CN102106820A - 一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法,该制剂以1000mL计,包含以下组分:表皮生长因子20-600mg;脂质材料10-150g;表面活性剂5-150g;抗氧化剂0.5-20g;抑菌剂0.1-10g;透皮促进剂0.5-50g;高分子生物材料增稠剂0.1-200g;余量由去离子水补足。本发明还提供了上述制剂的制备方法。本发明的有益效果是本发明提供的制剂中的表皮生长因子的透皮吸收效果好,提高了制剂的物理稳定性和其在皮肤局部的生物利用度。本发明提供的表皮生长因子纳米脂质载体制剂制备方法简单、稳定性高。
Description
技术领域
本发明涉及透皮制剂领域,尤其涉及一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂及其制备方法。
背景技术
透皮制剂是指将有效成分通过皮肤局部使用或透过皮肤进入全身循环使其发挥功效的方法。与传统的口服或注射途径相比,无损伤的经皮给药避免了有效成分在进入血液循环前被胃肠道酶解和肝脏代谢中发生首过效应,既提高了有效成分的稳定性,又降低了潜在的毒副作用;患者在治疗的过程中更方便,更容易接受并且可以随时终止给药。因此,透皮药物传递***成为近年来各国高度关注的给药途径。
然而不同于单分子化学有效成分在透皮制剂中的广泛应用,由于大部分功能性的活性大分子药物均具有高水溶性和高分子量,而所需要通过的皮肤角质层则具有极强的亲脂性和紧密的砖墙结构,形成了大分子药物难以通过的天然屏障,难以直接透过皮肤屏障,在实现透皮传递的过程中面临着高难度的技术挑战。
表皮生长因子是一中含有53个氨基酸的重要的生物多台生长因子(Cohem,et al., J. Biol. Chem. 248, 7669-7672, 1973),其具有促有丝***和促非有丝***两重活性,能刺激外胚层,中胚层和内胚层细胞增殖分化,促进组织生长,发育和成熟。。EGF在皮肤上的作用,因为其加速生长及逆分化的特性,使皮肤年轻有活力,光泽,弹性,因此对老化皮肤有防皱,去皱,单板,今生肌肤,增加皮肤弹性和光泽,修复损坏的肌肤,分解以合成的黑色素等功效。 在开放性伤口,烧烫伤,肢体残障,皮肤溃烂等伤口愈合不易或回复时间过长的临床治疗中,生长因子的功效也获得了高度的关注。
针对老化皮肤,亚健康皮肤的修复和改善,目前现有的生长因子类皮肤制剂种类单一,只有冻干粉,液体制剂和凝胶制剂,这些制剂的头皮效果不佳,有效成分的吸收利用度也很低。尽管一些物理方法包括离子电渗,超声促透,离子交换,电穿孔以及磨皮导入等为生长因子的透皮吸收创造了条件,但是借助仪器设备的治疗手段无法为患者提供长期的,随时随地的治疗,同时也增加了由仪器导入所带来的潜在的副作用和治疗的成本。因此,如何在不借助物理导入的情况下使大分子通过皮肤的角质层,实现透皮给药,成为功能性活性大分子实现透皮给药的技术瓶颈和关键所在。在现代治疗中,方便高效以及患者的顺应性已经成为制剂策略中不容忽视的因素,如何让患者随时随地的接受无负担,无风险的治疗,成为细胞生长因子类物质在皮肤制剂中亟待解决的问题。
另外,生长因子易溶于水,也能溶于有机溶剂,但其在水溶液中不稳定,容易发生降解反应而失去活性,因此表皮生长因子水溶液必须在低温条件下保存。目前市场上的表皮生长因子制剂都必须在低温下保存。因此表皮生长因子的新剂型亟待开发,提高其物理稳定性和治疗作用。
发明内容
为了解决现有技术中的问题,本发明提供了一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂,加强了表皮生长因子的透皮吸收,提高其在皮肤局部的生物利用度,同时提高表皮生长因子在制剂中的物理稳定性。
