以每天以单剂量或若干剂量给予。在某些实例中，在剂量低至静脉注射(i.v.)0.1μg/kg和口服(p.o.)1μg/kg时，可以得的满意的结果。目前认为剂量范围的上限是静脉注射约10mg/kg和口服100mg/kg。优选的范围是静脉注射约0.1μg/kg至约10mg/kg/天，和口服约1μg/kg至约100mg/kg/天。
治疗方法
本发明的***衍生物是有价值的烟碱和单胺受体调节剂，因此适用于治疗涉及胆碱能功能障碍的诸多疾病以及对nAChR调节剂的作用有应答的诸多障碍。
在另一个方面，本发明提供用于治疗、预防或减轻包括人的活动物体的疾病、障碍或病况的方法，所述疾病、障碍或病况对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答的，且所述方法包括给予需要其的包括人的这类活动物体有效量的本发明的***衍生物。
在本发明的上下文中，术语“治疗”包括治疗、预防、预防法或减轻，术语“疾病”包括病痛、疾病、障碍和病况，其涉及所谈论的疾病。
根据本发明所考虑的优选的适应证是上述的那些。
目前考虑适合的剂量范围是每日0.1至1000毫克，每日10-500毫克，特别是每日30-100毫克，通常根据给药的精确方式、给药的形式、给药针对的适应证、涉及的受试者和涉及的受试者的体重，和其它负责的医师或兽医师的偏好以及经验。
在某些实例中，可以在剂量低至静脉注射0.005mg/kg和口服0.01mg/kg得到满意的结果。剂量范围的上限是静脉注射约10mg/kg和口服100mg/kg。优选的范围是静脉注射约0.001至约1mg/kg，和口服约0.1至约10mg/kg。
实施例
参考下列实施例进一步阐述本发明，所述实施例不意欲以任何方式限制本发明要求保护的范围。
制备实施例
实施例1
3-三甲基硅烷基乙炔基-苄腈(中间体化合物)
Figure BDA0000047737370000161
将四氢呋喃(50mL)加入至3-溴苄腈(2g，10.9mmol)、三苯膦(0.3g，1.1mmol)、碘化亚铜(0.21g，1.1mmol)和(双三苯基膦)合二氯化钯(II)的混合物中，将混合物脱气。加入三乙胺(3.0mL，21.8mmol)，将混合物在室温氮环境下搅拌10分钟。经过15分钟。逐滴加入三甲基硅烷基乙炔(1.4g，14.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。
没有剩余原料。将混合物减压浓缩，向残余物中加入己烷(50mL)并过滤。用水洗涤滤液并蒸发成棕色固体。收率1.9g(89％)。
3-乙炔基-苄腈(中间体化合物)
将碳酸钾(1.3g，9.4mmol)加入至3-三甲基硅烷基乙炔基-苄腈(1.9g，9.4mmol)溶解于甲醇(50mL)之中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌27小时并过滤。用甲醇洗涤滤液并蒸发成黑色胶状物。将残余物溶解于乙酸乙酯之中，用水、盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱(高度10cm，直径2cm)，用在己烷中18％的乙酸乙酯洗脱分离产物。在真空下蒸发产物级分成棕色固体。收率0.7g(59％)。
3-叠氮基-苄腈(中间体化合物)的合成
Figure BDA0000047737370000171
以反应混合物在5℃以下的速率将浓盐酸(10mL)加入至在水(40mL)中的3-氨基苄腈(3g，25.1mmol)。加入亚硝酸钠(1.9g，28mmol)。在0-5℃将反应混合物搅拌30分钟。逐滴加入在水(10mL)中的叠氮化钠(1.8g，28mmol)。沉淀固体并将***(100mL)加入至反应混合物。分离相，用***萃取水相。混合有机相并用无水硫酸钠干燥和蒸发成棕色固体。通过硅胶柱色谱(高度20cm，直径5cm)，使用己烷/乙酸乙酯(7/3)作为洗脱液分离产物。蒸发产物级分得到白色固体。收率2.1g(58％)。
3-叠氮基吡啶(中间体化合物)
将硫酸铜(0.13g，0.8mmol)加入至吡啶-3-二羟基甲硼酸在水(10mL)和甲醇(5mL)的混合物中的溶液。在10分钟之后，加入叠氮化钠(0.6g，8.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并在真空下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯之中并过滤。用水、盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液得到黑色固体。通过硅胶柱色谱(60-120目)(高度15cm，直径3cm)，用在己烷中5％的乙酸乙酯洗脱分离产物。蒸发产物级分得到灰白色固体。收率0.7g(84％)。
3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-苄腈(化合物1A)
Figure BDA0000047737370000181
将3-乙炔基吡啶加入至3-叠氮基-苄腈在甲醇和水的混合物中的悬浮液。将混合物搅拌5分钟。加入L-抗坏血酸钠盐(1.2g，6.2)、硫酸铜(0.02g，0.1mmol)和三乙基胺(2.9mL，20.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并在真空下浓缩。将冷却水加入至残余物，通过过滤分离沉淀的固体得到棕色固体。通过固体硅胶色谱(高度20cm，直径4cm)，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱分离产物，在真空下蒸发产物级分得到灰白色固体。收率1.4g(54％)。Mp.214-216℃。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示248.0946Da.计算值.248.09362Da，偏差4ppm。
同此类似合成下列化合物：
5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-呋喃-2-羧酸甲基酯(中间体化合物)
3-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶(化合物1B)
Mp.217-219℃。
3-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-苄腈(化合物1C)
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示248.0935Da.计算值.248.09362Da，偏差-0.5ppm。
3-(3-氰基苯基-1H-[1，2，3]***-4-基)-苄腈(化合物1D)
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示272.0935Da.计算值.272.093075Da，偏差1.6ppm。Mp.214.4-217.3℃。
3-[4-(2-氯-6-氟-苯基)-[1，2，3]***-1-基]-吡啶(化合物1E)
