CN102127093A - 头孢替安酯盐酸盐的精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适宜工业生产制备的头孢替安酯盐酸盐的精制工艺，以头孢替安盐酸盐为原料，先合成头孢替安钾或钠盐，再与溴代物碳酸-1-溴乙酯环己酯发生酯化反应合成头孢替安酯，在头孢替安酯中加入有机溶剂中再通入氯化氢气体使其成盐析出，最后经重结晶得到头孢替安酯盐酸盐；该方法安全，后处理容易，产品质量好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成和化学制药领域，涉及一种化合物的合成工艺，具体地说，是一种头孢替安酯盐酸盐的精制工艺，是一种由头孢替安化合物，经酯化反应、成盐反应、合成头孢替安酯盐酸盐的方法。
背景技术
头孢替安酯可制成口服抗生素，该口服抗生素自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安而被吸收，头孢替安对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌素相同，而且对β-内酰胺酶稳定，对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、***、耐氨苄西林***等多种细菌均有较强的抗菌活性。头孢替安酯口服抗生素能治疗敏感菌引起的咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、脓性痤疮、疖肿、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染或中耳炎等感染。
头孢替安酯稳定性差，因此在制备和使用时都是采用头孢替安酯盐酸盐，头孢替安酯盐酸盐的结构式如式(Ⅰ)所示。
现有的制备头孢替安酯盐酸盐的方法中，都使用头孢替安(Ⅱ)为原料，经过酯化，成盐两步反应制得目标化合物。但现有工艺存在以下几点不足：
(1)收率较低。文献报道的制备总收率在20％左右，使得头孢替安酯盐酸盐的生产成本难以降低。
(2)副产品含量相对较高，大于日本药典规定的标准2％。
(3)原料较难制备，价格偏高。文献大都采用碳酸-1-碘乙酯环己酯和头孢替安进行反应，其制备较为困难，价格偏高。
(4)反应后处理繁杂。文献报道的后处理方法主要通过柱层析和酸碱倒反复萃取来纯化产物，其生产工艺繁杂，不适合工业化大生产的要求。
因此，业内迫切需要一种适合工业化生产的、反应及其后处理简单易行的、成熟的、收率高且副产品低的头孢替安酯盐酸盐的合成工艺。
发明内容
为克服现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种简单易行且安全的，成本较低，后处理容易，产品质量好，适宜工业化生产的制备头孢替安酯盐酸盐的合成工艺，即，适合工业化生产的制备头孢替安酯盐酸盐的精制工艺。
为解决上述技术问题，实现预期的效果，本发明采用的如下技术方案：
本发明提供了一种头孢替安酯盐酸盐的精制工艺，该工艺包括如下步骤：
(1)采用头孢替安盐作为原料；
(2)将头孢替安盐与碳酸-1-溴乙酯环己酯发生酯化反应，合成头孢替安酯；
(3)在头孢替安酯中加入有机溶剂，通入氯化氢气体，析出头孢替安酯盐酸盐。
上述的头孢替安盐为头孢替安钾盐或头孢替安钠盐。
本发明以头孢替安盐(头孢替安钾盐或头孢替安钠盐)为原料，用较便宜的碳酸-1-溴乙酯环己酯(Ⅲ)，经酯化反应合成头孢替安酯，不经纯化直接用于下一步合成。再将其溶于有机溶剂中，通入干燥氯化氢气体，析出盐酸盐，最后重结晶，经《日本药典》规定的HPLC检验，得到符合日本药典规定质量要求的产物。所述的“符合日本药典规定”指的是参照《日本药典》记载的头孢替安酯盐酸盐质量标准的相关检测项(包括有关物质的量和头孢替安酯含量)和检测方法所得到的检测结果均符合该《日本药店》的规定要求。按干燥品计，《日本药典》要求每1mg产品含头孢替安酯盐酸盐以头孢替安(C18H23N9O4S3.2HCl；525.63)计应为615μg～690μg。本发明头孢替安酯含量测定采用HPLC，色谱柱是C18柱4.0×150mm(5μm)，流动相是0.2mol/L磷酸二氢钾-乙腈-冰醋酸(72∶28∶1)；头孢替安酯保留时间约为9min；检测波长：254nm；柱温25℃左右，得到的结果经重复性试验均符合上述要求。
