CN102115431B

CN102115431B - 2,2-二乙氧基乙醇的合成方法

Info

Publication number: CN102115431B
Application number: CN 201010615940
Authority: CN
Inventors: 孙佰申; 汪一波; 金召磊; 潘富友
Original assignee: Taizhou University
Current assignee: Taizhou University
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2013-06-12
Anticipated expiration: 2030-12-30
Also published as: CN102115431A

Abstract

本发明涉及一种2，2-二乙氧基乙醇的合成方法，属于医药与化工技术领域。该方法是以式(I)化合物为原料通过和无机酸水解反应得到二氯乙酸；将制得的二氯乙酸与乙醇钠在无水乙醇中进行回流反应，反应结束后、冷却加入盐酸乙醇溶液，调pH、过滤、蒸馏，得到2，2-二乙氧基乙酸乙酯；再将步骤b制得的2，2-二乙氧基乙酸乙酯与KBH₄和无机催化剂在无水乙醇中进行回流反应，制得2，2-二乙氧基乙醇。本发明的优点是原料易得、工艺过程简单、反应条件平稳、不需要在高压条件下进行反应、适合大规模工业化生产。溶剂乙醇可以回收套用，原子经济性好、成本低，所得产品收率高，产品质量达到98％以上。

Description

2,2-二乙氧基乙醇的合成方法

技术领域

本发明涉及一种药物原料的合成方法，尤其涉及一种抗病毒药拉米夫定原料2，2-二乙氧基乙醇的合成方法，属于医药与化工技术领域。

背景技术

2，2-二乙氧基乙醇是合成抗病毒药拉米夫定的中间体1，3-氧硫杂环-5-酮类化合物的重要原料，在有机合成和药物合成领域中具有重要的应用价值。

2，2-二乙氧基乙醇分子式为C₆H₁₄O₃，分子量为134.17。其结构式为

现有技术中2，2-二乙氧基乙醇的合成主要有以下几种方案。方案一：如William E.Parham等人在J.Am.Chem.Soc.，1955，77(23)，6391-6393中披露的以苯乙醇原料，与钠反应合成苯乙醇钠，再与卤代乙醛缩二醇反应合成苄醚，最后将苄醚还原得到2，2-二乙氧基乙醇。虽然采用该方法能合成2，2-二乙氧基乙醇，但是该方法合成工艺复杂，反应条件要求苛刻，成本高。

方案二：如中国专利申请(公开号：CN101624335A)涉及一种2，2二乙氧基乙醇的制备方法，该方法是以卤代乙醛缩二乙醇为原料，在碱的存在下，在水-水溶性有机溶剂混合体系中进行碱性水解，反应温度在100℃～150℃，体系压力在0.14MPa～ 0.68MPa的条件下，反应2～72小时，制得2，2二乙氧基乙醇。其中的碱是无机强碱(如氢氧化钾、氢氧化钠)，其中的水-水溶性有机溶剂可以是水溶性醇、醚、酮或酰胺。该方法虽然在一定程度上解决了以卤代乙醛缩二乙醇为原料来合成2，2二乙氧基乙醇中工艺复杂，反应成本高的问题。但是该方法不仅反应温度高，需要在正压条件下反应，条件要求苛刻，不利于大规模工业化生产；而且最终产物收率和纯度较低。

方案三：如美国专利申请(公开号：US6518425(B1))涉及一种2，2-二乙氧基乙醇的制备方法，该方法是以2，2-二乙氧基乙醛为原料，以NaHB₄为催化剂，经过还原反应，制得2，2-二乙氧基乙醇。虽然该方法工艺流程简单；该方法易发生其它副反应，最终获得产品的纯度和收率较低。

发明内容

本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种2，2-二乙氧基乙醇的合成方法；该方法原料易得，工艺过程简单，反应条件温和，最终产品的质量和收率较高。

