CN102105054A - 治疗创伤性脑损伤的方法 - Google Patents

治疗创伤性脑损伤的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102105054A
CN102105054A CN200980128213XA CN200980128213A CN102105054A CN 102105054 A CN102105054 A CN 102105054A CN 200980128213X A CN200980128213X A CN 200980128213XA CN 200980128213 A CN200980128213 A CN 200980128213A CN 102105054 A CN102105054 A CN 102105054A
Authority
CN
China
Prior art keywords
experimenter
perfluocarbon
oxygen
emulsion
give
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200980128213XA
Other languages
English (en)
Inventor
罗斯·M·布洛克
布鲁斯·斯皮斯
德博拉·P·汤姆森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Virginia Commonwealth University
Tenax Therapeutics Inc
Original Assignee
Virginia Commonwealth University
Oxygen Biotherapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virginia Commonwealth University, Oxygen Biotherapeutics Inc filed Critical Virginia Commonwealth University
Publication of CN102105054A publication Critical patent/CN102105054A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了治疗患有中枢神经***损伤、包括创伤性脑损伤的受试者的方法，该方法包括给予受试者一定量的全氟化碳。本发明还提供了全氟化碳在药物制造中的用途，该药物用于治疗患有中枢神经***损伤、包括创伤性脑损伤的受试者。本发明进一步提供了包含全氟化碳的药物组合物，该药物组合物用于治疗患有中枢神经***损伤、包括创伤性脑损伤的受试者。

Description

治疗创伤性脑损伤的方法
本申请要求美国临时申请No.61/135,354(2008年7月18日提交)及美国临时申请No.61/212,721(2009年4月15日提交)的优先权，在此将其全部内容并入本文作为参考。
本文公开的发明是部分在美国国立卫生研究院资金号R01NS047444及R01 NS 055086的政府资助下完成的。相应地，美国政府对本发明拥有一定权利。
本申请全文参考了多篇出版物。可以在本申请文件末尾的权利要求书之前找到这些参考文献的完整引用。在此，将这些出版物的公开内容全部并入本申请作为参考，以更充分地描述本发明涉及的技术现状。
背景技术
创伤性脑损伤(TBI)可由钝器损伤(机动车事故(MVA)、跌倒或其它的头部打击)、穿透损伤(高速枪弹伤)或***损伤引起。钝器损伤、枪弹损伤或***损伤的冲击引起神经元、轴突及血管的即时性损坏。根据冲击瞬间的能量转移及受害者的医学状态，即时性组织损伤的程度高度可变。在平民中，每年至少会发生200,000-300,000例重大的钝器TBI事件。其中大部分是MVA、诱发性跌倒(induced fall)(特别是在年轻人中及运动损伤中)，而枪弹损伤也会再使这一数目增加至少25,000例。
***损伤是“反恐战争”中最大(single largest)的杀手。人员伤亡情况为：约4,000例死者，大概300,000例经历了一次或多次***损伤TBI事件。在***损伤中，军事医学研究团体刚刚开始研究损伤的机制和可预测性。多发性亚致死(sub-lethal)***损伤对大脑和/或脊髓的影响尚不为人所知。已知在TBI和脊髓损伤后，在接下来的7-10天中会发生导致组织损伤的一系列事件。初始损伤产生了钙离子流(calcium flux)、离子渗漏、细胞凋亡、血管机能不全、中性粒细胞活化、血块形成及水肿等细胞性事件。上述所有机制进一步反馈至使得循环持续进行的神经元凋亡机制及细胞死亡机制中。
发明内容
本主题申请提供了治疗人类受试者体内中枢神经***损伤的方法，该方法包括将对于治疗人类受试者体内中枢神经***损伤有效量的全氟化碳给予所述受试者。
本主题申请还提供了治疗受试者体内中枢神经***损伤的方法，该方法包括将对于治疗受试者体内中枢神经***损伤有效量的全氟化碳给予所述受试者，其中，所述全氟化碳是全氟代叔丁基环己烷(perfluoro-tert-butylcyclohexane)。
本主题申请还提供了全氟化碳在药物制造中的用途，该药物用于治疗患有中枢神经***损伤的人类受试者。
本主题申请还提供了全氟代叔丁基环己烷在药物制造中的用途，该药物用于治疗患有中枢神经***损伤的受试者。
本主题申请还提供了包含全氟化碳的药物组合物，该药物组合物用于治疗患有中枢神经***损伤的人类受试者。
本主题申请还提供了包含全氟代叔丁基环己烷的药物组合物，该药物组合物用于治疗患有中枢神经***损伤的受试者。
附图说明
图1显示了在开始
Figure BPA00001300035400021
输注(全氟代叔丁基环己烷)前4小时，接受FiO2(吸入氧气分率，fraction of inspired oxygen)为0.5的、实施例1中的创伤性脑损伤患者#1-4(深灰色柱)以及接受FiO2为1.0的创伤性脑损伤患者#5-8(浅灰色柱)的平均组织氧分压(ptiO2)。该FiO2持续12小时，然后根据血气分析进行调整。