本发明的原料头孢替安盐优选为头孢替安钾盐或头孢替安钠盐，更优选头孢替安钾盐。其可采用头孢替安盐酸盐与碳酸盐(碳酸钾或碳酸钠)反应得到。
上述头孢替安钾盐或头孢替安钠盐可通过以下方法合成：在容器(例如500mL三颈瓶)中，加入甲醇(100mL)，机械搅拌下，降温到0℃加入头孢替安盐酸盐(20g(约0.035mol))；溶解得到头孢替安盐酸盐甲醇溶液，再在0℃分批加入碳酸钾(或碳酸钠)9.6g(0.07mol)，搅拌(大约2h)；抽滤，滤液中加入丙酮(100ml)置于-5℃下继续搅拌(大约2h)，析出结晶，抽滤，40℃减压干燥得到头孢替安钾盐或头孢替安钠盐。
本发明上述合成工艺中，步骤(2)所述头孢替安盐是在碳酸钾和/或碳酸钠的存在下，和碳酸-1-溴乙酯环己酯发生酯化反应，合成头孢替安酯；步骤(3)所述在头孢替安酯中加入有机溶剂，该有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、***、乙酸乙酯、乙腈、THF中的任一或其任意组合；优选二氯甲烷或乙酸乙酯；更优选乙酸乙酯。
综上所述，本发明提供了一种头孢替安酯盐酸盐的合成工艺，该合成工艺实质上是一种精制工艺，其中，该工艺包括如下步骤：
(1)头孢替安盐酸盐和碳酸盐反应制备得到头孢替安盐；
(2)上述制备所得头孢替安盐在碳酸钾或碳酸钠的存在下，和碳酸-1-溴乙酯环己酯发生酯化反应；酯化反应结束后，旋干溶剂，判断酯化反应结束的方法是经HPLC监测原料反应完全即可；
(3)将步骤(2)得到的反应物加入选自二氯甲烷、丙酮、***、乙酸乙酯、乙腈、THF中的任一或其组合的有机溶剂中；通入氯化氢气体，析出头孢替安酯盐酸盐；
(4)将步骤(3)得到的头孢替安酯盐酸盐优选用10倍的甲醇∶石油醚＝1∶5的溶液加热溶解后，降温析出结晶，过滤得到头孢替安酯盐酸盐。
上述步骤(4)中的甲醇和石油醚的溶液约为甲醇∶石油醚＝1∶2～1∶10的甲醇和石油醚的溶液，用量大约为步骤(3)得到的盐酸盐的5倍～50倍，在优选实施例中，优选用大约10倍的甲醇∶石油醚＝1∶5的溶液加热溶解。
上述的合成工艺中，所述的头孢替安钾盐、头孢替安钠盐可通过以下方法合成：在加入选自甲醇、乙醇、乙腈中任一或其组合的反应溶剂(优选甲醇，例如甲醇100mL)的容器(一般容器选择500mL三颈瓶)中，在机械搅拌下降温到-10～10℃(优选0℃)，加入头孢替安盐酸盐，该头孢替安盐酸盐的质量与该反应溶剂的体积的比为1∶3～1∶10(例如，加入头孢替安盐酸盐20g(约0.035mol))；溶解得到头孢替安盐酸盐甲醇溶液，再在-10～10℃(优选0℃)分批加入碳酸盐，头孢替安盐酸盐与碳酸盐的反应摩尔比为1∶1～1∶3，该碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠(碳酸盐的量例如9.6g(0.07mol))，搅拌反应1.5～3h(约2h)；抽滤，滤液中加入丙酮(例如100ml)置于-10～10℃(优选0℃～-5℃)下继续搅拌(大约2h)，析出结晶，抽滤，40℃下减压干燥得到头孢替安钾盐或头孢替安钠盐。
上述的合成工艺中，所述的头孢替安酯为头孢替安酯的乙酸乙酯溶液，其可通过以下方法合成：向500ml反应瓶中加入THF(200ml)，降温至3℃，加入头孢替安钾或头孢替安钠盐10g(约0.018mol)，搅拌至溶解完全，加入无水碳酸钾或无水碳酸钠，该头孢替安盐与碳酸钾或碳酸钠的摩尔比为1∶0.5～1∶2，(例如加入碳酸钾2.42g，约0.018mol)，加入碳酸-1-溴乙酯环己酯8.75g(0.035mol)，所述头孢替安盐与碳酸-1-溴乙酯环己酯的反应摩尔比为1∶1～1∶3；搅拌，进行酯化反应；反应完全后，室温减压下蒸干THF，再加入有机溶剂(例如二氯甲烷或乙酸乙酯100ml)溶解，过滤，得头孢替安酯的有机溶剂溶液，也就是头孢替安酯的乙酸乙酯溶液。
在本发明所述的合成工艺中，还包括：将所述的头孢替安酯的乙酸乙酯溶液降温至零度以下，缓慢通入干燥氯化氢气体，直至再无固体析出时停止通气，析出白色固体即为头孢替安酯盐酸盐。
