CN102106993A

CN102106993A - 一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102106993A
Application number: CN 201110039846
Authority: CN
Inventors: 张昕; 张鼎樑
Original assignee: SHANGHAI FANGXIN HEALTH TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: Shanghai Ciji Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2011-02-17
Filing date: 2011-02-17
Publication date: 2011-06-29
Anticipated expiration: 2031-02-17
Also published as: CN102106993B

Abstract

本发明属中药领域，公开了一种治疗由脂肪肝引起的转氨酶升高，肝内脂肪浸润，高血脂，肥胖等症的中药组合物。本发明依据中医传统辨证论治原则组方，采用柴胡、郁金、虎杖、三七、败酱草、白术、枳实、女贞子、地骨皮，按一定重量配比，经过煎煮、滤过、浓缩、醇沉、干燥、压片等工序制成治疗脂肪肝的中药组合物片剂。本发明具有疏肝解郁，行气化湿，化瘀消积之功效，能起到降酶降脂，消除肝内脂肪积聚的作用。

Description

一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗由脂肪肝引起的转氨酶升高，肝内脂肪浸润，高血脂，肥胖等症的中药组合物及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

随着生活水平提高，饮食结构变化，脂肪肝的发病率呈上升趋势，不同种族、不同年龄与不同性别的人群均可发生脂肪肝。流行病学调查，各国报道一般人群中非酒精性脂肪肝流行率为10％-24％，已成为最常见的弥漫性肝脏病变之一，而其可能是隐源性肝硬化的重要原因，也是健康体检人群肝酶学异常的常见原因，进一步发展可以成为脂肪性肝炎，最终进展为肝硬化等终末期肝病，给广大人民群众的健康带来危害，所以越来越受到重视。

目前临床上对脂肪肝的治疗尚无一套完整的方法。西医往往采用单纯降脂药物来处理，而脂肪肝的病理不单单是降脂问题，还包括肝内脂肪浸润后对肝功能的损害，而单纯用西药降脂，往往会产生副作用，损害肝功能。而市场上又无治疗脂肪性肝炎的中成药，只有一些保健食品宣称对脂肪肝有一些保健作用，但无明显疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗脂肪肝的中药组合物(疏肝脂片)的处方，该处方具有疏肝消脂，清热化积，行气活血的功能。主治脂肪肝引起的转氨酶升高，肝内脂肪浸润，高血脂，肥胖等症。本项目产品与已有的中药保健药品相比(目前市场上无专门治疗非酒精性脂肪肝的中成药)疗程短、所需费用低且药效明显。与进口西药(降脂药)相比，单位疗程用药经济、整体治疗效果好，无副作用。

柴胡有疏肝解郁，清热功效；枳实有行气宽中，消积除长功效；郁金有行气解郁，祛瘀止痛功效。三药合用，则肝郁得以疏散，气血得以通畅。虎杖、败酱草二药为治疗脂肪肝消脂降酶的重要用药。三七有活血祛瘀止痛功效，小量使用，以加强郁金祛瘀止痛功效的面。白术健脾，女贞子养肝，二药为补益扶正之品。脂肪肝虽为实证，但病久则正气渐耗，病人有正气不足的另一面。脂肪肝病人虽不宜大补峻补，但健脾养肝，保护胃肠功能与保护肝脏功能还是必须的。地骨皮有清热凉血功效。为民间清凉消暑饮料地骨皮露的主药，长期饮用，发现具有降脂减肥与消除脂肪肝的效果。

综上所述，脂肪肝患者肝火者多，气郁者多，血热者多，瘀积者多，食积者多，从便结者多，因此，治疗上当以驱邪外出为主，加强清火、解郁、凉血、化瘀、燥湿、通便、消积，以使五积六郁与脂肪能从肝脏中化解***，从肠道中排出体外，从而使肝内脂肪消除，血脂下降，体重减轻。本方既按照传统的辨证论治原则组方，具有疏肝解郁，行气化湿，化瘀消积功效。又从临床实践的经验中创新，组成一个新型的方剂，具有降酶降脂，消除肝内脂肪积聚的作用。

本发明的另一目的是提供该中药组合物的制备方法。

本发明提供了以下处方组成：本发明中药组合物，其特征在于它是由以下重量份的原料药制成：柴胡200～400份，郁金200～400份，虎杖300～500份，三七50～200份，败酱草200～400份，白术100～300份，枳实100～300份，女贞子100～300份，地骨皮200～400份，微晶纤维素20～80份，交联聚维酮XL10～80份，二氧化硅4～12份，乳糖10～150份，8％共聚维酮S-630-95％乙醇溶液10～200份，硬脂酸镁1～10份。