Figure BPA00001300035400022
输注开始后几分钟，第1组及第2组中的ptiO2分别上升至23±9mmHg及27±14mmHg，达到28±1mmHg的稳定水平持续48小时。
图2A-2C.(2A-2C)显示了除了ALT(在5天内，从39±6U/L增加至83±20U/L(2C))和碱性磷酸酶(在7天内，从185±30U/L增加至699±410U/L(2B))，实施例1中的受试患者体内肝酶保持稳定。球蛋白、白蛋白及总蛋白胆红素(总的、缀合的及非缀合的)保持在正常范围内。
图3A-3D.该图显示了
Figure BPA00001300035400031
(全氟代叔丁基环己烷)对实施例1中的受试患者的白细胞计数(3A)、血红蛋白(3B)、血细胞比容(3C)及血小板(3D)的影响。正常值范围用灰色阴影表示，对照组是每幅图中的黑线(n＝36)，
Figure BPA00001300035400032
是每幅图中的灰线(n＝8)。
图4.实施例2的剂量递增选择图。
具体实施方式
本发明的实施方式
本主题申请提供了治疗人类受试者体内中枢神经***损伤的方法，该方法包括将对于治疗人类受试者体内中枢神经***损伤有效量的全氟化碳给予所述受试者。
在一个实施方式中，所述全氟化碳是全氟代叔丁基环己烷。
本主题申请还提供了治疗受试者体内中枢神经***损伤的方法，该方法包括将对于治疗受试者体内中枢神经***损伤有效量的全氟化碳给予所述受试者，其中，所述全氟化碳是全氟代叔丁基环己烷。
在一个实施方式中，所述中枢神经***损伤是脑损伤。在另一个实施方式中，所述中枢神经***损伤是脊髓损伤(spinal damage)。在另一个实施方式中，所述中枢神经***损伤是创伤性脑损伤。在另一个实施方式中，所述创伤性脑损伤是重度非穿透性创伤性脑损伤。
在一个实施方式中，进行全氟化碳给药前，受试者的格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale)评分为3-9。在另一个实施方式中，进行全氟化碳给药前，受试者的格拉斯哥昏迷量表评分为3-8。在另一个实施方式中，进行全氟化碳给药前，受试者的格拉斯哥昏迷量表评分为4-9。
在一个实施方式中，进行全氟化碳给药后，受试者的功能预后(functional outcome)有所改善，受试者的存活概率增大，受试者中枢神经***的神经元组织中的氧分压(oxygen tension)升高，对受试者中枢神经***的损伤进展(progression of damage)或缺血性损伤或继发性缺血损伤减小，和/或受试者中枢神经***中神经元组织的损失降低。
在一个实施方式中，所述缺血性损伤是缺血性脑损伤。在另一个实施方式中，所述缺血性损伤是缺血性脊髓损伤。在一个实施方式中，所述神经元组织是脑组织(cerebral tissue)。在另一个实施方式中，所述神经元组织是脊髓组织(spinal tissue)。
在一个实施方式中，受试者神经元组织中的氧分压升高。在另一个实施方式中，所述神经元组织是脑组织。在另一个实施方式中，所述神经元组织是脊髓组织。
在一个实施方式中，通过格拉斯哥昏迷量表评分或扩展格拉斯哥预后量表(Glasgow Outcome Scale-Extended)评分，评估受试者的功能预后。
在一个实施方式中，氧分压从低于25mmHg升高至27mmHg以上。在另一个实施方式中，相对于未给予全氟化碳的受试者，氧分压升高了10-50％。在另一个实施方式中，相对于未给予全氟化碳的受试者，氧分压升高了25-50％。在另一个实施方式中，相对于未给予全氟化碳的受试者，氧分压升高了35-50％。在另一个实施方式中，相对于未给予全氟化碳的受试者，氧分压升高了45-50％。
在一个实施方式中，氧分压升高持续24小时以上。在另一个实施方式中，氧分压升高持续36小时以上。
在一个实施方式中，在中枢神经***损伤12小时内，将全氟化碳给予受试者。
在一个实施方式中，上述方法进一步包括通过吸入法将氧气给予受试者，其中，吸入氧气分率为21％-100％。在另一个实施方式中，吸入氧气分率为50％。在另一个实施方式中，所述氧气是高压的(hyperbaric)。在另一个实施方式中，进行全氟化碳给药前，将氧气给予受试者2小时。在另一个实施方式中，进行全氟化碳给药后，将氧气给予受试者24小时。
在一个实施方式中，通过鞘内给予全氟化碳。在另一个实施方式中，通过静脉给予全氟化碳。
在一个实施方式中，所给予的全氟化碳的温度比受试者体温低0.1℃-5.0℃。
在一个实施方式中，所述全氟化碳处于全氟化碳乳剂中。在另一个实施方式中，所述全氟化碳乳剂的粒径(particle size)在0.3微米以下。在另一个实施方式中，所述全氟化碳乳剂的粒径为0.05-0.1微米。
在一个实施方式中，所述全氟化碳乳剂是在等渗介质中缓冲的蛋黄磷脂乳剂。
在一个实施方式中，每100ml所述全氟化碳乳剂携带有42.5ml以上的氧气及195.5ml以上的二氧化碳。在另一个实施方式中，每100ml所述全氟化碳乳剂携带有43ml的氧气及196ml的二氧化碳。
在一个实施方式中，将每千克受试者体重0.5-3.5ml的全氟化碳乳剂给予受试者。在另一个实施方式中，将每千克受试者体重1.0-3.0ml的全氟化碳乳剂给予受试者。在另一个实施方式中，将每千克受试者体重3.0ml的全氟化碳乳剂给予受试者。
在一个实施方式中，以10-20ml/min的速率将全氟化碳乳剂给予受试者。在另一个实施方式中，以15ml/min的速率将全氟化碳乳剂给予受试者。
在一个实施方式中，将每千克受试者体重0.3-2.1g的全氟化碳给予受试者。在另一个实施方式中，将每千克受试者体重0.6-1.8g的全氟化碳给予受试者。在另一个实施方式中，将每千克受试者体重1.8g的全氟化碳给予受试者。
在一个实施方式中，以6.0-12.0g/min的速率将全氟化碳给予受试者。在另一个实施方式中，以9.0g/min的速率将全氟化碳给予受试者。