上述得到的白色固体为头孢替安酯盐酸盐粗品，为了更好地得到纯度更高的头孢替安酯盐酸盐，优选以下精制步骤：将粗品抽滤，滤饼用甲醇∶石油醚1∶2～10溶液重结晶得头孢替安酯盐酸盐。
上述得到头孢替安酯盐酸盐精制品的过程可总结为：将上述得到的头孢替安酯的乙酸乙酯溶液(例如在500mL反应瓶中加入所制得的头孢替安酯的乙酸乙酯溶液溶液100ml)降温至零度以下(例如-10～0℃，优选大约-5℃)，缓慢通入干燥氯化氢气体，有白色固体析出；直至再无固体析出时停止通气。抽滤，滤饼用甲醇∶石油醚溶液重结晶得头孢替安酯盐酸盐。
上述所涉及到的重结晶步骤中，采用的重结晶溶剂为甲醇∶石油醚1∶2～1∶10，此为体积比，优选甲醇∶石油醚1∶5。
上述合成工艺中，其中的第(3)步具体为酯化反应结束后旋干溶剂，加入有机溶剂，然后通入氯化氢气体，析出盐酸盐；其为本发明的纯化过程的关键步骤，决定了能否将产物最大限度地析出盐酸盐固体，从而结晶得到高纯度、高产量的头孢替安酯盐酸盐，因此本发明对该步骤使用的有机溶剂进行了优化：
选择二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、THF和***这几种本领域技术人员在进行试验时所用的有机溶剂，对它们进行对比试验。
1)将步骤(2)得到的反应物溶解于100ml乙酸乙酯，降温到-5℃，缓慢通入干燥氯化氢气体，有白色固体析出；直至再无固体析出时停止通气。抽滤，滤饼减压干燥后称重，粗品收率72.5％。
2)将步骤(2)得到的反应物溶解于100ml二氯甲烷，降温到-5℃，缓慢通入干燥氯化氢气体，有白色固体析出；直至再无固体析出时停止通气。抽滤，滤饼减压干燥后称重，粗品收率60.7％。
3)将步骤(2)得到的反应物溶解于100ml丙酮，降温到-5℃，缓慢通入干燥氯化氢气体，有少量白色固体析出。
4)将步骤(2)得到的反应物溶解于100ml乙腈，降温到-5℃，缓慢通入干燥氯化氢气体，液体混浊，未得到固体析出物。
5)将步骤(2)得到的反应物溶解于100ml THF，降温到-5℃，缓慢通入干燥氯化氢气体，液体混浊，未得到固体析出物。
6)将步骤(2)得到的反应物溶解于100ml***，降温到-5℃，缓慢通入干燥氯化氢气体，仅有少量白色固体析出。
更多的实验数据由于篇幅所限暂欠奉。
由上述数据可以看出，乙腈、THF作为溶剂时，不能产生结晶；二氯甲烷、丙酮、***、乙酸乙酯等有机溶剂作为溶剂时，有结晶析出；其中二氯甲烷、乙酸乙酯作为溶剂时，结晶产量最高。
因此，本发明通过对本领域常规采用的有机溶剂进行了大量的筛选，经过反复试验，最终获得了适合本发明的优选的有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯；针对本发明具体情况，在优选实施例中，本发明最优选的有机溶剂为乙酸乙酯。
本发明的合成反应的步骤(2)为头孢替安盐在碳酸盐的存在下，和碳酸-1-溴乙酯环己酯发生酯化反应。酯化反应的温度为-5～10℃，反应时间为15～30min，酯化反应的产物即为头孢替安酯。其中，所述碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠，该碳酸盐主要起催化剂的作用，以碳酸钾为例，其用量为头孢替安盐∶碳酸钾＝1∶(0.5～2)，此为摩尔比。碳酸-1-溴乙酯环己酯为反应物，头孢替安盐和碳酸-1-溴乙酯环己酯的反应摩尔比为1∶(1～3)。所用溶剂为THF，因其沸点低，易于在低温下除去。头孢替安盐与THF的比例为1∶15～1∶30(重量∶体积)。
上述步骤(2)中，最后溶解反应物的有机溶剂可选乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和***，优选乙酸乙酯或二氯甲烷；更优选乙酸乙酯。
在另一优选实施例中，本发明所采用的原料头孢替安盐优选为头孢替安钾盐，其可以通过以下方法合成：在容器(例如500mL三颈瓶)中，加入甲醇(100mL)，机械搅拌下，降温到0℃加入头孢替安盐酸盐(20g，约0.035mol)；溶解得到头孢替安盐酸盐甲醇溶液，再在0℃分批加入碳酸钾(9.6g，0.07mol)，搅拌大约2h；抽滤，滤液中加入丙酮(100ml)置于-5℃下继续搅拌大约2h，析出结晶，抽滤，40℃减压干燥得到头孢替安钾盐。