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示275.0494Da.计算值.275.049432Da，偏差-0.1ppm Mp.94-95.2℃。
3-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶(化合物1F)
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示257.05898Da.计算值.257.058854Da，偏差0.5ppm。170-171℃。
2-氯-5-[4-(3-异氰基-苯基)-[1，2，3]***-1-基]-吡啶(化合物1G)
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示282.0539Da.计算值.282.054103Da，偏差-0.7ppm。Mp.202.2-203.6℃。
3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]***-1-基]-苄腈(化合物1H)
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示282.0536Da.计算值.282.054103Da，偏差-1.8ppm。Mp.219.3-220℃。
3-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶(化合物1I)
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示275.04879Da.计算值.275.049432Da，偏差-2.3ppm。Mp.94.5-97.1℃。
3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]***-1-基]-苄腈(化合物1J)
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示282.053Da.计算值.282.054103Da，偏差-3.9ppm。Mp.181-182.6℃。
2-氯-3-[4-(3-异氰基-苯基)-[1，2，3]***-1-基]-吡啶(化合物1K)
[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示282.05403Da.计算值.282.054103Da，偏差-0.3ppm。Mp.184-185℃。
3-氟-5-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶(化合物1L)
Mp.190.2-191.6。
2-氟-5-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶(化合物1M)
Mp.187-188.7℃。
2-甲氧基-5-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶(化合物1N)
Mp.205.6-206.9℃。
3-氟-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-吡啶(化合物1O)
Mp.190.6-191.7℃。
2-氟-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-吡啶(化合物1P)
Mp.221.3-222.6℃。
3-溴-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-吡啶(化合物1Q)
Mp.226.2-227.8℃。
3-[1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶(化合物1R)
Mp.156.3-158.2℃。
3-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶(化合物1S)
Mp.179.9-190.9℃。
实施例2
5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-呋喃-2-羧酸(中间体化合物)
Figure BDA0000047737370000201
将氢氧化钾(0.15g，2.8mmol)加入至5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-呋喃-2-羧酸甲基酯(0.75g，2.8mmol)在四氢呋喃/水(1/1)中在0℃的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入盐酸(1.5N)直到pH在5和6之间，通过过滤分离固体形式。在真空中干燥白色固体。收率0.66g(92％)。
5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-呋喃-2-羧酸酰胺(中间体化合物)
将5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-呋喃-2-羧酸(0.65g，2.5mmol)加入至草酰氯(10mL，118mmol)中，将N，N-二甲基甲酰胺(20μL，0.25mmol)加入至混合物。将反应混合物在45℃搅拌过夜。
浓缩反应混合物以移除草酰氯，将残余物溶解于四氢呋喃之中。加入氨(25％)的水性溶液，将反应混合物在室温搅拌过夜。将水加入至反应混合物，沉淀固体并通过过滤分离该固体、用水洗涤、在真空中干燥得到灰白色固体。收率0.61g(95％)。
5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-呋喃-2-腈(化合物2A)
Figure BDA0000047737370000212
将吡啶(0.38mL，4.7mmol)加入至5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-呋喃-2-羧酸酰胺(0.6g，2.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液，将混合物冷却至0℃。加入三氟甲磺酸酐(1g，5.9mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。
将冰/水混合物加入至反应混合物，用二氯甲烷(150mL，3次)萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩得到棕色胶状物。通过硅胶柱色谱(高度7cm，直径2cm)，用氯仿/甲醇(9/1)洗脱分离产物。蒸发产物级分得到棕色固体。收率0.023g(4％)。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示238.0726Da.计算值.238.07234Da，偏差1.1ppm。
实施例3
生物学活性
使用FLIPR的hα4β2阳性变构调节剂的表征