在一个实施方式中，给予全氟化碳并未增加受试者神经元组织中自由基的生成。在另一个实施方式中，上述方法进一步包括将抗凝血剂和/或消炎剂给予受试者。
在一个实施方式中，所述受试者是人类。
本主题申请还提供了全氟化碳在药物制造中的用途，该药物用于治疗患有中枢神经***损伤的人类受试者。
本主题申请还提供了全氟代叔丁基环己烷在药物制造中的用途，该药物用于治疗患有中枢神经***损伤的受试者。
本文描述的其它实施方式也适用于这些用途。
本主题申请还提供了包含全氟化碳的药物组合物，该药物组合物用于治疗患有中枢神经***损伤的人类受试者。
本主题申请还提供了包含全氟代叔丁基环己烷的药物组合物，该药物组合物用于治疗患有中枢神经***损伤的受试者。
本文描述的其它实施方式也适用于这些药物组合物。
各种要素的全部组合均在本发明的范围内。
术语
除非另外说明，本文所使用的下述术语均具有以下阐述的定义。
本文中所使用的“给予”药剂(例如全氟化碳(“PFC”))可采用任意的本领域技术人员熟知的各种方法或递药***进行。所述给予可通过例如静脉内(包括动脉内)或鞘内进行。
“不良事件”或“AE”表示给予药品的临床试验受试者中任何不幸的医疗事件，所述事件与治疗没有因果关系。因此，无论是否被认为与研究性药品有关，不良事件可以是与研究性药品的使用在时间上相关的任何不理想且非预期的征兆(包括异常的实验室发现、症状或疾病)。“SAE”表示严重的不良事件。
“中枢神经***”或“CNS”表示受试者的脑或脊髓。
“闭合性头部”损伤或“非穿透性”损伤是指未发生颅骨穿透的脑内损伤。
本文中所使用的术语“有效”(如实现目标的有效量中的“有效”)是指化合物的量满足：当以本文公开的方式使用时，足以产生所期望的治疗反应，而没有过度的不良副作用(如毒性、刺激或过敏反应)，与合理的受益/风险比率相称。例如，治疗患者组织中的CNS损伤的有效量，该有效量不会引起过度的不良副作用。具体的有效量会随以下因素发生变化：例如所治疗的特定疾病状况、患者的身体状况、接受治疗的哺乳动物类型、治疗的持续时间、同步治疗(concurrent therapy)(如果有的话)的性质、所采用的具体制剂以及化合物或其衍生物的结构。
“乳剂”表示两种不相溶的液体的混合物。乳剂是胶体，其中，胶体的两相(即分散相和连续相)均是液体，且一种液体(分散相)分散于另一种液体(连续相)中。所述分散相液体可为悬浮于连续相液体中的颗粒形式。在本发明的一个实施方式中，所述乳剂是全氟化碳乳剂，所述全氟化碳乳剂的两种不相溶的液体是全氟代叔丁基环己烷和蛋黄磷脂。“全氟化碳乳剂”是含有全氟化碳的、乳剂形式的惰性氟化油，其具有呼吸气体溶解性(respiratory gas solubility)。可使用现有技术中已知的标准技术，以精选的全氟化碳制备全氟化碳乳剂。
“吸入氧气分率”或“FiO2”是输送给受试者的空气中的氧气量。FiO2以0(0％)到1(100％)的数值表示。正常的室内空气的FiO2是0.21(21％)，即正常的室内空气中有21％是氧气。
“功能预后”测定了受试者从某种损伤或病症中(例如，从中枢神经***损伤、特别是创伤性脑损伤中)恢复的程度。经常通过下述格拉斯哥昏迷量表和扩展格拉斯哥预后量表，测定创伤性脑损伤的功能预后。
“格拉斯哥昏迷量表”或“GCS”表示用于确定最佳睁眼反应、最佳言语反应及最佳运动反应的神经学量表(参见Teasdale G.，Jennett B.，LANCET(ii)81-83，1974.)。它是一个广泛用于对创伤性脑损伤后的意识水平进行定量的评分***。其总分是三类分数的总和：
格拉斯哥昏迷量表
Figure BPA00001300035400081
该格拉斯哥昏迷量表提供了3-15范围内的评分。可能的GCS最低分3分代表深度昏迷或死亡，而可能的GCS最高分15分代表完全清醒的人。通常，脑损伤被分为以下几类：重度，GCS≤8，这也是通常认可的昏迷的定义；中度，GCS 9-12；及轻度/轻微，GCS≥13。所述GCS在Jennett，B.(2005)″Development of Glasgow Coma and Outcome Scales″Nepal Journal of Neuroscience，2：24-28中进行了进一步讨论。
“扩展格拉斯哥预后量表”或“GOS-E”是经开发用于解决原有格拉斯哥昏迷量表的局限的量表，所述局限包括使用对变化不敏感的宽泛类别(broad categories)，还包括因缺少程序化面谈(structured interview)的形式而导致可靠性方面的困难。研究发现，相比原有的GCS，GOS-E对变化更加敏感，尤其是在轻微到中度的TBI中(Levin，2001)。该GOS-E将原有的5个GCS类别扩展到8个类别。这8个类别是：死亡、植物人状态、较差的重度残疾、较好的重度残疾、较差的中度残疾、较好的中度残疾、较差的恢复良好以及较好的恢复良好。提供了程序化面谈以提高评分的可靠性。所述GOS-E在Wilson，JTL等.(1998)″StructuredInterviews for the Glasgow Outcome Scale：Guidelines for Their Use″J.Neurotrauma，15(8)：573-585中进行了进一步讨论。
“缺血”表示供血受限，通常是由于血管中的因子而造成，导致组织的损伤或机能不良。当发生于脑部时(脑缺血的情况)，缺血意味着脑部没有足够的血流以满足代谢的需求。这会导致供氧差或脑缺氧，从而引起脑组织死亡或脑梗塞/缺血性中风。除非另外指定，本文中所使用的缺血指的是“原发性缺血”及“继发性缺血”两者。
“原发性”及“继发性”是脑损伤中发生的损伤进程的分类。在TBI中，原发性损伤在初始损伤期间发生，它是由脑物理结构的移位(displacement)引起的。继发性损伤逐渐发生，可能和一系列细胞进程相关。继发性损伤并非由初始的机械损伤产生，它可由原发性损伤引起或与原发性损伤无关。