本发明的上述目的是通过以下技术方案得以实现：一种2，2-二乙氧基乙醇的合成方法，该方法包括以下步骤：

a、以式(I)化合物为原料通过和无机酸水解反应得到二氯乙酸；

b、将步骤a中制得的二氯乙酸与乙醇钠在无水乙醇中进行回流反应，反应结束后冷却加入盐酸乙醇溶液，调pH、过滤、蒸馏后得到2，2-二乙氧基乙酸乙酯；

c、将步骤b制得的2，2-二乙氧基乙酸乙酯与KBH₄和无机催化剂在无水乙醇中进行回流反应，反应结束后回收无水乙醇套用，然后经后处理制得2，2-二乙氧基乙醇；

其中式(I)中所述的R为C₁～C₄的烷基。

本发明2，2-二乙氧基乙醇的合成方法的具体反应方程式如下所示：

本发明以式(I)化合物为起始原料，经水解反应，制得二氯乙酸，再将所得的二氯乙酸与乙醇钠反应，得到2，2-二乙氧基乙酸乙酯，然后经水解、还原，得到2，2-二乙氧基乙醇。本发明不仅采用的式(I)化合物、无机酸、水都是工业生产中容易得到的原料，廉价，有利于工业化生产；而且工艺过程简单，不需要高压条件下反应，反应条件温和，溶剂乙醇可以回收套用，提高了原子利用率，也大大的降低了生产成本。

其中步骤a中式(I)化合物与无机酸的质量比为1∶0.02～1，作为优选，质量比为1∶0.05～0.3，更进一步的优选，质量为1∶0.1。

步骤b中所述的二氯乙酸与乙醇钠的质量比为1∶8～15，优选为1∶8～10。所述的二氯乙酸与盐酸乙醇的质量比为1∶1.2～2.5，优选为1∶1.2～2.0。以乙醇钠作为乙氧基化剂，与二氯乙酸反应，生成2，2-二乙氧基乙酸乙酯。整个过程中，生成的氯化钠盐属于无机盐，基本不溶于有机溶剂，很容易在后处理过程中去除。有利于溶剂的回收处理，操作过程简单，也大大的降低了生产成本。所述的乙醇钠的质量浓度为5％～20％，优选为15％～ 18％。所述的盐酸乙醇的质量浓度为20％～40％，优选为30％～38％。

步骤c中步骤c中所述的2，2-二乙氧基乙酸乙酯与KBH₄的质量比为1∶0.2～1，优选为1∶0.2～0.5。2，2-二乙氧基乙酸乙酯与无机催化剂的质量比为1∶0.2～1，优选为1∶0.2～0.5。后处理的具体过程是加有机溶剂，萃取、蒸馏，得到2，2-二乙氧基乙醇；所述的有机溶剂为苯、甲苯、乙酸乙酯、二异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二***中的一种；作为优选，所述的有机溶剂为苯、甲苯或二异丙醚中的一种。

在上述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法中，作为优选，步骤a中所述的式(I)化合物中的R为甲基或乙基。

在上述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法中，步骤a中所述的无机酸为浓盐酸；所述的浓盐酸的浓度为30.0％～37.0％。

步骤a中水解反应的温度为70℃～90℃，水解反应时间为1～5小时。进一步的优选，水解反应的温度为80℃，水解反应时间为2～3小时。

在上述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法中，步骤b中回流反应温度为50℃～80℃，回流反应的时间为2～8小时。进一步的优选，回流反应温度为70℃～80℃，回流反应时间为4～6小时。

在上述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法中，步骤b中回流反应结束后冷却至温度为0-5℃滴加盐酸乙醇溶液；进一步优选，冷却至温度为0℃滴加盐酸乙醇溶液。在低温条件下滴加盐酸乙醇溶液可以使反应更加温和，减少副反应的产生，提高产品的质量和收率。

在上述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法中，步骤c中所述的无机催化剂为Li₂CO₃、LiCl、ZnCl₂、AlCl₃中的一种。以Li₂CO₃、AlCl₃、ZnCl₂等作为催化剂，原料价格便宜、运输方便、易于存储和生产操作，有利于工业化生产。

在上述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法中，步骤c中回流反应的温度为60℃～80℃，回流反应的时间为2～10小时。进一步优选，回流反应的温度为70℃～80℃，回流反应的时间为3～5小时。