本发明同时还提供了一种上述表皮生长因子纳米脂质载体制剂的制备方法,工艺简单,稳定性高。
本发明是这么实现的,提供了一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂,以1000mL纳米脂质载体制剂计,包含有以下组分:
表皮生长因子 20-600mg;
脂质材料 10-150g;
表面活性剂 5-150g;
抗氧化剂 0.5-20g;
抑菌剂 0.1-10g;
透皮促进剂 0.5-50g;
高分子生物材料增稠剂 0.1-200g;
余量由去离子水补足。
优选的,所述表皮生长因子纳米脂质载体制剂,以1000mL纳米脂质载体制剂计,包含有以下组分:
表皮生长因子 50-500mg;
脂质材料 20-100g;
表面活性剂 15-100g;
抗氧化剂 1-15g;
抑菌剂 0.1-5g;
透皮促进剂 1-10g;
高分子生物材料增稠剂 0.5-100g;
余量由去离子水补足。
上述任一方案中更优选的,所述表皮生长因子为人表皮生长因子、鼠表皮生长因子、兔表皮生长因子或猪表皮生长因子中的至少一种。优选人表皮生长因子。
上述任一方案中更优选的,所述高分子生物材料增稠剂为瓜尔胶,海藻酸钠,甲壳素,果胶质,黄原胶,玻璃酸钠,卡波姆类,纤维素类,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,聚乙二醇中的至少一种。高分子生物材料增稠剂能够提高纳米脂质载体制剂的稳定性,防止纳米脂质载体颗粒间发生粘连,从而导致的颗粒粒径增大,沉降等不稳定现象。同时高分子聚合物能够提高制剂与皮肤间的粘附性,延展性,从而使有效成分在皮肤上的作用时间延长,提高疗效。
更优选的,所述卡波姆类为卡波姆934,卡波姆974P,卡波姆940中的至少一种;所述纤维素类为羟丙甲基纤维素,甲基纤维素中的至少一种。
更优选的,所述高分子生物材料增稠剂为海藻酸钠,甲壳素和聚乙二醇中的至少一种。
上述任一方案中更优选的,所述脂质材料为三酰甘油类,脂肪酸类,固醇类,蜡质类,天然植物油,维生素类中的至少一种。
所述三酰甘油类为三棕榈酸甘油酯,三硬脂酸甘油酯,单硬脂酸甘油酯,二十二酸单、双、三甘油酯混合物,链长在C8-C18之间的中等链长脂肪酸甘油酯中的至少一种。
所述脂肪酸类为硬脂酸,棕榈酸,油酸,亚油酸中的至少一种。
所述固醇类为胆固醇。
所述蜡质类为十六醇,十八醇,鲸蜡醇十六酸酯,凡士林,石蜡中的至少一种。
所述天然植物油为大豆油,蓖麻油,红花油,橄榄油中的至少一种。
所述维生素类为维生素A,维生素E、维生素酯类中的至少一种。
更优选的,所述脂质材料为胆固醇和油酸中的至少一种。
上述任一方案中更优选的,所述的表面活性剂为磷脂类,神经鞘脂类,聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类,脂肪酸山梨坦类(span类,如Span 20),聚山梨酯类,聚氧乙烯脂肪酸酯类;聚氧乙烯脂肪醇类和羊毛醇中的至少一种。
所述磷脂类为卵磷脂,大豆卵磷脂,蛋黄卵磷脂,氢化卵磷脂中的至少一种。
所述神经鞘脂类为糖基神经酰胺和神经酰胺中的至少一种。
所述聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类为泊洛沙姆。
所述聚山梨酯类为Tween 20,Tween60,Tween80中的至少一种。
更优选的,所述表面活性剂为神经酰胺和糖基神经酰胺中的至少一种。
上述任一方案中更优选的,所述抗氧化剂为生育酚,维生素C,叔丁基羟基苯甲醚,2,5-二叔丁基对甲酚,去甲二氢愈创酸,没食子酸丙酯中的至少一种。
更优选的,所述抗氧化剂为生育酚,维生素C中的至少一种。