因此，“原发性缺血”是由对脑部的初始损伤直接导致的供氧受限；而“继发性缺血”是由初始损伤引发的进程(例如初始损伤的并发症)导致的供氧受限，它能影响到在原发性损伤中并未受伤的组织。TBI的原发性及继发性分类在Silver，J.等.(2005)″Neural Pathology″Textbook of Traumatic Brain Injury.Washington，DC：American Psychiatric Association.第2章，第27-33页中进行了详细讨论。
“存活概率”表示受试者从损伤中存活的可能性。所述存活概率与患有相同病症并接受相同治疗的群体的死亡率负相关。
Figure BPA00001300035400091
是全氟化碳(“PFC”)乳剂载氧体(oxygen carrier)。所述
Figure BPA00001300035400092
中的活性成分全氟代叔丁基环己烷(C10F20，MW～500)也被称为F-叔丁基环己烷，是一种饱和的脂环族PFC。全氟代叔丁基环己烷是无色的、完全惰性的、非水溶性的、不亲脂的分子，它的密度是水的两倍，沸点是147℃。
全氟代叔丁基环己烷的物理性质如下：
分子式              C10F20
分子量(g/mol)       500.08
室温时的物理状态    液态
密度(g/mL)          1.97
沸点(℃)            147
25℃时的蒸汽压(mmHg)       3.8
37℃时的蒸汽压(mmHg)       4.4
运动粘度(cP)               5.378
20℃时的折射指数           1.3098
偶极距(计算值)(Debye)      0.287
表面张力(计算值)(dyne/cm)  14.4
全氟代叔丁基环己烷每100ml PFC携带有约43ml的氧气，每100mlPFC携带有约196ml的二氧化碳。为了在生理上相容，用蛋黄磷脂将
Figure BPA00001300035400101
中的PFC乳化。
经制剂及加工后，
Figure BPA00001300035400102
是无菌、无热原的(non-pyrogenic)乳剂，其由水性介质中的全氟代叔丁基环己烷的亚微米级颗粒(中值直径为200-250纳米)组成，所述水性介质是等渗的，且被适度地缓冲至中性pH范围。60％(w/v)的乳剂组成如表1所示。
表1：60％(w/v)的
Figure BPA00001300035400103
的组成
  组分   Mg/mL
  全氟代叔丁基环己烷   600.0
  一水合磷酸二氢钠   0.52
  七水合磷酸氢二钠   3.55
  甘油   12.7
  二水合乙二胺四乙酸钙二钠盐   0.2
  蛋黄磷脂   40.0
  维生素E(dl-α-生育酚)   0.05
  注射用水(WFI)   638.7
在体内，PFC乳剂可以比血液更有效地加载和卸载氧气和CO2，且该过程是浓度梯度介导的(亨利定律)。由于PFC液滴的中值粒径比红细胞小约40-50倍，所以
Figure BPA00001300035400104
可以为毛细血管变窄的组织(如脑挫伤中发生的情况)充氧。在单次的30分钟快速输注3mL/kg的
Figure BPA00001300035400105
后，它可以在循环***中保持20-24小时。当巨噬细胞清除脂质颗粒时，PFC从血液中被除去。这与英脱利匹特(Intralipid)从血流中被输送出去的方式十分相像。PFC在肝脏和脾脏内沉积。所述脂质乳剂缓慢破乳(break down)，缓慢地释放PFC，随后PFC被各种蛋白及脂质运送回肺部，它们在肺中作为无色、无臭且无味的气体被呼出。在非人灵长类中，发现PFC在肝脏和脾脏中的半衰期与剂量相关：在1.8g/kg(3mL/kg)的剂量下，所述半衰期约为12小时。
用PTiO2或简写TiO2表示“氧分压”或“组织氧分压”。组织氧分压是在特定的组织中直接测定的局部氧气分压。可以通过
Figure BPA00001300035400111
BrainOxygen传感器测量脑组织氧分压，这是FDA批准的临床监测技术，也得到了用于TBI管理的AANS指南的认可。
“创伤性脑损伤”或“TBI”表示中枢神经***的损伤，即由于冲击造成的CNS神经元、轴突、神经胶质和/或血管的损坏。所述冲击包括钝器冲击、枪弹损伤或***损伤。
“重度TBI”被定义为导致意识丧失超过6小时、且格拉斯哥昏迷量表在3-8的脑损伤。
全氟代叔丁基环己烷(C10F20)可以购得，例如来自OxygenBiotherapeutics Inc.(科斯塔梅萨，加利福尼亚州)的
Figure BPA00001300035400112
在一个实施方式中，所述全氟代叔丁基环己烷具有如下结构：
Figure BPA00001300035400113
可注射的PFC乳剂可以包含：赋形剂，如溶解度改变剂(例如乙醇、丙二醇及蔗糖)和聚合物(例如聚己内酯及PLGA)；以及药学上的活性化合物。所述PFC乳剂还可以包含其它适于静脉给药或鞘内给药的、药学上可接受的载体。
本发明的方法及用途中的全氟化碳乳剂包括全氟化碳水乳剂(perfluorocarbon-in-water emulsion)，所述乳剂包含连续的水相及不连续的全氟化碳相。所述乳剂通常包含乳化剂、缓冲剂、渗透剂及电解质。所述全氟化碳以约5％到130％(w/v)的量存在于乳剂中。实施方式包括至少约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％及85％(w/v)的量。在一个实施方式中，可以采用60％(w/v)的F-叔丁基环己烷乳剂作为全氟化碳乳剂。实施方式中还包括在等渗介质中缓冲的蛋黄磷脂乳剂，其中，所述全氟化碳以约5％到130％(w/v)的量存在于乳剂中。实施方式包括至少约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％及85％(w/v)的量。在等渗介质中缓冲的蛋黄磷脂乳剂的一个实施方式中，可以采用60％(w/v)的F-叔丁基环己烷作为全氟化碳乳剂。
本文所述方法中采用的组合物可以包含药学上可接受的添加剂。