综上所述，本发明具有以下优点：

1、本发明合成方法中原料易得，工艺过程简单，反应条件平稳，不需要在高压条件下进行反应，反应充分，容易操作，能显著降低生产成本，适合大规模工业化生产。

2、本发明合成方法中溶剂乙醇可以回收套用，原子经济性好，利用率高。

3、采用本发明的合成方法生产的2，2-二乙氧基乙醇产品收率高，产品质量达到98％以上。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1

将二氯乙酸甲酯400g、水400ml和浓度为36.5％盐酸40g投入1000ml的四口瓶中，升温到80℃，水解反应2小时，反应结束后，常压蒸馏，蒸出二氯乙酸甲酯、水和甲醇约80g后，改用减压蒸馏控制温度小于100℃，将反应体系中的水蒸出，蒸完毕后，升温缓慢蒸馏，先将前沸去除，到温度升至120℃以上时，收集蒸出的馏份，即得到二氯乙酸。

将制得的二氯乙酸75g、17.4％乙醇钠861g和无水乙醇230g投入1000ml的四口瓶中，升温至80℃回流，反应4.5小时，反应结束后，降温至0℃，开始滴加37％盐酸乙醇溶液127.5g，滴加过中，控制温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至20℃反应，反应结束后，再降温至0℃，用乙醇钠调节pH值至6.8，整个调pH过程中，控制温度不超过10℃，调好之后，继续搅拌1小时，过滤除去体系中的氯化钠。将所得的滤液进行减压蒸馏，即得到2，2-二乙氧基乙酸乙酯。

在室温下，将制得的2，2-二乙氧基乙酸乙酯100g、无水乙醇560g、60gKBH₄和60gLi₂CO₃投入洁净的1000ml的四口瓶中，慢慢升温至回流，保温反应4h，反应结束后，常压蒸出乙醇至不出液，回收的乙醇套用，随后再减压蒸出将残留的乙醇蒸干，然后加水100ml，升温至回流，水解反应1小时。反应结束后，再降温至适当温度，减压蒸出残留的乙醇，最后降温至室温，过滤，收集滤液，向滤液中加入碳酸钾100g搅拌至溶解，再加入600ml苯萃取，萃取三次，收集有机层，将所得的有机层进行常压蒸馏，回收苯后，再减压蒸馏，将残留的少量苯蒸尽，再收集温度在70℃，压力在15mmHg的条件下，收集馏份，即得到2，2-二乙氧基乙醇，收率达到80％以上，产品质量达到99％以上。

实施例2

将二氯乙酸甲酯400g、水400ml和浓度为30.0％盐酸120g投入1000ml的四口瓶中，升温到80℃，水解反应4小时，反应结束后，常压蒸馏，蒸出二氯乙酸甲酯、水和甲醇约100g后，改用减压蒸馏控制温度小于100℃，将反应体系中的水蒸出，蒸完毕后，升温，先将前沸去除，到温度升至120℃以上时，收集蒸出的馏份，即得到二氯乙酸。

将制得的二氯乙酸75g、15％乙醇钠600g和无水乙醇250g投入1000ml的四口瓶中，升温至76℃～80℃，反应6小时，反应结束后，降温至0℃，开始滴加浓度为40％盐酸乙醇溶液90g，控制温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至20℃反应，反应结束后，再降温至0℃，用乙醇钠调节pH值至7.0，整个调pH过程中，控制温度不超过10℃，调好之后，继续搅拌1小时，过滤除去体系中的氯化钠。将所得的滤液进行减压蒸馏，即得到2，2-二乙氧基乙酸乙酯。

在室温下，将制得的2，2-二乙氧基乙酸乙酯100g、无水乙醇560g、20gKBH₄和100gLi₂CO₃投入洁净的1000ml的四口瓶中，慢慢升温至回流，保温反应6h，反应结束后，常压蒸出乙醇至不出液，回收的乙醇套用，随后再减压蒸出将残留的乙醇蒸干，然后加水100ml，升温至回流，水解反应1小时。反应结束后，再降温至适当温度，减压蒸出残留的乙醇，最后降温至室温，过滤，收集滤液，向滤液中加入碳酸钾100g搅拌至溶解，再加入600ml甲苯萃取，萃取三次，每次用600ml甲苯，收集所用萃取的有机层，将所得的有机层进行常压蒸馏，回收甲苯后，再减压蒸馏，将残留的少量苯蒸尽，控制温度在70℃，压力在15mmHg的条件下，收集馏份，即得到2，2-二乙氧基乙醇，收率达到80％以上，产品质量达到99％以上。