试验显示在稳定表达人烟碱乙酰胆碱受体亚型a4b2的人HEK-293细胞中本发明的代表性的化合物(即化合物1和2)阳性调节由大范围浓度尼古丁(0.1nM-100mM)诱导的应答的调节活性。使用如下文所更详细描述的荧光成像板阅读器(FLIPR)基于荧光的测定确定调节剂的活性。
得到尼古丁+/-待测化合物的完全浓度(full concentration)-反应曲线，基于尼古丁+/-待测化合物的EC50值计算δpEC50值。EC50值(有效浓度50％)表示在该尼古丁的浓度下，尼古丁诱导的应答是尼古丁诱导应答的最大值的50％。
与尼古丁单独存在相比，在10μM待测化合物的存在下，本发明优选的化合物显示活性，其被测定为大于1的δpEC50值。
下文表1显示本试验结果。
表1
FLIPR nAChR a4b2阳性变构调节剂活性
  化合物  δpEC50(mM)
  1   1.6
  2   1.2

Claims (9)

1.式I所示的***衍生物
Figure FDA0000047737360000011
其立体异构体或立体异构体的混合物或其药用可接受的加成盐，其中
A和B中的一个表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基基团可以任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基；且
A和B中的另一个表示吡啶基或呋喃基基团，所述吡啶基和呋喃基可以任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
2.权利要求1的***衍生物，其立体异构体或立体异构体的混合物或其药用可接受的加成盐，其中
A和B中的一个表示吡啶基基团，所述吡啶基基团任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基；且
A和B中的另一个表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基可以任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。
3.权利要求1的***衍生物，其立体异构体或立体异构体的混合物或其药用可接受的加成盐，其中A和B均表示吡啶基或呋喃基基团，所述吡啶基和呋喃基任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基。
4.权利要求1的***衍生物化合物，其是
3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-苄腈；
3-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶；
3-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-苄腈；
5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-呋喃-2-腈；
3-(3-氰基苯基-1H-[1，2，3]***-4-基)-苄腈；
3-[4-(2-氯-6-氟-苯基)-[1，2，3]***-1-基]-吡啶；
3-[1-(3-氯-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶；
2-氯-5-[4-(3-异氰基-苯基)-[1，2，3]***-1-基]-吡啶；
3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]***-1-基]-苄腈；
3-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶；
3-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]***-1-基]-苄腈；
2-氯-3-[4-(3-异氰基-苯基)-[1，2，3]***-1-基]-吡啶；
3-氟-5-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶；
2-氟-5-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶；
2-甲氧基-5-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]***-4-基)-吡啶；
3-氟-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-吡啶；
2-氟-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-吡啶；
3-溴-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]***-1-基)-吡啶；
3-[1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶；或
3-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-吡啶；
其立体异构体或立体异构体的混合物或其药用可接受的加成盐。
5.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-4任一项的***衍生物、其立体异构体或立体异构体的混合物或其药用可接受的加成盐，连同至少1种药用可接受的载体或稀释剂。
6.权利要求1-4任一项的***衍生物、其立体异构体或立体异构体的混合物或其药用可接受的加成盐，其用作药物。
7.权利要求1-4任一项的***衍生物、其立体异构体或立体异构体的混合物或其药用可接受的加成盐在制备药物组合物/药物中的用途，所述药物组合物/药物用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病况，所述疾病、障碍或病况是对胆碱能受体的调节有应答的。
8.根据权利要求7的用途，其中所述疾病、障碍或病况是认知障碍、学***滑肌收缩、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发性运动障碍、运动过度、早泄、***困难、高血压、炎症性障碍、炎症性皮肤障碍、痤疮、酒渣鼻、克罗恩病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻或由于停止使用成瘾物质导致的戒断症状和滥用倾向，所述成瘾物质包括例如烟草的含有尼古丁的产品、例如***、***和***的阿片样物质、***、苯并二氮
Figure FDA0000047737360000031
类药物和苯并二氮
Figure FDA0000047737360000032
样药物和酒精。
9.治疗、预防或减轻包括人的活动物体的疾病、障碍或病况的方法，其障碍、疾病或病况对胆碱能受体的调节有应答，其方法包含下述步骤：给予至这类需要其的活动物体治疗有效量的权利要求1-4任一项的***衍生物、其立体异构体或立体异构体的混合物或其药用可接受的加成盐。
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