可以理解的是，在提供了参数范围的情况下，本发明也就提供了该范围内的所有整数及其十分位上的数(tenth)。例如，“10-50％”包括10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％等直到50.0％。
本文所述方法中的各种要素的组合及子组合(sub-combination)都是可预见的，且都处于本发明的范围内。
参照以下实验详述，可以更好地理解本发明，但本领域技术人员容易明了的是，所详述的具体实验仅是为了解释本发明，本发明在其后的权利要求书中进行了更加充分的描述。
实验详述
实施例1
干预作用(intervention)以及抢救个体的神经元和轴突的关键在于：在损伤后尽可能快地给处于危险中的组织提供足够的氧气。随着细胞死亡、肿胀、凋亡及水肿等这一循环依次持续进行，越来越多的细胞受损并死亡。因此，越早干预向处于危险中的细胞进行氧气输送，就能越快并且挽救越多的细胞。
在中枢神经***(CNS)中，当所有氧气都被去除后，组织细胞迅速死亡。每个死亡的细胞都可翻译为无法完成的回路。目前，CNS组织还无法通过医学干预再生。早期干预从而挽救最大数量的细胞代表了一种非常实际的方式，为患者降低损伤严重程度并改善预后。
在受伤后最初的6-24小时内，大约1/3的重度头部损伤患者常常由于因例如血管变窄引起的脑血流量(CBF)下降，而显示出氧分压降低(＜25mmHg ptiO2)，这会引发创伤后脑损伤和极差的预后(Zauner，1997；Zauner，1997)。因此，通过加强早期输氧来预防继发性缺血会有极大的益处(Kwon，2005)。
全氟化碳具有溶解大量气体(包括氧气和二氧化碳)的能力。氧气物理地溶解于全氟化碳乳剂中；根据亨利定律，作为组织pO2低的响应，90％-100％的氧气通过简单扩散得以释放。全氟化碳(PFC)乳剂是呼吸气体溶解度提高的惰性氟化油。PFC在曼哈顿计划中产生，用作具有铀238的液体绝缘剂。在该计划中，注意到惰性的、且不与任何其他化合物反应的纯PFC还具有一个独特的特征，即，氧气在纯PFC中远比在水基介质(water based media)中更为可溶。从20世纪60年代至今，已经创造出许多PFC乳剂，这些PFC乳剂获得了专利权并在动物研究和人类医学中进行了试验。1990年，10％(v/v)的第一代PFC乳剂Fluosol-DA-20％被美国食品与药品管理局(FDA)批准，用于预防气囊血管成形术中的心肌缺血。
所述PFC
Figure BPA00001300035400131
不仅可以作为第三个存储区(compartment)(另外两者是红细胞和溶解的血浆)携带氧气，还可以大幅提高由血红细胞向组织进行的氧气输送。在一些研究中，氧气扩散提高了50倍，从而使得PFC成为氧气的增压器(supercharger)。PFC乳剂由液膜内的纯PFC制成，其粒径(0.05-0.1微米)远小于红细胞。如此小的粒径使得PFC颗粒能够流至红细胞灌注被水肿、凝块和/或炎症堵塞的区域。由于小的粒径加上增强的氧气扩散性，所以氧气能够被输送至血流极低极细的组织。已知PFC可增加脑血流量并降低炎症反应。同样，PFC增强了对于CO2及一氧化氮(nitric oxide)的气体运载能力。这些研究观察可在挽救受损伤的中枢神经***细胞方面发挥作用。
在本研究中，发现了可以只通过血浆(含有PFC)流将氧气输送至组织。本发明涉及PFC乳剂的用途；还涉及所有其它含有PFC的静脉内联合疗法(加入其它保护脑部、降低炎症或抗凝血的化合物)，作为治疗和/或预防TBI及脊髓损伤中的中枢神经***损伤的疗法。利用静脉(IV)输注或鞘内输注PFC作为最早期的干预，可以改善/挽救最大量的组织。所述PFC可单独利用，或与加入的吸入氧气浓度共同利用。所述PFC也可与高压氧输送一起利用。
此处公开了第三代PFC乳剂
Figure BPA00001300035400141
的具体用途，但本发明并不限于该组合物。
应该注意到，在冷却的情况下，PFC乳剂输送更多的气体。因此，在输注到体内之前或输注期间，利用所述PFC乳剂的冷却作用同样是本发明公开内容的附加内容及一部分。
方法：
九位初始格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分为3-9的重度闭合性头部损伤患者加入了本研究。监测的项目包括脑灌注压(CPP)、颅内压(ICP)和脑微透析、ptiO2测量、CPP导向的血压管理及动脉血气。加入研究后1-4天内，每天取样以进行血液学、血液化学及凝血参数的研究，同时测量肝酶。第一组的4位患者在开始
Figure BPA00001300035400142
输注(持续约25分钟)前4小时接受0.5的FiO2，共维持12小时，然后根据血气值进行调整；而第二组的4位患者接受1.0的FiO2(参见图1)。将安全性的数据与相应的对照组比较，所述对照组由36位创伤性脑损伤(TBI)患者组成(在一位患者中，
Figure BPA00001300035400143
ptiO2监测器失灵)。
结果：
开始
Figure BPA00001300035400144
输注后，第一组及第二组中的ptiO2立即分别上升到23±9mmHg及27±14mmHg，分别达到28±1mmHg及28±1mmHg的稳定水平持续48小时。在
Figure BPA00001300035400145
组中，血红蛋白、血细胞比容及血小板的下降更加明显，但差异并不显著(参见图3A-3D)。除了ALT(在5天内，从39±16U/L增加至83±20U/L)和碱性磷酸酶(在7天内，从185±30U/L增加至699±410U/L)，肝酶保持稳定(参见图2A-2C)(差异不显著)。在六个月时，有两例经
Figure BPA00001300035400146
治疗的病人死亡，但其余的人(77％)被归类为恢复良好或最低度残疾(minimal disability)。
结论：
在重度TBI患者中使用
Figure BPA00001300035400147
提高了脑部的氧合作用(oxygenation)。和对照相比，严重不良事件及不良事件并未更加频繁。
联合50％或100％的O2的
Figure BPA00001300035400148