所述的中药组合物，由以下重量份的原料制成：柴胡250～350份，郁金250～350份，虎杖350～450份，三七50～150份，败酱草250～350份，白术150～250份，枳实150～250份，女贞子150～250份，地骨皮250～350份，微晶纤维素40～60份，交联聚维酮XL30～50份，二氧化硅6～10份，乳糖50～100份，8％共聚维酮S-630-95％乙醇溶液50～150份，硬脂酸镁1～5份。

所述的中药组合物，由以下优选重量份的原料制成：柴胡300份，郁金300份，虎杖400份，三七100份，败酱草300份，白术200份，枳实200份，女贞子200份，地骨皮300份，微晶纤维素50份，交联聚维酮XL40份，二氧化硅8份，乳糖75份，8％共聚维酮S-630-95％乙醇溶液115份，硬脂酸镁2份。

本发明中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

取上述柴胡等9味药材加入12倍量水煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水煮提1小时，过滤，合并滤液，减压回收至溶液密度比为1.1～1.2，放冷至室温，缓慢加入95％乙醇至醇浓度为70％，静置16小时，取上清液，减压回收至稠浸膏，60℃真空烘箱干燥，得干浸膏；打粉，加入辅料，压片，包衣，即得。

根据药物使用“五便”原则，我们所选药物剂型，一改传统中药的不便，使药物便于患者使用与接受。为改变中成药的不良味道，能使药物更好的贮存，以便充分利用有限的中药材资源；并使药物的有效成分充分利用并能有效的被机体吸收利用的前提下，我们根据药物的有效成分性质，选定片剂为药物的工业化大生产剂型。

本发明除加水量外，其他涉及的配比或其百分含量均以重量计。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。在这些实施例中，除另有说明外，所有配比或百分含量均以重量计，且以kg或g来限定重量份。

实施例1：

中药组合物，它是由以下重量份的原料药制成：柴胡200g，郁金200g，虎杖300g，三七50g，败酱草200g，白术100g，枳实100g，女贞子100g，地骨皮200g，微晶纤维素20g，交联聚维酮XL 10g，二氧化硅4g，乳糖10g，8％共聚维酮S-630-95％乙醇溶液10g，硬脂酸镁1g。

中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

取9味药材加入12倍量水(17.4L)煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水(11.6L)煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水(11.6L)煮提1小时，过滤，合并滤液，减压回收至溶液密度比为1.1～1.2，放冷至室温，缓慢加入95％乙醇至醇浓度为70％，静置16小时，取上清液，减压回收至稠浸膏，60℃真空烘箱干燥，得干浸膏203g；打粉，加入辅料，压片，包衣，即得。

实施例2：

中药组合物，它是由以下重量份的原料药制成：柴胡400g，郁金400g，虎杖500g，三七200g，败酱草400g，白术300g，枳实300g，女贞子300g，地骨皮400g，微晶纤维素80g，交联聚维酮XL 80g，二氧化硅12g，乳糖150g，8％共聚维酮S-630-95％乙醇溶液200g，硬脂酸镁10g。

中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

取9味药材加入12倍量水(38.4L)煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水(25.6L)煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水(25.6L)煮提1小时，过滤，合并滤液，减压回收至溶液密度比为1.1～1.2，放冷至室温，缓慢加入95％乙醇至醇浓度为70％，静置16小时，取上清液，减压回收至稠浸膏，60℃真空烘箱干燥，得干浸膏480g；打粉，加入辅料，压片，包衣，即得。

实施例3：

中药组合物，它是由以下重量份的原料药制成：柴胡250g，郁金250g，虎杖350g，三七50g，败酱草250g，白术150g，枳实150g，女贞子150g，地骨皮250g，微晶纤维素40g，交联聚维酮XL30g，二氧化硅6g，乳糖50g，8％共聚维酮S-630-95％乙醇溶液50g，硬脂酸镁1g。

中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

取9味药材加入12倍量水(22.2L)煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水(14.8L)煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水(14.8L)煮提1小时，过滤，合并滤液，减压回收至溶液密度比为1.1～1.2，放冷至室温，缓慢加入95％乙醇至醇浓度为70％，静置16小时，取上清液，减压回收至稠浸膏，60℃真空烘箱干燥，得干浸膏268.5g；打粉，加入辅料，压片，包衣，即得。