本发明以头孢替安为原料，用碳酸-1-溴乙酯环己酯(Ⅲ)，经酯化反应合成头孢替安酯，再将其溶于有机溶剂中，通入干燥氯化氢气体，析出盐酸盐，最后重结晶，得到符合要求的最终产物。
上述得到的最终产物按照日本药典记载的相关检测条件，经HPLC分析，滴定等检验，结果符合日本药典规定质量要求。
本发明中所述THF为四氢呋喃的简称。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：之一，是在酯化反应中，将惯用的碳酸-1-碘乙酯环己酯改为更为成本低廉、方便易得的碳酸-1-溴乙酯环己酯；之二，反应得到的头孢替安酯不经纯化直接用于下一步反应，简化了生产工序，减少损失，提高了收率；之三在成盐反应中改为直接通入氯化氢气体，析出盐酸盐，简化了后处理方法，更为适合工业化大生产的要求。
具体实施方式
为了更清晰说明发明目的和技术方案，借助下述实施例进一步详述。
实施例1 头孢替安酯盐酸盐的制备方法
1)头孢替安盐的合成
在500ml三颈瓶中加入100ml甲醇，机械搅拌下降温到0℃加入头孢替安盐酸盐20.00g(0.035mol)；溶解得到头孢替安盐酸盐甲醇溶液，再在0℃分批加入碳酸钾9.66g(0.07mol)，搅拌2h。抽滤，滤液中加入丙酮100ml置于-5℃下继续搅拌2h，析出结晶，抽滤，40℃减压干燥得到头孢替安钾盐27.07g。
2)头孢替安酯的合成
向500ml反应瓶中加入THF200ml，降温至3℃，加入头孢替安钾13.50g(0.018mol)，搅拌至溶解完全，加入无水碳酸钾2.42g(0.018mol)，加入碳酸-1-溴乙酯环己酯8.80g(0.035mol)，搅拌，进行酯化反应；反应完全后，室温减压下蒸干THF，再加入乙酸乙酯100ml，过滤，得头孢替安酯的乙酸乙酯溶液。
3)头孢替安酯盐酸盐的合成
在500ml反应瓶中加入上步所制得的头孢替安酯的乙酸乙酯溶液，降温到-5℃，缓慢通入干燥氯化氢气体，有白色固体析出，直至再无固体析出时停止通气。抽滤，滤饼用甲醇∶石油醚＝1∶5的溶液100ml加热至50℃溶解，冷却至0℃结晶，得头孢替安酯盐酸盐8.58g。
本实施例中，白色头孢替安酯盐酸盐的收率为62.0％，经HPLC检测，其异构比例为Aa/(Aa+Ab)＝0.49，纯度为98.5％。
实施例2 头孢替安酯盐酸盐的制备方法
1)头孢替安盐的合成
在500ml三颈瓶中加入100ml甲醇，机械搅拌下降温到0℃加入头孢替安盐酸盐20.00g(0.035mol)；溶解得到头孢替安盐酸盐甲醇溶液，再在0℃分批加入碳酸钾9.66g(0.07mol)，搅拌2h。抽滤，滤液中加入丙酮100ml置于-5℃下继续搅拌2h，析出结晶，抽滤，40℃减压干燥得到头孢替安钾盐27.07g。
2)头孢替安酯的合成
向500ml反应瓶中加入THF200ml，降温至3℃，加入头孢替安钾13.50g(0.018mol)，搅拌至溶解完全，加入无水碳酸钾2.42g(0.018mol)，加入碳酸-1-溴乙酯环己酯8.80g(0.035mol)，搅拌，进行酯化反应；反应完全后，室温减压下蒸干THF，再加入二氯甲烷100ml，过滤，得头孢替安酯的二氯甲烷溶液。
3)头孢替安酯盐酸盐的合成
孢替安酯的二氯甲烷溶液冷却至-5℃，缓慢通入干燥氯化氢气体通入干燥氯化氢气体，析出白色盐酸盐固体，过滤，滤饼用甲醇∶石油醚＝1∶5的溶液100ml重结晶得头孢替安酯盐酸盐7.81g。
本实施例中，白色头孢替安酯盐酸盐的收率为56.4％，经HPLC检测，其异构比例为Aa/(Aa+Ab)＝0.49，纯度为98.6％。
实施例3 头孢替安酯盐酸盐的制备方法
1)头孢替安盐的合成
在500ml三颈瓶中加入100ml乙醇，机械搅拌下降温到0℃加入头孢替安盐酸盐20.00g(0.035mol)；溶解得到头孢替安盐酸盐乙醇溶液，再在0℃分批加入碳酸钾9.66g(0.07mol)，搅拌2h。抽滤，滤液中加入丙酮100ml置于-5℃下继续搅拌2h，析出结晶，抽滤，40℃减压干燥得到头孢替安钾盐26.63g。
2)头孢替安酯的合成