可以提高TBI后的脑部氧合作用。在这个小型研究中，预后要优于预期。此外，尽管两组中均观察到了正常范围外的值，但
Figure BPA00001300035400151
输注后并未观察到MAP、CPP及ICP的重大变化，两组间的肝参数(或血小板)和血红素并没有显著差异。两组间的严重不良事件及不良事件发生率类似。
实施例2：临床试验-在重度非穿透性创伤性脑损伤患者中，随机的、安慰剂对照的、双盲的、单次剂量的剂量递增研究以评价
Figure BPA00001300035400152
进行随机的、安慰剂对照的、双盲的、单次剂量的剂量递增II期临床试验，以评估单次输注的剂量依赖性的安全性、耐受性及功效，所述单次
Figure BPA00001300035400154
输注是三个递增的
Figure BPA00001300035400155
剂量(1.0mL/kg、2.0mL/kg及3.0mL/kg)之一，所述输注在重度TBI后12小时内进行，联合在输注前呼吸2小时及输注后呼吸24小时50％的氧气(或50％以上，取决于患者疾病状况的关护标准)并伴随标准关护(standard care)。
80％死于重度头部损伤的患者中都发现了缺血性脑损伤，研究已经表明，大约40％的这类患者中都存在着原因不明的早期暂时性脑灌注不足(Adams，1983；Bouma，1992；Zauner，1995；Zauner 1995；Zauner，1997)。
近来，新技术使得可以进行脑部氧分压的连续监测(Adams，1983；Bouma，1992；Zauner，1995)。在最近发表的研究中，已记载在重度头部损伤后最初的6-12小时内，大约三分之一的重度头部损伤患者的脑部氧分压下降(＜25mmHg ptiO2)(Zauner 1995；Zauner，1997；Doppenberg，1997)。在该脑部氧气低的患者组中，预后显著变差(Doppenberg，1997；Robertson，2004)。
脑部氧合作用的降低可由以下四种机制引起：(1)脑血流量下降导致的氧气输送减少；(2)血红蛋白含量或血红蛋白功能下降(例如一氧化碳中毒或贫血)导致的氧气输送减少；(3)肺的摄氧量减少(如ARDS或严重的肺病)；及(4)从组织卸载的氧量减少(如体温过低)。在重度头部损伤中，导致患者体内脑部氧分压降低的原因还不为人知(Doppenberg，1997；Robertson，2004)。
候选的机制还包括由于星形胶质细胞足突肿胀或脑血流量(CBF)下降而引起的微血管受损。在休斯顿(德克萨斯州)进行的、由美国国立卫生研究院(NIH)资助的大型试验中，通过使用血管升压素并提高脑灌注压来增加CBF的尝试都没有成功(Verweij，2000)。
近期的研究还令人信服地显示，在重度TBI后，脑部的线粒体功能异常。由于转为无氧糖酵解，这些线粒体暂时性地肿胀，表现出耗氧量下降、ATP生成减少和随之发生的脑部乳酸盐的积聚以及细胞外液葡萄糖的减少(Lifshitz，2004；Chen，2000；Tavalin，1995)。这转而引起神经元使其膜再极化的能力下降(从而使得功能丧失)以及细胞外液中的K+过剩，随之而来的就是脑肿胀及高的颅内压(ICP)(Reiner，2000；Zhou，2008)。
在实验室中，已经显示出在两个大鼠模型中，通过使用高压氧(HBO)、常压高浓度氧(100％FiO2)及全氟化碳来提高组织氧分压，实现了重度TBI后较好的功能预后、脑耗氧量(VO2)以及较少的神经元死亡(Tobias，2004；Daugherty，2004；Stiefel 2005；Nortje，2008)。
近期，进行了TBI患者的II期研究，其中，在一个有51位重度TBI患者的组中，吸入氧含量(FiO2)增加到了100％(Stiefel 2005)。在该组中，脑氧分压一致增加，细胞外液中的脑部乳酸盐减少了200％，表明增加的氧气使乳酸盐在线粒体的TCA循环代谢中被消耗(Tavalin，1995)。此外，颅内压显著下降，预后情况更佳(Stiefel，2005)。
最近，剑桥大学在13位重度TBI患者中进行的研究显示，50％的FiO2显著地增加了脑部氧气代谢速率，这是由正电子断层发射扫描术测定的(Nortje，2006)。另外，缺血脑组织的体积显著降低。未发现来自50％FiO2对肺的毒性或其它毒性。该研究提供了清楚的机理学证据：即便联合50％的FiO2来使氧分压少量增加，也可安全地改善区域性脑代谢并降低缺血性组织损伤，在一些患者体内改善了高达120cm3。
鉴于由FiO2升高及HBO引起的脑部氧分压增加似乎在实验室中以及在患者中均有益处，推理由PFC增强的氧气输送可提供同样的益处。
对于提高组织氧合作用而言，全氟化碳乳剂尤其具有吸引力，理由如下：首先，它们无需红细胞就可运送氧气，血红蛋白便可对“外周-挫伤性”(peri-contusional)脑组织进行灌注并充氧；已显示在所述脑组织中，毛细血管十分狭窄，从而阻碍了RBC的运送(新的治疗可能性)。其次，PFC事实上增加了组织中的氧气运送及氧分压，而单独的常压高浓度氧无法实现这一点。PFC增加了氧气从红细胞向靶组织运动中的扩散组分，已显示PFC可在极低流量的保护液(asanguineous fluid)中运送氧气。因此，在先前的用PFC乳剂处理的TBI动物模型中所观察到的增强的氧气输送及线粒体保护符合这些机理学的解释。从II期TBI试验中所发现的预后以及脑部氧气水平的改善与之前的动物实验及刚概括的上述机制一致。
剂量选择原理
本研究所挑选出的用于评估的剂量意在建立TBI群体中的最大安全剂量和最小有效剂量。该剂量预计引起不超过可接受水平的血小板减少，并实现脑部氧分压水平的有意义的提高。
在正常的健康志愿者(NHV)的I期研究中，给予
Figure BPA00001300035400171
的剂量在0.5mL/kg(0.3g/kg)到3mL/kg(1.8g/kg)之间，该最低剂量(0.5mL/kg)被确定是“无效”水平(等同于临床前研究中的无明显不良作用水平(NOAEL))的剂量。因此，本研究中所选择的、用于评估的
Figure BPA00001300035400172