实施例4：

中药组合物，它是由以下重量份的原料药制成：柴胡350g，郁金350g，虎杖450g，三七150g，败酱草350g，白术250g，枳实250g，女贞子250g，地骨皮350g，微晶纤维素60g，交联聚维酮XL 50g，二氧化硅10g，乳糖100g，8％共聚维酮S-630-95％乙醇溶液150g，硬脂酸镁5g。

中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

取9味药材加入12倍量水(33L)煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水(22L)煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水(22L)煮提1小时，过滤，合并滤液，减压回收至溶液密度比为1.1～1.2，放冷至室温，缓慢加入95％乙醇至醇浓度为70％，静置16小时，取上清液，减压回收至稠浸膏，60℃真空烘箱干燥，得干浸膏426.3g；打粉，加入辅料，压片，包衣，即得。

实施例5：

中药组合物，它是由以下重量份的原料药制成：柴胡30kg，郁金30kg，虎杖40kg，三七10kg，败酱草30kg，白术20kg，枳实20kg，女贞子20kg，地骨皮30kg，微晶纤维素5kg，交联聚维酮XL 4kg，二氧化硅0.8kg，乳糖7.5kg，8％共聚维酮S-630-95％乙醇溶液11.5kg，硬脂酸镁0.2kg。

中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

取9味药材加入12倍量水(2760L)煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水(1840L)煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水(1840L)煮提1小时，过滤，合并滤液，减压回收至溶液密度比为1.1～1.2，放冷至室温，缓慢加入95％乙醇至醇浓度为70％，静置16小时，取上清液，减压回收至稠浸膏，60℃真空烘箱干燥，得干浸膏36.34kg；打粉，即为疏肝脂浸膏粉。取其中1kg干浸膏粉，加入辅料，压片，包衣，即得。

将实施例5中所制备的疏肝脂浸膏粉作为动物实验的受试药物，通过具体实验数据，对本发明制备得到的中药组合物(疏肝脂片)的效果作进一步说明。

(一)药效学作用研究

1疏肝脂片对高血脂鹌鹑抗血脂作用研究

1.1受试药物名称：疏肝脂浸膏粉

1.2实验剂量设计

设计疏肝脂高、中、低三个药效剂量组，剂量为：100mg浸膏/kg，300mg浸膏/kg，900mg浸膏/kg。

1.3阳性药物名称：吉非罗齐(维绛知)

1.4实验方法

将市售鹌鹑随机分笼，每笼5只，两笼为一组。疏肝脂浸膏粉分为高、中、低三个剂量组，阳性药吉非罗齐组，模型对照组，空白对照组，总共6个组。自由饮水、食，适应性饲养一周，第二周开始除空白对照组外饲喂配制好的高脂饲料，同时灌服各种药物，每天一次，连续3周，于实验结束前一天禁食不禁水，实验结束颈动脉采血，离心取血清，生化自动分析仪测定血清中胆固醇(CHO)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。

1.5实验结果

通过生化检测统计可知：模型对照组鹌鹑因高脂饲料所致血清胆固醇(CHO)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)指标较正常组显著升高(P＜0.01)，表明本实验造模成功。高血脂鹌鹑经三周灌服疏肝脂后各剂量组鹌鹑血清胆固醇(CHO)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)与模型对照组相比具有明显的降低，特别是对于血清胆固醇(CHO)及低密度脂蛋白(LDL)降低作用尤为明显。疏肝脂中、高剂量作用与阳性药作用相仿。与低剂量比较有一定的量效关系。

1.6实验结论

由实验结果可知：疏肝脂三个剂量对于高血脂鹌鹑多具有较好的降血脂作用，其中中、高剂量组作用与阳性药组相近，见表1。

表1：疏肝脂对高血脂鹌鹑CHO、TG、HDL、LDL的影响

与模型对照组比较：^*P＜0.05；^**P＜0.01。

与空白对照组比较：#P＜0.05；##P＜0.01。

2.疏肝脂片对大鼠高脂血症作用研究

2.1受试药物名称：疏肝脂浸膏粉

2.2实验剂量设计

2.3阳性药物名称：吉非罗齐(维绛知)