上述任一方案中更优选的,所述抑菌剂为苯扎氯铵,苯扎溴铵,尼泊金甲酯,尼泊金乙酯,尼泊金丙酯,三氯叔丁醇和山梨酸中的至少一种。
更优选的,所述抑菌剂为苯扎氯铵和三氯叔丁醇中的至少一种。
上述任一方案中更优选的,所述透皮促进剂为有机溶剂,月桂氮卓酮及其同系物;角质保湿及软化剂,萜烯类中的至少一种。
更优选的,所述有机溶剂为乙醇,丙二醇,乙酸乙酯,二甲基酰胺中的至少一种。
更优选的,所述角质保湿及软化剂为尿素,水杨酸,吡咯酮中的至少一种。
更优选的,所述萜烯类为薄荷醇,樟脑,柠檬烯中的至少一种。
更优选的,所述透皮促进剂为尿素或水杨酸中的至少一种。
本发明还提供了一种上述任一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂的制备方法,包含以下步骤:
A.将表皮生长因子,脂质材料和表面活性剂溶于乙醇得混合液,然后将混合液在40-60℃水浴中水浴5-30min,再将混合液在冰水浴中高切搅拌15-45min,得到表皮生长因子纳米脂质载体混悬液;将表皮生长因子纳米脂质载体混悬液于10000-30000rpm离心15-45min,分离得到表皮生长因子纳米脂质载体沉淀,然后用去离子水分散载体沉淀得到分散的纳米脂质分散体系混悬液;将其他组分溶于去离子水得水溶液;
B.然后将步骤A中的分散的纳米脂质分散体系混悬液加入步骤A中的水溶液液中,去离子水补足至所需制备制剂的体积,搅拌混匀即得表皮生长因子纳米脂质载体制剂。
优选的,所述步骤A中所述混合液还包含有抗氧化剂。
上述任一方案中更优选的,步骤A中所述水浴的温度为48-52℃,所述水浴的时间为10-20min,所述冰水浴中高切搅拌的时间为25-35min,所述混悬液离心的速度为18000-25000rpm,混悬液离心的时间为25-35min。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明提供的表皮生长因子纳米脂质载体制剂,通过将表皮生长因子吸附或包裹于脂质核中,具备较高的载药量,避免了生长因子溶于水溶液后不稳定失去活性的情况发生,提高了制剂中表皮生长因子在保存过程中的物理稳定性;同时纳米脂质载体中的脂质材料与皮肤有较好的生理相容性,并且其粒径较小,粘度也处在一个较合理的范围内,可通过与角质层的融合,穿透等机制,将大分子活性物质传递入皮肤内,透皮效果好,生物利用度高。本发明提供的表皮生长因子纳米脂质载体制剂制备方法简单、稳定性高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进一步说明。
表1给出了实施例1-4表皮生长因子纳米脂质载体制剂的组分、各组分含量及粘度、粒度的测定结果。
表2给出了实施例5-8表皮生长因子纳米脂质载体制剂的组分、各组分含量及粘度、粒度的测定结果。
表3给出了实施例9-12表皮生长因子纳米脂质载体制剂的组分、各组分含量及粘度、粒度的测定结果。
由表1、2、3可知,本发明提供的表皮生长因子纳米脂质载体制剂的粒径较小,在400nm至700nm之间,具有良好的透皮效果;粘度也处在一个较佳的区间,同时兼顾了制剂的涂抹效果和药物释放效果,既不会因为粘度太小,导致药物在皮肤上的释放过快,不利于皮肤的吸收,也不会因为粘度太大,导致药物不容易释放出来和不易涂抹。
一、表皮生长因子纳米脂质载体的制备。
实施例1
按照表1中给出实施例1的组成,将20mg人表皮生长因子,5g油酸,5g胆固醇,50g神经酰胺溶于100mL乙醇溶液,40℃水浴中水浴30min。在高剪切条件下(10000rpm),于冰水浴中搅拌45mins,得到人表皮生长因子纳米脂质混悬液,将此混悬液以10000rpm离心45mins,得到人表皮生长因子纳米脂质载体沉淀;将沉淀用200mL去离子水分散。将15g维生素C,0.1g苯扎氯铵和0.5g尿素,0.1g羟丙甲基纤维素溶解于500mL去离子水,搅拌溶解,缓缓将纳米脂质分散体系混悬液加入其中,最后用去离子水补至1000mL,即得。