向500ml反应瓶中加入THF200ml，降温至3℃，加入头孢替安钾13.50g(0.018mol)，搅拌至溶解完全，加入无水碳酸钾2.42g(0.018mol)，加入碳酸-1-溴乙酯环己酯8.75g(0.035mol)，搅拌，进行酯化反应；反应完全后，室温减压下蒸干THF，再加入乙酸乙酯100ml，过滤，得头孢替安酯的乙酸乙酯溶液。
3)头孢替安酯盐酸盐的合成
在500ml反应瓶中加入上步所制得的头孢替安酯的乙酸乙酯溶液，降温到-5℃，缓慢通入干燥氯化氢气体，有白色固体析出，直至再无固体析出时停止通气。抽滤，滤饼用甲醇∶石油醚＝1∶5的溶液100ml重结晶得头孢替安酯盐酸盐7.50g。
本实施例中，白色头孢替安酯盐酸盐的收率为54.2％，经HPLC检测，其异构比例为Aa/(Aa+Ab)＝0.48，纯度为98.3％。
实施例4 头孢替安酯盐酸盐的制备方法
1)头孢替安盐的合成
在500ml三颈瓶中加入100ml甲醇，机械搅拌下降温到0℃加入头孢替安盐酸盐20.00g(0.035mol)；溶解得到头孢替安盐酸盐甲醇溶液，再在0℃分批加入碳酸钠7.42g(0.07mol)，搅拌2h。抽滤，滤液中加入丙酮100ml置于-5℃下继续搅拌2h，析出结晶，抽滤，40℃减压干燥得到头孢替安钠盐24.73g。
2)头孢替安酯的合成
向500ml反应瓶中加入THF200ml，降温至3℃，加入头孢替安钠12.83g(0.018mol)，搅拌至溶解完全，加入无水碳酸钠1.91g(0.018mol)，加入碳酸-1-溴乙酯环己酯8.75g(0.035mol)，搅拌，进行酯化反应；反应完全后，室温减压下蒸干THF，再加入乙酸乙酯100ml，过滤，得头孢替安酯的乙酸乙酯溶液。
3)头孢替安酯盐酸盐的合成
孢替安酯的乙酸乙酯溶液通入干燥氯化氢气体，析出白色盐酸盐固体，过滤，滤饼用甲醇∶石油醚＝1∶5的溶液100ml重结晶得头孢替安酯盐酸盐8.06g。
本实施例中，白色头孢替安酯盐酸盐的收率为58.3％，经HPLC检测，其异构比例为Aa/(Aa+Ab)＝0.49，纯度为98.1％。
上述实施例中Aa、Ab为头孢替安酯盐酸盐的两个异构成分峰面积。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在些公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种头孢替安酯盐酸盐的精致工艺，该方法包括如下步骤：
(1)采用头孢替安盐作为原料；
(2)将头孢替安盐与碳酸-1-溴乙酯环己酯发生酯化反应，合成头孢替安酯；
(3)在头孢替安酯中加入有机溶剂，通入氯化氢气体，析出头孢替安酯盐酸盐。
2.如权利要求1所述的精制工艺，其中，步骤(1)所述的头孢替安盐为采用头孢替安盐酸盐和碳酸盐反应得到的头孢替安钾盐或头孢替安钠盐。
3.如权利要求1所述的精制工艺，其中，步骤(2)所述的头孢替安盐是在碳酸盐的存在下，和碳酸-1-溴乙酯环己酯发生酯化反应，合成得到头孢替安酯。
4.如权利要求1所述的精制工艺，其中，步骤(3)所述的在头孢替安酯中加入有机溶剂，该有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、***、乙酸乙酯、乙腈、THF中的任一或其组合。
5.如权利要求1所述的精制工艺，其中，该方法包括如下步骤：
(1)头孢替安盐酸盐和碳酸盐反应制备得到头孢替安盐；
(2)上述制备所得头孢替安盐在碳酸盐的存在下，和碳酸-1-溴乙酯环己酯发生酯化反应，合成头孢替安酯；
(3)经HPLC监测原料反应完全，旋干溶剂，加入有机溶剂，该有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、***、乙酸乙酯、乙腈、THF中的任一或其组合；然后通入氯化氢气体，析出头孢替安盐酸盐；
(4)将上述步骤(3)得到的头孢替安盐酸盐用甲醇∶石油醚为1∶2.5～1∶10溶液重结晶，过滤得到头孢替安酯盐酸盐。
6.如权利要求1-5任一项所述的精制工艺，其中，所述的头孢替安盐为头孢替安钾盐或头孢替安钠盐。