2.4实验方法

将大鼠随机分笼，每笼5只，10只为一组。分为疏肝脂高、中、低三个剂量组，阳性药吉非罗齐组，模型对照组及空白对照组。空白对照组饲喂正常饲料，其余剂量组饲喂高脂饲料，同时按剂量组灌服药物，连续灌服4周，每周称重一次，根据体重调整给药量，实验结束前一天禁食不禁水，在最后一次给药后一小时颈动脉采血、离心取血清。测定血清中血清胆固醇(CHO)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。

2.5实验结果

由表2可知，模型对照组4个指标明显高于空白对照组，说明大鼠造模成功。疏肝脂对高血脂大鼠具有一定的降血脂作用，三个剂量组间有一定的剂量相关性，在本实验中高剂量组的降血脂作用尤为明显。由表3可知，高血脂饲料对大鼠的体重有一定影响，与空白对照组比较明显降低，而用药组在第4周时下降速度明显低于模型组。

2.6实验结论

由本实验研究可知疏肝脂对由高脂饲料造成的高血脂大鼠具有一定的降血脂作用，在高剂量组尤为明显，对因高脂饲料造成的体重下降有一定的减缓作用。

表2：疏肝脂对高血脂大鼠CHO、TG、HDL、LDL的影响

与模型对照组比较：^*P＜0.05；^**P＜0.01。

与空白对照组比较：#P＜0.05；##P＜0.01。

表3：疏肝脂对大鼠体重变化(X±SD)

与模型组比较：^*P＜0.05；^**P＜0.01。

与空白对照组比较：#P＜0.05；##P＜0.01。

3.疏肝脂片对化学性急性肝损伤保护作用研究

3.1受试药物名称：疏肝脂浸膏粉

3.2实验剂量设计

3.3阳性药物名称：联苯双酯

3.4实验方法

将小鼠随机分6组，每组10只，分别为疏肝脂三个剂量组、阳性药联苯双酯组、模型对照组、空白对照组。分组后饲养一天，第二天开始按各剂量给药，连续七天，末次给药前18-20小时，除正常对照组外其余各组小鼠均腹腔注射0.1％CCL40.2ml/只，末次给药1小时后从小鼠眼角采血，分离血清，生化测定仪测定ALT、AST，取部分右肝叶10％甲醛固定作病理检测。

3.5实验结果

通过血清生化检测统计可知，疏肝脂对小鼠急性化学性肝损伤所致的ALT、AST升高具有明显的降低作用，与模型对照组比较ALT(P<0.01)>，AST(P＜0.01)，有一定的剂量相关性。病理检查表明模型对照组小鼠肝细胞呈坏灶性坏死，肝细胞排列紊乱、肿胀，并拌有炎性细胞浸润。与模型对照组比较疏肝脂各剂量组及阳性药联苯双酯组均明显减轻小鼠肝损伤程度。

3.6实验结论

疏肝脂三个剂量组均具有一定的降低CCL4所致的ALT、AST的升高，减轻肝损伤程度，对化学物质CCL4所致急性肝损伤有一定的保护作用，有明显的剂量相关性，其中高剂量组作用优于阳性药联苯双酯组。

表4：疏肝脂对小鼠由CCL4致急性肝损伤的保护作用(X±SD)

与模型对照组比较：^*P＜0.05；^**P＜0.01。

与空白对照组比较：^#P＜0.05；^##P＜0.01。

4.疏肝脂片对高脂饲料所致脂肪肝大鼠预防作用研究

4.1受试药物名称：疏肝脂浸膏粉

4.2实验剂量设计

4.3阳性药物名称：东宝甘泰

4.4实验方法

将大鼠随机分组，每组10个，共6组。为疏肝脂三个剂量组，阳性药组，模型对照组及空白对照组。除空白对照组外其余各组饲喂高脂饲料(含猪油10％、胆固醇2％、硫氧嘧啶0.25％、食用油5％)，同时按分组灌服药物，共4周，第四周结束前一天禁食不禁水，当天给药后1小时，将大鼠用3％速可眠麻醉、腹主动脉采血，分离血清，测AST、ALT、TG、CHO、HDL、LDL。取肝脏称重，计算肝脏系数(肝重(克)/体重(克)*100)；肝脏主叶用10％甲醛固定，作病理检测；另取200mg肝组织加10％生理盐水1.8ml，用匀浆器制成匀浆，按试剂盒操作说明书测肝脏中TG、CHO。