实施例2
按照表1中给出实施例2的组成,将50mg人表皮生长因子,中链脂肪酸甘油三酯35g,15g大豆卵磷脂,生育酚1g溶于120mL乙醇溶液,50℃水浴中水浴20min。在高剪切条件下(8000rpm),于冰水浴中搅拌30mins,得到人表皮生长因子纳米脂质混悬液,将此混悬液以18000rpm离心30mins,得到人表皮生长因子纳米脂质载体沉淀;将沉淀用150mL去离子水分散。将10g苯扎氯铵和1g水杨酸,0.1g乙基纤维素,0.2g聚乙二醇,0.2g玻璃酸钠溶解于300mL去离子水,搅拌溶解,缓缓将纳米脂质分散体系混悬液加入其中,最后用去离子水补至1000mL,即得。
实施例3
按照表1中给出实施例3的组成,将100mg人表皮生长因子,25g橄榄油,25g硬脂酸,20g Tween20,25g Span20溶于100mL乙醇溶液,60℃水浴中水浴5min。在高剪切条件下(12000rpm),于冰水浴中搅拌15mins,得到人表皮生长因子纳米脂质混悬液,将此混悬液以30000rpm离心15mins,得到人表皮生长因子纳米脂质载体沉淀;将沉淀用200mL去离子水分散。将0.5g去甲二氢愈创酸,5g三氯叔丁醇和10g尿素,20g海藻酸钠溶解于500mL去离子水,搅拌溶解,缓缓将纳米脂质分散体系混悬液加入其中,最后用去离子水补至1000mL,即得。
实施例4
按照表1中给出实施例4的组成,将200mg人表皮生长因子,10g胆固醇,10g三棕榈酸甘油酯,20g神经酰胺,20g维生素C溶于150mL乙醇溶液,55℃水浴中水浴10min。在高剪切条件下(10000rpm),于冰水浴中搅拌25mins,得到人表皮生长因子纳米脂质混悬液,将此混悬液以25000rpm离心20mins,得到人表皮生长因子纳米脂质载体沉淀;将沉淀用200mL去离子水分散。将3g三氯叔丁醇和20g水杨酸,50g甲壳素溶解于400mL去离子水,搅拌溶解,缓缓将纳米脂质分散体系混悬液加入其中,最后用去离子水补至1000mL,即得。
实施例5
按照表1中给出实施例5的组成,将300mg人表皮生长因子,30g单硬脂酸甘油酯,30g胆固醇,50g神经酰胺,50g糖基神经酰胺,10g生育酚溶于200mL乙醇溶液,48℃水浴中水浴15min。在高剪切条件下(10000rpm),于冰水浴中搅拌35mins,得到人表皮生长因子纳米脂质混悬液,将此混悬液以20000rpm离心25mins,得到人表皮生长因子纳米脂质载体沉淀;将沉淀用200mL去离子水分散。将0.5g尼泊金甲酯,3g乙醇,3g丙二醇,10g卡波姆974P溶解于300mL去离子水,搅拌溶解,缓缓将纳米脂质分散体系混悬液加入其中,最后用去离子水补至1000mL,即得。
表2中的实施例6至8,表3中的实施例9至12可按上述类似方法制备,在此不做赘述。
二、体外透皮释放实验。
透皮释放实验采用的是透皮扩散池方法(天津市正通科技有限公司,TT-6(D))。在漏槽条件下,采用磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)作为扩散池溶液;扩散池体积5mL,温度37±0.5℃,搅拌子以200rpm/min的速度搅拌;取猪耳部去脂皮肤,固定在接收池上,皮肤表面层朝上,1mL的生长因子纳米脂质载体凝胶置于皮肤表层,分别于5,10,30,60,120,240mins取0.5mL扩散池溶液;并补充等量同温度缓冲溶液。扩散池溶液样品以0.45??m微孔滤膜的微滤器过滤,并用HPLC进行含量测定。