的最低剂量是1mL/kg(0.6g/kg)的剂量；在NHV研究中，发现所述剂量具有可接受的安全性，但也预期其对于脑组织氧分压存在亚治疗剂量(sub-therapeutic dose)的效应；然而，其主要目的在于证实它在重度TBI群体中的安全性，特别是在对血小板的潜在影响方面。
在NHV研究中，同样确定了2mL/kg(1.2g/kg)的剂量选择具有可接受的安全性；评估了该剂量在当前TBI群体中对血小板及其它安全性参数的影响。如果该剂量在所述群体中引起了血小板减少，很容易通过治疗进行逆转。该剂量的目的还在于证实“最小有效剂量”或对脑组织氧分压的影响。本研究中设计的最高剂量(3.0mL/kg；1.8g/kg)小于动物研究中测试的最高剂量的四分之一；该剂量在I期NHV研究和9位患者的TBI先导性临床试验(pilot study)中，都被证明是可接受的安全剂量，且预期会对重度TBI患者具有治疗作用。该剂量水平“具有可接受的安全性”表示该剂量也许会引起所述群体的血小板减少，但血小板减少的严重性可以通过治疗/输血容易且快速地逆转，同时血小板减少的风险性没有潜在的临床受益(如降低的死亡率及改善的临床预后)重要。该剂量的主要目的在于确定可在安全性及疗效之间达到平衡的剂量。
指征
重度非穿透性创伤性脑损伤
样本大小(受试者数量及研究地点)
128位患者随机接受单次剂量(三个剂量水平中的一个)的
Figure BPA00001300035400181
或作为对照的生理盐水(NS)。在第一个剂量水平中，患者以2∶1的比例随机接受1.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400182
(0.6g/kg；n＝8)或NS(n＝4)，该剂量下，共有12位患者接受治疗。在下一个剂量水平中，患者随机接受2.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400183
(1.2g/kg；n＝30)或NS(n＝12)，接下来重复该剂量组(dose cohort)或进入下一个最高剂量水平。在最高剂量水平中，患者随机接受3.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400184
(1.8g/kg；n＝20)或NS(n＝6)，接下来重复该剂量组或重复前一个剂量组(2.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400185
在3.0mL/kg的组中，接受生理盐水的患者数量为6或12，因此，该组中的患者总数为26或32。
可评估的患者被定义为用任意量的本研究药物治疗的患者。
本研究中，68-88位患者用
Figure BPA00001300035400186
三个可能剂量之一进行了治疗；对照组中的多达40位患者接受了生理盐水(NS)。
本研究在大约11个研究地点进行：瑞士约7个，以色列约4个。
入选标准
患者必须满足以下所有标准，才可参加本研究：
1.参与研究时年龄在18-65岁(包括18岁及65岁)的男性或女性。
2.经头部CT扫描确认的重度非穿透性创伤性脑损伤[Marshall等级为II-V或其等同物]。
3.筛查时的格拉斯哥昏迷量表为3-8，并且在即将给予本研究药物前也为此值。
4.可用
Figure BPA00001300035400187
探针/传感器检测脑组织氧气的患者。
5.筛查时，具有至少一个有反应的瞳孔，并且在即将给予本研究药物前再次确认。
6.能够在损伤后12小时内给药(可在损伤后12小时内开始输注)。
7.体重45kg以上。
8.满足以下中的一条：a)依据当地法律法规，可代表患者提供参与本研究的知情同意书的家人或当前法定代表人；或b)经独立的医生确认该患者是参与研究的合适候选人，且患者的家人或法定代表人表达了患者参与研究的“可能的意愿”(在当地法规允许的情况下可追认获得)。
排除标准
满足以下任意一条标准的患者都被排除在本研究之外：
1.没有运动反应。
2.两侧瞳孔固定且散大(fixed and dilated)。
3.已知对
Figure BPA00001300035400191
的任何组分过敏或已知对鸡蛋严重过敏。
4.重度TBI的病史(当前的TBI之前)或任何先前的脑损伤需要住院治疗，这在研究者看来会影响本次研究的结果。
5.已知的HIV病史。
6.已知的严重肝病(例如肝硬化、肝坏死或肝衰竭)或慢性HBV或HCV感染的病史。
7.浸泡损伤(immersion injury)。
8.已知或疑似的脑肿瘤。
9.已知的以下任何神经退化性疾病病史：帕金森氏病、亨廷顿氏病、大卒中(major stroke)、癫痫病症、多发性硬化症或脑动脉瘤(除非在已被切除且保持稳定的情况下，患者方可参与研究)。
10.在输入任何血小板前以及在即将给药前(稳定期期间)，筛查时的血小板计数小于109/L(100,000/mm3)。
11.在筛查时以及即将给予研究药物前的核心体温(core bodytemperature)＜34℃或＞38.5℃。
12.凝血障碍(定义为INR＞1.4或凝血酶原时间＞15秒或部分凝血活酶时间＞30秒)。
13.需要手术干预的肝、肾或心脏的严重损伤。
14.预计在接下来的24小时内无法存活。
15.病态肥胖(BMI＞40)。
16.任何条件下，除了≤100mg/天的阿司匹林，还同时使用或抗凝血剂。
17.总胆红素＞2×ULN。
18.需要＞80％的氧气的严重肺损伤，包括肺挫伤、肺膨胀不全、急性呼吸窘迫综合症或急性吸入性肺炎。
19.已知或疑似的COPD、肺水肿或充血性心力衰竭。
20.在当前损伤前的任何危及生命的疾病状况，或在研究者看来会使患者处于过度的风险下或混淆本研究的结果的其它疾病或病症。
21.患有以下疾病的患者：已知的先天性或后天性的因子缺乏(例如血友病及冯威勒布兰德疾病(von Willebrand′s disease))、已知的血小板功能异常病症(如贮存池病)、已知的骨髓增生性疾病或骨髓衰竭(如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合症或任何类型的急性或慢性白血病)。