4.5实验结果

4.5.1生化指标检测

模型对照组AST、ALT、CHO、LDL较正常组显著升高。疏肝脂给药后各组AST、ALT、CHO明显下降，其中疏肝脂三个剂量组对ALT及中高剂量组对CHO和模型组比较均有显著性差异；高剂量组对AST也有显著性作用，高剂量组作用与阳性药作用相近。各剂量组对肝组织CHO、TG测定及肝脏系数计算也表明疏肝脂对高脂饲料引起大鼠脂肪肝预防性给药具有显著作用(P＜0.01)。结果见表5、6。

4.5.2病理检测

病理检查显示，模型组大鼠肝细胞排列紊乱，细胞肿胀明显，累积范围介于整个肝脏切片的2/3与3/3之间，有的肝组织几乎全部发生脂肪变性。疏肝脂各剂量组及阳性药组病理变化：肝组织内小叶结构不清，肝细胞排列紊乱，索状结构消失，肝细胞肿大，肝窦狭窄。低剂量组肝细胞呈灶性脂肪变性，中剂量组肝细胞呈轻、中度或重度脂肪变性。高剂量组及阳性药组肝细胞呈轻、中度脂肪变性，不同剂量的疏肝脂及阳性药东宝甘泰可使大鼠肝脏脂肪病变明显减轻，高剂量组病理变化与阳性药组相仿，结果见表7。

4.6实验结论

本实验中，模型对照组的肝总胆固醇和血清中的总胆固醇、各项肝功能指标均明显升高，肝细胞发生广泛的严重脂肪变性，肝指数显著增加，表明高脂饮食后可引起严重的脂肪肝。而口服疏肝脂后可使动物的血清AST、ALT和其他肝功能指标明显下降，病理检测也表明疏肝脂有明显的预防肝功能损害的作用，同时肝脏的肝脏甘油三酯、总胆固醇和肝脏系数显著下降，肝组织脂肪病变显著减轻，表明疏肝脂对大鼠的实验性脂肪肝有明显的预防作用。

表7：疏肝脂对治疗大鼠脂肪肝预防性给药肝病理变化

5.疏肝脂片对高脂饲料所致脂肪肝大鼠治疗作用研究

5.1受试药物名称：疏肝脂浸膏粉

5.2实验剂量设计

5.3阳性药物名称：东宝甘泰

5.4实验方法

将大鼠随机分组，每组10个，共6组。为疏肝脂三个剂量组，东宝甘泰组，模型对照组及空白对照组。除空白对照组外其余各组饲喂高脂饲料(含猪油10％、胆固醇2％、硫氧嘧啶0.25％、食用油5％)，于第4周开始按分组剂量灌服药物，于第八周结束前一天禁食不禁水，当天给药后1小时，将大鼠用3％速可眠麻醉、腹主动脉采血，分离血清，测AST、ALT、TG、CHO、HDL、LDL。取肝脏称重，计算肝脏系数(肝重/体重*100)；肝脏主叶用10％甲醛固定，作病理检测；另取200mg肝组织加10％生理盐水1.8ml，用匀浆器制成匀浆，按试剂盒操作说明书测肝脏中TG、CHO。

5.5实验结果

5.5.1生化指标检测

模型对照组AST、ALT、CHO、HDL、LDL较正常组显著升高。疏肝脂给药后各组TG、HDL、LDL下降，与模型对照组比较有显著差异。肝组织CHO、TG测定及肝指数计算也表明疏肝脂具有良好的治疗脂肪肝的作用。疏肝脂三个剂量组有一定的量效关系，见表8。

5.5.2病理检测

病理检查显示，模型组大鼠肝细胞排列紊乱，细胞肿胀明显，呈重度脂肪变性，累积范围介于整个肝脏切片的2/3与3/3之间，有的肝组织几乎全部发生脂肪变性。低、中、高及阳性药组病理变化：肝组织内小叶结构不清，肝细胞排列紊乱，索状结构消失，肝细胞肿大，肝窦狭窄，呈不同程度脂肪变性。根据病理检查可知，不同剂量的疏肝脂及阳性药东宝甘泰可使大鼠肝脏脂肪病变明显减轻，高剂量组病理变化与阳性药组相近，结果见表10。