生长因子的定量分析采用高效液相色谱法(Han, et al., 2001;J Control Release 75(2001)259-269)。HPLC***(Shimadzu)由进样泵(LC-10ATVP),色谱柱(Phenomenex,250mmX4.60mm,5??m,USA)和紫外检测仪(SPD-M10AVP)构成。其中,吸收波长为280nm,流动相A为90% 10mM K2HPO4(pH6.5)和10%乙腈;流动相B为30% 10mM K2HPO4(pH6.5)和70%乙腈;以梯度洗脱:0-5mins:93% A:7% B;5-27mins:A由93%降至58%,B由7%增至42%;27-32mins:58% A:42% B;32-37mins:A由58%增至93%,B由42%降至7%,流动相流速为1.2mL/min。生长因子的标准溶液用于制备标准曲线,相关度>0.999,使用浓度范围在0-10??g/mL.用此方法,生长因子在214nm波长下在色谱柱上的保留时间为25±1mins。
表1中实施例2、3、7、12的透皮释放结果见表4,其中对照品为生长因子磷酸缓冲盐溶液(0.5mg/mL),结果表明表皮生长因子纳米脂质载体制剂在4小时单位面积累计透过药量和通过比例均较对照品有了明显的提高,说明本发明制备的表皮生长因子纳米脂质载体制剂的透皮效果好,从而也导致生物利用度得到明显的提高。
三、稳定性实验。
稳定性实验采用加速实验法,将制剂分别置于25℃,40℃,相对湿75%的恒温恒湿箱中,并于0,1,2,3,4,5,6个月取样检测,通过考察其生长因子含量的变化以及制剂外观的变化,评价制剂的稳定性,并与生长因子对照品进行比较。表2中实施例5-8在40℃条件下的稳定性加速实验结果见表5,其中对照品为生长因子的磷酸缓冲盐溶液(0.5mg/mL),结果表明生长因子纳米脂质载体的性状在6个月加速实验放置过程中无明显变化,说明此样品稳定。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演或替换,都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种表皮生长因子纳米脂质载体制剂,以1000mL纳米脂质载体制剂计,包含以下组分:
表皮生长因子 20-600mg;
脂质材料 10-150g;
表面活性剂 5-150g;
抗氧化剂 0.5-20g;
抑菌剂 0.1-10g;
透皮促进剂 0.5-50g;
高分子生物材料增稠剂 0.1-200g;
余量由去离子水补足。
2.根据权利要求1所述表皮生长因子纳米脂质载体制剂,其特征在于:以1000mL纳米脂质载体制剂计,包含以下组分:
表皮生长因子 50-500mg;
脂质材料 20-100g;
表面活性剂 15-100g;
抗氧化剂 1-15g;
抑菌剂 0.1-5g;
透皮促进剂 1-10g;
高分子生物材料增稠剂 0.5-100g;
余量由去离子水补足。
3.根据权利要求1或2所述表皮生长因子纳米脂质载体制剂,其特征在于:所述表皮生长因子为人表皮生长因子、鼠表皮生长因子、兔表皮生长因子或猪表皮生长因子中的至少一种。