实施例3

将二氯乙酸乙酯400g、水400ml和浓度为35.0％盐酸50g投入1000ml的四口瓶中，升温到80℃，水解反应3小时，反应结束后，常压蒸馏，蒸出残留的二氯乙酸乙酯、水和乙醇约110g后，改用减压蒸馏，控制温度小于100℃，将反应体系中的水蒸出，蒸完毕后，升温缓慢蒸馏，先将前沸去除，至温度升至120℃以上时，收集蒸出的馏份，即得到二氯乙酸。

将制得的二氯乙酸75g、18％乙醇钠870g和无水乙醇230g投入1000ml的四口瓶中，升温至70℃～75℃，反应6小时，反应结束后，降温至0℃，开始滴加浓度为30％盐酸乙醇溶液140g，控制温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至20℃反应，反应结束后，再降温至0℃，用乙醇钠调节pH值至7.0，整个调pH过程中，控制温度不超过10℃，调好之后，继续搅拌1小时，过滤除去体系中的氯化钠。将所得的滤液进行减压蒸馏回收乙醇溶剂，再蒸馏，即得到2，2-二乙氧基乙酸乙酯。

在室温下，将制得的2，2-二乙氧基乙酸乙酯100g、无水乙醇560g、50gKBH₄和80gLi₂CO₃投入洁净的1000ml的四口瓶中，慢慢升温至回流，保温反应8h，反应结束后，常压蒸出乙醇至不出液，回收的乙醇套用，随后再减压蒸出将残留的乙醇蒸干，然后加水100ml，升温至回流，水解反应1小时。反应结束后，再降温至适当温度，减压蒸出残留的乙醇，最后降温至室温，过滤，收集滤液，向滤液中加入碳酸钾100g搅拌至溶解，再加入500ml二异丙醚萃取，同样方法萃取三次，收集有机层，将所得的有机层进行常压蒸馏，回收二异丙醚后，再减压蒸馏，将残留的少量二异丙醚蒸尽，再收集温度在70℃，压力在15mmHg的条件下，收集馏份，即得到2，2-二乙氧基乙醇，收率达到80％以上，产品质量达到99％以上。

实施例4

将二氯乙酸乙酯400g、水400ml和浓度为33％盐酸60g投入1000ml的四口瓶中，升温到80℃，水解反应2小时，反应结束后，常压蒸馏，蒸出二氯乙酸乙酯、水和乙醇约90g后，改用减压蒸馏控制温度小于100，将反应体系中的水蒸出，蒸完毕后，升温，蒸去前沸，至温度升至120℃以上时，开始收集蒸出的馏份，即得到二氯乙酸。

将制得的二氯乙酸75g、20％乙醇钠900g和无水乙醇250g投入1500ml的四口瓶中，升温至回流，反应4小时，反应结束后，降温至0℃，开始滴加浓度为40％盐酸乙醇溶液113g，滴加完毕后，升温至20℃反应，反应结束后，再降温至0℃，用乙醇钠调节pH值至6.8，整个调pH过程中，控制温度不超过10C，调好之后，继续搅拌1小时，过滤除去体系中的氯化钠。将所得的滤液进行减压回收乙醇，再蒸馏，即得到2，2-二乙氧基乙酸乙酯。

在室温下，将制得的2，2-二乙氧基乙酸乙酯100g、无水乙醇600g、50gKBH₄和50g ZnCl₂投入洁净的1000ml的四口瓶中，慢慢升温至回流，保温反应8h，反应结束后，常压蒸出乙醇至不出液，回收的乙醇套用，随后再减压蒸出将残留的乙醇蒸干，然后加水110ml，升温至回流，水解反应1小时。反应结束后，再降温至适当温度，减压蒸出残留的乙醇，最后降温至室温，过滤，收集滤液，向滤液中加入碳酸钾100g搅拌至溶解，再加入500ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，同样方法萃取三次，将三次萃取收集的有机层合并，进行常压蒸馏，回收乙酸乙酯后，再减压蒸馏，将残留的少量苯蒸尽，再收集温度在70℃，压力在15mmHg的条件下，收集馏份，即得到2，2-二乙氧基乙醇，收率达到80％以上，产品质量达到99％以上。