5.6实验结论

本实验研究结果表明疏肝脂浸膏粉能明显降低脂肪肝模型中甘油三脂、高密度、低密度脂蛋白，病理结果也显示疏肝脂片可降低大鼠脂肪肝变性的程度。

表10：疏肝脂对大鼠脂肪肝治疗性研究肝病理变化

通过对疏肝脂浸膏粉抗血脂、肝损伤保护及脂肪肝预防性、治疗性作用研究，表明疏肝脂浸膏粉在以上几个方面具有独特疗效。在抗高血脂方面与阳性药吉非罗齐有相当的作用；化学性肝损伤保护方面与联苯双酯相似；对脂肪肝预防性、治疗性治疗与东宝甘泰相似。

(二)小鼠急性毒性试验

1.实验目的：观察一次性灌服最大剂量疏肝脂浸膏粉后对小鼠所产生的死亡情况及毒性反应。

2.受试药物名称：疏肝脂浸膏粉

3.实验方法：

取健康小鼠随机分为用药组、对照组。雌雄各20只。用药组按0.8ml/20g一次性灌服药物，对照组灌服生理盐水。给药后观察小鼠活动4小时，以后每天观察一次，总共13天。

4.观察指标

4.1死亡：记录观察期内雌雄小鼠死亡数，死亡动物即刻解剖，肉眼观察小鼠主要脏器心、肝、脾、肺、肾等的变化，若肉眼观察有异常进行病理检查。

4.2毒性反应：记录观察期内雌雄小鼠的行为活动，被毛、皮肤、呼吸、大小便、食欲、鼻、眼、口腔有无异常分泌物，定期称重，结束全部处死小鼠，解剖具检动物有无异常。

5.实验结果

疏肝脂浸膏粉经小鼠最大给药量测试，未见小鼠死亡及异常活动，13天后解剖小鼠未见主要脏器病理变化，一切正常。

6.实验结论

小鼠口服疏肝脂浸膏粉急性毒性试验最大给药量为20g/kg。

(三)疏肝脂大鼠长期毒性实验

1.实验目的

观察疏肝脂经口连续给药6个月后对大鼠机体产生的毒性反应及其严重程度，提示毒性反应的靶器官及其损害的可逆性，确定无毒性反应剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。

2.受试药物名称：疏肝脂片浸膏粉

3.实验方法：

3.1给药途径：灌胃口服

3.2剂量、组别设置及理由：

参照疏肝脂大鼠药效学试验在100mg/kg时显示一定疗效，确定疏肝脂大鼠长毒试验剂量按药效有效剂量的3、10和30倍设置，分别为低剂量组：300mg/kg；中剂量组：1000mg/kg；高剂量组：3000mg/kg。给药容积：1ml/100g

3.3给药频率：一天一次，每周六天。

3.4实验周期：六个月

3.5给药前检查

大鼠购入后放置在检疫室观察一周，观察内容包括：一般活动、饮食状况、有无稀便、消瘦等病态。一周后将动物随机分笼编组并开始设应性饲养，观察期7天，每周记录动物的外观体征、行为活动、粪便形状和摄食等。

3.6给药期间和停药后、观察期检查

3.6.1一般症状：每天观察记录动物的外观体征、行为活动、粪便形状等

3.6.2体重：每周称一次，计算出每组动物的平均体重，观察大鼠体重增长的动态变化。

3.63摄食量：每周称一次，计算出每笼动物一周的平均食量，观察其动态变化.

3.7动物解剖

第一次解剖：给药后3个月各组解剖10只大鼠，雌雄各半，共40只。进行大体解剖、血液学、血清生化检查。

第二次解剖：6个月给药结束，每组动物解剖10只大鼠，雌雄各半，共40只。

第三次解剖：停药一个月后，解剖剩余40只大鼠。

第二、三次解剖动物时进行血液学、血清生化、大体解剖和病理组织学检查。

3.8血液学指标检查：

大鼠麻醉解剖时采血作血液学检查，检查指标包括：红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)和分类(NE：中性粒细胞，LY：淋巴细胞，MO：单核细胞，EO：嗜酸细胞，BA：嗜碱细胞)、血红蛋白(Hb)、红细胞容积(HCT)、平均红细胞容积(MCV)、平均红细胞血红蛋白(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、网织红细胞(Ret)、血小板(PLT)。

3.9血液生化学指标检查：

大鼠麻醉解剖时经腹主动脉采血进行血液生化学指标检查，项目包括：测定丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、肌酸激酶(CK)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BiL)、总胆固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)、无机离子K+、Na+、Cl-。检查时间同血液学指标。