7.如权利要求6所述的精制工艺，其中，所述的头孢替安钾盐或头孢替安钠盐通过以下方法合成：在加入选自甲醇、乙醇、乙腈中任一或其组合的反应溶剂的容器中，搅拌下降温到-10～10℃，加入头孢替安盐酸盐，该头孢替安盐酸盐的质量与该反应溶剂的体积的比为1∶3～1∶10；溶解得到头孢替安盐酸盐甲醇溶液，再在-10～10℃分批加入碳酸盐，头孢替安盐酸盐与碳酸盐的反应摩尔比为1∶1～1∶3，该碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠；抽滤，滤液中加入丙酮置于-5℃下继续搅拌，析出结晶，40℃减压干燥得到头孢替安钾盐或头孢替安钠盐。
8.如权利要求5所述的精制工艺，其中，所述的头孢替安酯为头孢替安酯的乙酸乙酯溶液。
9.如权利要求8所述的精制工艺，其中，所述的头孢替安酯的乙酸乙酯溶液通过以下方法合成：向反应瓶中加入THF，降温至3℃，加入头孢替安钾或头孢替安钠盐，搅拌至溶解完全，加入无水碳酸钾或无水碳酸钠，该头孢替安钾或头孢替安钠与碳酸钾或碳酸钠的摩尔比为1∶0.5～1∶2，加入碳酸-1-溴乙酯环己酯，所述头孢替安钾或头孢替安钠盐与碳酸-1-溴乙酯环己酯的反应摩尔比为1∶1～1∶3；搅拌，进行酯化反应；反应完全后，室温减压下蒸干THF，再加入有机溶剂溶解，过滤，得头孢替安酯的有机溶剂溶液，该头孢替安酯的有机溶剂溶液为头孢替安酯的乙酸乙酯溶液。
10.如权利要求8所述的精制工艺，其中，该工艺还包括：将所述的头孢替安酯的乙酸乙酯溶液降温至零度以下，缓慢通入干燥氯化氢气体，直至再无固体析出时停止通气，析出白色固体即为头孢替安酯盐酸盐。
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Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 510330 GUANGZHOU, GUANGDONG PROVINCE TO: NYINGCHI PREFECTURE, TIBET AUTONOMOUS REGION |
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Effective date of registration: 20140722 Address after: No. 31 east section of Fuzhou Road, Linzhi District, Tibet Tibetan Autonomous Region Patentee after: Tibet and rattan pharmaceutical development Limited by Share Ltd Address before: 205, room 510330, Haizhu science and technology building, 2429 East Xingang Road, Guangzhou, Guangdong Patentee before: Guangzhou Hanses Pharmaceutical Research & Development Co., Ltd. |
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Addressee: Tibet and rattan pharmaceutical development Limited by Share Ltd Document name: Notification to Pay the Fees |
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Addressee: Tibet and rattan pharmaceutical development Limited by Share Ltd Document name: Notification of Termination of Patent Right |
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Granted publication date: 20130320 Termination date: 20181222 |
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