4.根据权利要求3所述表皮生长因子纳米脂质载体制剂,其特征在于:所述高分子生物材料增稠剂为瓜尔胶,海藻酸钠,甲壳素,果胶质,黄原胶,玻璃酸钠,卡波姆类,纤维素类,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,聚乙二醇中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂,其特征在于:所述卡波姆类为卡波姆934,卡波姆974P,卡波姆940中的至少一种;所述纤维素类为羟丙甲基纤维素,甲基纤维素中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂,其特征在于:所述脂质材料为:三酰甘油类,脂肪酸类,固醇类,蜡质类,天然植物油,维生素类中的至少一种;所述表面活性剂为磷脂类,神经鞘脂类,聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类,脂肪酸山梨坦类,聚山梨酯类,聚氧乙烯脂肪酸酯类;聚氧乙烯脂肪醇类和羊毛醇中的一种或一种以上混合物;所述抗氧化剂为生育酚,维生素C,叔丁基羟基苯甲醚,2,5-二叔丁基对甲酚,去甲二氢愈创酸,没食子酸丙酯中的至少一种;所述抑菌剂为苯扎氯铵,苯扎溴铵,尼泊金甲酯,尼泊金乙酯,尼泊金丙酯,三氯叔丁醇和山梨酸中的至少一种;所述透皮促进剂为有机溶剂;月桂氮卓酮及其同系物;角质保湿及软化剂;萜烯类中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂,其特征在于:所述三酰甘油类为三棕榈酸甘油酯,三硬脂酸甘油酯,单硬脂酸甘油酯,二十二酸单、双、三甘油酯混合物,链长在C8-C18之间的中等链长脂肪酸甘油酯中的至少一种;所述脂肪酸类为硬脂酸,棕榈酸,油酸,亚油酸中的至少一种;所述固醇类为胆固醇;所述蜡质类为十六醇,十八醇,鲸蜡醇十六酸酯,凡士林,石蜡中的至少一种;所述天然植物油为大豆油,蓖麻油,红花油,橄榄油中的至少一种;所述维生素类为维生素A,维生素E、维生素酯类中的至少一种;
所述磷脂类为卵磷脂,大豆卵磷脂,蛋黄卵磷脂,氢化卵磷脂中的至少一种;所述神经鞘脂类为糖基神经酰胺和神经酰胺中的至少一种;所述聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类为泊洛沙姆;所述聚山梨酯类为Tween 20,Tween 60,Tween 80中的至少一种;
所述有机溶剂为乙醇,丙二醇,乙酸乙酯,二甲基酰胺中的至少一种;所述角质保湿及软化剂为尿素,水杨酸,吡咯酮中的至少一种;所述萜烯类为薄荷醇,樟脑,柠檬烯中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂,其特征在于:所述表皮生长因子为人表皮生长因子;所述高分子生物材料增稠剂为海藻酸钠,甲壳素和聚乙二醇中的至少一种;所述脂质材料为胆固醇和油酸中的至少一种;所述表面活性剂为神经酰胺和糖基神经酰胺中的至少一种;所述抗氧化剂为生育酚,维生素C中的至少一种;所述抑菌剂为苯扎氯铵和三氯叔丁醇中的至少一种;所述透皮促进剂为尿素或水杨酸中的至少一种。
9.一种权利要求1至8中任一所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂的制备方法,包含以下步骤:
A.将表皮生长因子,脂质材料和表面活性剂溶于乙醇得混合液,然后将混合液在40-60℃水浴中水浴5-30min,再将混合液在冰水浴中高切搅拌15-45min,得到表皮生长因子纳米脂质载体混悬液;将表皮生长因子纳米脂质载体混悬液于10000-30000rpm离心15-45min,分离得到表皮生长因子纳米脂质载体沉淀,然后用去离子水分散载体沉淀得到分散的纳米脂质分散体系混悬液;将其他组分溶于去离子水中得水溶液;
B.然后将分散的纳米脂质分散体系混悬液加入步骤A中所述水溶液中,去离子水补足至所需制备制剂的体积,搅拌混匀即得表皮生长因子纳米脂质载体制剂。
10.根据权利要求9所述的表皮生长因子纳米脂质载体制剂的制备方法,其特征在于:步骤A中所述混合液还包含有抗氧化剂。
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