3.10病理学检查

3.10.1***尸解：表观检查有无阳性病变

3.10.2脏器系数：

包括心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫、胸腺和脑。脏器系数＝脏器重量/体重*100

3.10.3组织学检查：

内容包括脑(大脑、小脑、脑干)、脊髓(颈、胸、腰段)、脑垂体、胸腺、甲状腺、甲状旁腺、食管、唾液腺、胃、肠(十二指肠、回肠、结肠)、肝、胰腺、肾、肾上腺、脾、心、气管、肺、主动脉、子宫、卵巢、乳腺、***、膀胱、睾丸(连附睾)、***(肠系膜***)。10％***固定，常规脱水，包埋，切片，H.E染色，光镜观察。

4.统计方法：各项定量指标采用均数两组间t-检验进行统计学检验，组间差异P＜0.05判断。

5.实验结果：

5.1一般状况：

各剂量组大鼠皮毛光泽度及一般行为与对照组相比未见明显改变。体重和食量变化见表，各剂量组雌雄大鼠与对照组相比未见明显差异。

5.2血液学检查：

给药结束血液学检查显示给药组与对照组血液指标无著性差异。

5.3血液生化学检查：

给药结束血液生化学检查中低中剂量组的ALT与对照组相比有显著性差异(P<0.01>；低中高剂量组中的ALP、BUN与对照组相比有显著性差异(P<0.01>；低中剂量组中的ALB及低中剂量组中无机离子K+、Na+，低中高剂量组中的Cl-与对照组比较有显著性差异(P＜0.01)。但这些差异均在正常范围，无病理学意义。

5.4***尸解：

4个月期中检查，部分大鼠作***尸解，肉眼观察各组动物脏器形态、色泽等基本正常，病理检查主要脏器未见明显与药物有关的改变。给药末期及恢复期主要脏器也未见与药物有关的病理变化。

