CN102127040A - 6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法 - Google Patents
6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法:先以第一菊酸乙酯为原料,在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化,再加入硫酸进行水解,生成3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸;再将3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。其有益效果是,采用的水作为反应溶剂,避免了大量使用有机溶剂带来的成本增加和环境污染;消除了因使用焦亚硫酸钠而产生大量的二氧化硫气体,大大减少了对环境的危害和三废处理。该方法反应过程绿色,对环境污染小,而且工艺简单,成本低,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域,具体涉及一种6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法。
背景技术
丙肝是造成肝硬化和肝癌的首要原因,新的丙肝病毒感染者逐年增加,并成为世界范围内接受肝移植的首要原因。丙型肝炎病毒的标准治疗方案(聚乙二醇干扰素联合病毒唑)在疗效方面不令人满意,其副作用有时亦可导致治疗中止。随着对着对病毒生命周期和蛋白质结构的深入了解,目前已研发出以病毒复制位点为靶点的新型药物,通过与现行的标准治疗方案的结合使用,能够使持续答应率升高一倍。
6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮是国外制药公司生产该类新型药物的重要中间体。目前,已见文献报道制备6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的方法为:一、采用第一菊酸乙酯为原料在丙酮为溶剂中经高锰酸钾氧化,再由亚硫酸钠还原得3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸,再由乙酸酐闭环合成6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(Tetrahedron Asymmetry,1996,7(11),3169~3180)。二、申请号为200610046581.8,发明名称为“6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的合成方法,公开日为2006年5月17日,公开号为CN101020680A的专利对第一种方法进行了改进:1.以第一菊酸乙酯为原料,在丙酮溶剂中通过高锰酸钾的氧化,再由焦亚硫酸钠在酸性介质中还原,用NaOH和水水解,生成3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸;2.将3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧 酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中脱水闭环生成6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。这种方法用焦亚硫酸钠代替亚硫酸钠后,降低了酸的用量。这种工艺方法,生产时需使用大量的有机溶剂,而且用焦亚硫酸钠进行还原时会产生大量的二氧化硫气体。所以,该工艺存在多个缺点:1、在工业化生产中使用大量的有机溶剂,造成生产成本过高,后处理困难;2、反应路线长,需经过氧化、降解、水解、酸化、环合等五步反应;3、反应过程中需要使用焦亚硫酸钠(或亚硫酸钠),会产生大量的二氧化硫气体,对环境造成较大的危害。
发明内容
本发明的目的是提供一种6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法,以克服现有技术存在的大量使用有机溶剂造成生产成本过高,后处理困难,反应路线长的问题。
本发明采用的技术方案为:一种6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法,包括以下操作步骤:
步骤1,
以第一菊酸乙酯为原料,在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化,再加入硫酸进行水解,生成3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸;
步骤2,
将3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。
其中,高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的2.5~5倍,硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的5~10倍。
进一步,高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的3~4倍,硫酸 的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的7~8倍。
其中,乙酸酐的用量为原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的1~3倍;乙酸钠的用量为原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.1~0.5倍。
进一步,乙酸酐的用量为原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的2倍;乙酸钠的用量是以原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.2倍。
步骤1中,高锰酸钾氧化时的反应温度为50~60℃,水解时的温度为70~80℃。
步骤2中的反应温度为140~180℃。
本发明的有益效果是,采用的水作为反应溶剂,避免了大量使用有机溶剂带来的成本增加和环境污染;消除了因使用焦亚硫酸钠而产生大量的二氧化硫气体,大大减少了对环境的危害和三废处理。该方法反应过程绿色,对环境污染小,而且工艺简单,成本低,有利于工业化生产。
附图说明
图1是对利用本发明方法制备出产物进行检测得到的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
向2000L反应釜中加入196Kg(1000mol)第一菊酸乙酯及800Kg水,开始搅拌,搅拌过程中分批加入395Kg(2500mol)高锰酸钾,平均分二十批加入,加料时控制反应温度在30~50℃之间,加完后将混合物在50~60℃的条件下反应2小时,再向反应釜中加入1225kg(10000mol)浓度为80%的硫酸水溶 液,加完后,将釜内温度升至70~80℃反应12小时。反应完后,用循环水将釜内温度降至40~50℃,向釜中加入500L乙酸乙酯,搅拌30分钟后,停止搅拌,过滤,滤液静置分层,水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍,合并两次萃取得有机相,常压蒸出乙酸乙酯,再加入300L石油醚,过滤得3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸136Kg,收率86%。
向另一300L反应釜中先加入51Kg(500mol)乙酸酐,搅拌下加入79Kg(500mol)3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸和20.5Kg(250mol)无水乙酸钠,待釜内物质混合均匀后,将釜内温度升至140℃回流反应1小时,常压下将乙酸及乙酸酐蒸出,然后以10℃/h的升温速率继续升温,釜内温度升至170℃~180℃时停止加热,在1000Pa~2000Pa条件下蒸出产品,将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶,得到6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮45.5Kg,收率65%。