实施例5

在室温下，将按实施例1方法制得的2，2-二乙氧基乙酸乙酯100g、回收乙醇600g、50gKBH₄和30g LiCl投入洁净的1000ml的四口瓶中，慢慢升温至回流，保温反应8h，反应结束后，常压蒸出乙醇至不出液，回收的乙醇套用，随后再减压蒸出将残留的乙醇蒸干，然后加水110ml，升温至回流，水解反应1小时。反应结束后，再降温至适当温度，减压蒸出残留的乙醇，最后降温至室温，过滤，收集滤液，向滤液中加入碳酸钾100g搅拌至溶解，再加入500ml乙二醇二***萃取，收集有机层，同样方法萃取三次，将三次萃取收集的有机层合并，进行常压蒸馏，回收乙二醇二***后，再减压蒸馏，将残留的少量乙二醇二***蒸尽，再收集温度在70℃，压力在15mmHg的条件下，收集馏份，即得到2，2-二乙氧基乙醇，收率达到80％以上，含量达到99％以上。

实施例6

在室温下，将按实施例1的方法制得的2，2-二乙氧基乙酸乙酯100g、回收乙醇600g、50gKBH₄和30g AlCl₃投入洁净的1000ml的四口瓶中，慢慢升温至回流，保温反应5h，反应结束后，常压蒸出乙醇至不出液，回收的乙醇套用，随后再减压蒸出将残留的乙醇蒸干，然后加水110ml，升温至回流，水解反应1小时。反应结束后，再降温至适当温度，减压蒸出残留的乙醇，最后降温至室温，过滤，收集滤液，向滤液中加入碳酸钾100g搅拌至溶解，再加入500ml苯萃取，收集有机层，同样方法萃取三次，将三次萃取收集的有机层合并，进行常压蒸馏，回收苯后，再减压蒸馏，将残留的少量苯蒸尽，再收集温度在70℃，压力在15mmHg的条件下，收集馏份，即得到2，2-二乙氧基乙醇，收率达到80％以上，含量达到99％以上。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims

1.一种2，2-二乙氧基乙醇的合成方法，该方法包括以下步骤：

a、以式（Ⅰ）化合物为原料通过和无机酸水解反应得到二氯乙酸；

b、将步骤a中制得的二氯乙酸与乙醇钠在无水乙醇中进行回流反应，反应结束后冷却加入盐酸乙醇溶液，调pH、过滤、蒸馏后得到2,2-二乙氧基乙酸乙酯；

c、将步骤b制得的2,2-二乙氧基乙酸乙酯与KBH₄和无机催化剂在无水乙醇中进行回流反应，反应结束后回收无水乙醇套用，然后经后处理制得2,2-二乙氧基乙醇；且所述的无机催化剂为Li₂CO₃、LiCl、ZnCl₂、AlCl₃中的一种；

其中式（Ⅰ）中所述的R为C₁～C₄的烷基。

2.根据权利要求1所述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法，其特征在于：步骤a中所述的式（Ⅰ）化合物中的R为甲基或乙基。

3.根据权利要求1或2所述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法，其特征在于：步骤a中所述的无机酸为浓盐酸。

4.根据权利要求3所述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法，其特征在于：步骤a中水解反应的温度为70℃～90℃，水解反应时间为1～5小时。

5.根据权利要求1所述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法，其特征在于：步骤b中回流反应温度为50℃～80℃，回流反应的时间为2～8小时。

6.根据权利要求1或5所述的2，2-二乙氧基乙醇的合成方法，其特征在于：步骤b中回流反应结束后冷却至温度为0-5℃滴加盐酸乙醇溶液。

7.根据权利要求1所述2，2-二乙氧基乙醇的合成方法，其特征在于：步骤c中回流反应的温度为60℃～80℃，回流反应的时间为2～10小时。