5.5脏器重量及其系数：

比较用药组与对照组脏器重量及脏器系数，除个别脏器重量及系数有显著差异外。基本属正常，进一步病理组织检查也未发现这些差异组织的任何异常。

5.6组织学检查：

本实验各组织器官具体变化，镜下所见具体描述如下：

心脏：各组动物的心脏组织均显示心肌纤维层次结构完好，胞核染色清晰，心肌组织内未见有炎症、淤血、水肿等异常病理变化。

主动脉：各组织动物的主动脉管壁纤维排列整齐，层次结构清晰，未见明显异常改变。

肝脏：各组动物的肝组织内小叶结构清晰，肝细胞呈索状排列，未见明显的变性、坏死等病理改变。

脾脏：各组动物的脾被膜及脾小梁染色好，形态结构清晰，脾髓与脾索层次清晰，未见异常病变。

肺脏：各组动物肺组织内被膜及各级支气管均形态结构完好，支气管黏膜上皮无明显损伤，无异常病变。

气管：各组动物的气管形态结构完好，黏膜上皮细胞未见明显病理变化。

肾脏：各组动物的肾皮、髓质均界限清楚，肾小球、肾小管及肾盂的组织形态结构清晰，未见变性、坏死、炎症、管型等异常病理改变。

脑：各组动物的大脑皮质与髓质层次结构清晰，神经元突起明显，形态完好，神经细胞形态数量均正常；小脑及脑干组织形态层次清晰完好，未见异常改变。

脊髓：各组动物的脊髓(颈、胸、腰)三段组织内白质及灰质形态结构完好，层次清晰，未见异常变化。

垂体：各组动物的垂体组织形态结构清晰，细胞排列完好，无异常病变。

神经：各组动物的坐骨神经内均可见结构清晰、排列整齐的神经纤维及神经鞘细胞，未见异常病理变化。

甲状腺：各组动物的甲状腺组织形态结构完好，滤泡细胞呈立方形，染色清晰，滤泡内可见嗜伊红色胶质，未见异常病理改变。

甲状旁腺：各组动物的甲状旁腺组织内以主细胞为主的实质细胞排列整齐，形态完好，无异常病理变化。

胸腺：各组动物的胸腺组织内皮质和髓质结构完好，分界清楚，胸腺实质内上皮网状细胞和淋巴细胞形态与数量正常，无异常病理改变。

唾液腺：各组动物的唾液腺组织内均可见各种类型的腺泡及导管，无明显异常改变。

食管：各组动物食管组织结构完好，黏膜上皮细胞排列整齐，层次清晰，无异常改变。

胃：各组动物胃黏膜上皮及上皮下各层组织结构均未见有明显的变性、坏死、炎症等异常病理变化。

十二指肠：各组动物的十二指肠黏膜组织内均未见有明显的变性、炎症、坏死、溃疡等异常病理改变。

回肠、结肠：各组动物的回肠、结肠黏膜组织均形态完好，层次结构清晰，未见明显病理改变。

胰腺：各组动物的胰腺实质分叶明显，腺泡细胞染色清晰，胰岛形态基本完好，无异常病理改变。

肾上腺：各组动物的肾上腺组织内皮质和髓质分界清楚，皮质内球状带，束状带和网状带均排列整齐皮质细胞与髓质细胞均未见异常病理改变。

***：各组动物的***组织内淋巴滤泡、弥散淋巴组织和皮质淋巴窦均形态完好。

子宫：各组雌性动物的子宫组织形态结构完好，子宫内膜、子宫肌层及子宫腺体未见异常病理改变。

卵巢：各组雌性动物的卵巢组织内的各级卵泡均发育良好，无异常病理改变。

乳腺：各组雌性动物的乳腺组织内小叶结构清晰，腺管上皮细胞排列整齐，无异常病理改变。

睾丸：各组雄性动物睾丸组织内的曲细精管结构清晰，各级生***发育良好，管腔内可见到***细胞和***，***无异常。

***：各组雄性动物的***组织内腺管上皮细胞排列整齐，未见异常病理改变。

附睾：各组雄性动物的附睾组织内***壁上皮细胞呈高立柱状排列，管腔内可见***。

膀胱：各组动物的黏膜上皮层次清晰，黏膜下纵行肌和环行肌相互交错排列，结构完好，未见异常病变。

各组给药结束与恢复期大鼠的病理组织形态检查，未观察到明显病理组织形态改变，观察结果之间无明显的组间差异和性别差异，可以认为在本实验条件下疏肝脂片对受试大鼠的组织器官无明显毒性作用。

6.实验结论：

经过六个月对大鼠血清生化、血液指标、组织学的研究，未见与药物相关的毒性反应，大鼠的安全剂量为3000mg/kg。

Claims

1.一种治疗脂肪肝的中药组合物，其特征在于该中药组合物由下列重量份的原料药制成：柴胡200～400份，郁金200～400份，虎杖300～500份，三七50～200份，败酱草200～400份，白术100～300份，枳实100～300份，女贞子100～300份，地骨皮200～400份，微晶纤维素20～80份，交联聚维酮XL10～80份，二氧化硅4～12份，乳糖10～150份，8%共聚维酮S-630-95%乙醇溶液10～200份，硬脂酸镁1～10份。

2.一种治疗脂肪肝的中药组合物，其特征在于该中药组合物由下列重量份的原料药制成：柴胡250～350份，郁金250～350份，虎杖350～450份，三七50～150份，败酱草250～350份，白术150～250份，枳实150～250份，女贞子150～250份，地骨皮250～350份，微晶纤维素40～60份，交联聚维酮XL30～50份，二氧化硅6～10份，乳糖50～100份，8%共聚维酮S-630-95%乙醇溶液50～150份，硬脂酸镁1～5份。

3.一种治疗脂肪肝的中药组合物，其特征在于该中药组合物由下列重量份的原料药制成：柴胡300份，郁金 300份，虎杖 400份，三七 100份，败酱草300份，白术 200份，枳实 200份，女贞子200份，地骨皮300份，微晶纤维素50份，交联聚维酮XL40份，二氧化硅8份，乳糖75份，8%共聚维酮S-630-95%乙醇溶液115份，硬脂酸镁2份。

4.根据权利要求1、2、3所述中药组合物的制备方法，包括以下步骤：取所述重量配比的柴胡等9味药材加入12倍量水煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水煮提1小时，过滤；滤渣加入8倍量水煮提1小时，过滤，合并滤液，减压回收至溶液密度比为1.1～1.2，放冷至室温，缓慢加入95%乙醇至醇浓度为70%，静置16小时，取上清液，减压回收至稠浸膏，60℃真空烘箱干燥，得干浸膏；打粉，加入辅料，压片，包衣，即得。

5.根据权利要求1、2、3所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物为片剂。