实施例2
向2000L反应釜中加入196Kg(1000mol)第一菊酸乙酯及800Kg水,开始搅拌,搅拌过程中分批加入790Kg(5000mol)高锰酸钾,平均分四十批加入,加料时控制反应温度在30~50℃之间,加完后将混合物在50~60℃的条件下反应2小时,再向反应釜中加入612.5Kg(5000mol)浓度为80%的硫酸水溶液,加完后,将釜内温度升至70~80℃反应12小时。反应完后,用循环水将釜内温度降至40~50℃,向釜中加入500L乙酸乙酯,搅拌30分钟后,停止搅拌,过滤,滤液静置分层,水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍,合并两次萃取得有机相,常压蒸出乙酸乙酯,再加入300L石油醚,过滤得3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸143Kg,收率90.5%。
向另一500L反应釜中先加入127.5Kg(1250mol)乙酸酐,搅拌下加入79Kg(500mol)3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸和12.3Kg(150mol)无水乙酸钠,待釜内物质混合均匀后,将釜内温度升至140℃回流反应1小时,常压下将乙酸及乙酸酐蒸出,然后以10℃/h的升温速率继续升温,釜内温度升至170℃~180℃时停止加热,在1000Pa~2000Pa条件下蒸出产品,将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶,得6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮47.6Kg,收率68%。
实施例3
向3000L反应釜中加入196Kg(1000mol)第一菊酸乙酯及800Kg水,开始搅拌,搅拌过程中分批加入474Kg(3000mol)高锰酸钾,平均分二十四批加入,加料时控制反应温度在30~50℃之间,加完后将混合物在50~60℃的条件下反应2小时,再向反应釜中加入980kg(8000mol)浓度为80%的硫酸水溶液,加完后,将釜内温度升至70~80℃反应12小时。反应完后,用循环水将釜内温度降至40~50℃,向釜中加入500L乙酸乙酯,搅拌30分钟后,停止搅拌,过滤,滤液静置分层,水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍,合并两次萃取得有机相,常压蒸出乙酸乙酯,再加入300L石油醚,过滤得3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸150Kg,收率95%。
向另一300L反应釜中先加入102Kg(1000mol)乙酸酐,搅拌下加入79Kg(500mol)3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸和8.2Kg(100mol)无水乙酸钠,待釜内物质混合均匀后,将釜内温度升至140℃回流反应1小时,常压下将乙酸及乙酸酐蒸出,然后以10℃/h的升温速率继续升温,釜内温度升至170℃~180℃时停止加热,在1000Pa~2000Pa条件下蒸出产品,将蒸出的产品用35Kg甲基 叔丁基醚重结晶,得6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮47.6Kg,收率68%。
实施例4
向2000L反应釜中加入196Kg(1000mol)第一菊酸乙酯及800Kg水,开始搅拌,搅拌过程中分批加入632Kg(4000mol)高锰酸钾,平均分三十二批加入,加料时控制反应温度在30~50℃之间,加完后将混合物在50~60℃的条件下反应2小时,再向反应釜中加入857.5Kg(7000mol)浓度为80%的硫酸水溶液,加完后,将釜内温度升至70~80℃反应12小时。反应完后,用循环水将釜内温度降至40~50℃,向釜中加入500L乙酸乙酯,搅拌30分钟后,停止搅拌,过滤,滤液静置分层,水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍,合并两次萃取得有机相,常压蒸出乙酸乙酯,再加入300L石油醚,过滤得3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸145Kg,收率91.8%。
向另一500L反应釜中先加入153Kg(1500mol)乙酸酐,搅拌下加入79Kg(500mol)3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸和4.1Kg(50mol)无水乙酸钠,待釜内物质混合均匀后,将釜内温度升至140℃回流反应1小时,常压下将乙酸及乙酸酐蒸出,然后以10℃/h的升温速率继续升温,釜内温度升至170℃~180℃时停止加热,在1000Pa~2000Pa条件下蒸出产品,将蒸出的产品用35Kg甲基叔丁基醚重结晶,得6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮46.2Kg,收率66%。
对利用本发明方法制备出的产品进行检测,得到图1所示的质谱图,该质谱图显示,在m/z=140.59呈现弱的分子离子峰,在m/z=111.72呈现出M-CO的碎片峰,在m/z=95.77呈现较强的M-CO2的碎片峰,在m/z=66.72呈现M-HC2O3 的基峰。由此图可以证明,利用本发明方法制备出的产品为6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。图中,横坐标表示离子的质荷比(m/z)值,纵坐标表示离子流的相对丰度。
Claims (7)
1.一种6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法,其特征在于,包括以下操作步骤:
步骤1,
以第一菊酸乙酯为原料,在水为溶剂中通过高锰酸钾的氧化,再加入硫酸进行水解,生成3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸;
步骤2,
将3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸在乙酸酐与乙酸钠的体系中环合生成6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的2.5~5倍,硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的5~10倍。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述高锰酸钾的用量为原料第一菊酸乙酯摩尔为基数的3~4倍,硫酸的用量为第一菊酸乙酯摩尔为基数的7~8倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述乙酸酐的用量为原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的1~3倍;乙酸钠的用量为原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.1~0.5倍。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述乙酸酐的用量为原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的2倍;乙酸钠的用量是以原料3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸摩尔为基数的0.2倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤1中,高锰酸钾氧化时的反应温度为50~60℃,水解时的温度为70~80℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤2中的反应温度为140~180℃。
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