22.穿透性头部损伤(例如枪伤)。
23.在即将给予研究药物前血液动力学不稳定(例如，需要＞6L的晶体液或胶体液复苏)。
24.当前的损伤后需要进行心肺复苏。
25.筛查时尿妊娠试验呈阳性的女性。
26.当前还参与了另一项临床试验，或筛查前30天内参与了临床试验。
27.筛查时在军队服役的患者，所述患者没有所需的有关当局的额外批准。
治疗计划
进行随机的、安慰剂对照的、双盲的、单次剂量的剂量递增II期临床试验，以评估单次
Figure BPA00001300035400211
输注的剂量依赖性的安全性、耐受性及有效性，所述单次
Figure BPA00001300035400212
输注是三个递增的剂量(1.0mL/kg、2.0mL/kg及3.0mL/kg)之一，所述输注在重度TBI后12小时内进行，联合在输注前呼吸2小时及输注后呼吸24小时50％的氧气(或50％以上，取决于患者疾病状况的关护标准)并伴随标准关护。
在每个剂量水平，接受
Figure BPA00001300035400214
的患者与接受生理盐水(NS)的患者的对照组进行比较。所有患者都接受50％的氧气(或50％以上，取决于基于特定病人的疾病状况对其进行的标准关护)及标准关护。
主要疗效终点(primary efficacy endpoint)包括用所述研究药物治疗前后的死亡发生率、脑组织氧分压的变化(TiO2)及格拉斯哥昏迷量表(GCS)，还包括通过扩展格拉斯哥预后量表(GOS-E)测定的功能预后。通过
Figure BPA00001300035400215
Brain Oxygen传感器测量脑组织氧分压，这是经FDA批准可在临床上使用的监测技术，已得到美国神经外科医师协会TBI管理指南的认可(Nortje等，2008)，用于评估输送至脑部的氧气。
加入研究/筛查/稳定
得到知情同意书后，进行以下评估来确定患者是否符合参与本研究的条件并建立基线测量：
1.格拉斯哥昏迷量表。
2.瞳孔检查(瞳孔大小、等同性、形状及对光的反应性)。
3.医疗史。
4.人口统计资料。
5.合并用药(记录12小时内服用的所有药物的剂量)。
6.尿药筛查(非排除性，仅记录)。
7.血醇水平(如果存在多个水平，记录离给药最近的水平)。
8.损伤后癫痫的发生。
9.头部CT扫描(Marshall等级/存在/不存在颅内出血及血肿)。
10.身体检查(包括身高和体重)。
11.颅外及继发性损伤的评估。
12.近似失血量(由于损伤及随后联合的任何外科手术)。
13.生命体征(血压、心率、体温)。
14.颅内压(ICP)及脑灌注压(CPP)(如果稳定期之前***了探针，取第一个可用的读数)。
15.外周氧饱和度(SpO2)。
16.12导联ECG(心率、心律、异常)。
17.全血细胞分类计数(CBC with differential)(血红蛋白、血细胞比容、RBC、MCH、MCHC、WBC、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及空泡巨噬细胞)。
18.血小板计数、形态学及凝集(等级为0-4)。
19.凝血测试(PT、PTT、INR)。
20.化学(葡萄糖、BUN、肌酸酐、钠、钾、氯化物、钙、碳酸氢盐、磷、白蛋白、碱性磷酸酶、总胆红素、LDH、GGT、ALT及AST)。
21.显示分娩可能的女性的尿妊娠测试。
22.尿分析(颜色、外观、比重、pH、酮、蛋白、亚硝酸盐、***原、胆红素、葡萄糖、潜血及白细胞酯酶)。
23.损伤的日期/时间。
24.进入ICU(以及随后转出ICU)的日期/时间。
满足上述标准的患者在研究药物给药前经历了2小时的稳定期。对于所有患者，此期间内的FiO2提高至50％(或50％以上，取决于基于特定病人的疾病状况所进行的标准关护)；输注完成后，FiO2保持在50％(或50％以上，取决于标准关护)24小时。在稳定期间，使患者随机化，制备研究药物以使得产品从冷冻状态取出后回复到室温。
对患者给药前，再次确认以下合格标准：
·格拉斯哥昏迷量表为4-9。
·至少一个有反应的瞳孔。
·损伤后12小时内开始给药。
同样再次确认以下排除标准：
·核心体温＜34℃或＞38.5℃。
·预计在接下来的24小时内无法存活。
·血液动力学不稳定(例如，需要＞6L的晶体液或胶体液复苏)。
·血小板计数＞109/L(100,000/mm3)。
一旦再次确认合格标准，在即将给药之前得到以下基线测量：
·生命体征和SpO2。
·12导联ECG。
·ICP/CPP(探针***后第一个可用的读数以及在即将给药前的基线读数)。
·为血小板功能测试(PFA-100或在无法进行PFA-100时的TEG(凝血弹性描记法))采集的样本。
Figure BPA00001300035400231
探针/传感器测定的TiO2及脑温度。
·动脉血气(pH，HCO3，PaO2，PaCO2，SaO2)。
·凝血测试。
·全血细胞分类计数。
·为D-二聚体及纤维蛋白原所取的样本。
·为淀粉酶、胆固醇及甘油三酯所取的样本。
·患者子集(最低剂量组的所有患者及每一个下个最高剂量组中的15位患者)中的细胞因子样本(血浆)(促炎症细胞因子IL-6、IL-8及TNF-α)，所得样本冷冻并由中央实验室分析。
记录了稳定期发生的不良事件。还记录了研究药物给药前进行/给予的所有外科手术过程、输注和/或其他治疗。
稳定期死亡的患者被认为是筛查失败；然而，根据稳定期内患者接受了50％的氧气、该氧气浓度高于他们正常情况下接受的浓度(尽管某些患者根据标准关护也许需要大于50％的氧气)的事实，评估并明确记载了与研究过程的关系。
药物剂量及给药途径
仍然符合参与研究的条件的患者以15mL/分钟的速率接受研究药物的单次输注，所述输注在下一部分中描述的剂量递增方案中进行了详细说明。对照组中的患者以15mL/分钟的同样速率接受NS输注。所有患者均接受如重度创伤性脑损伤管理指南(AANS/脑创伤基金会)中所定义的、重度创伤性脑损伤的标准关护。
在损伤后12小时内，2小时的稳定期(用50％的氧气(或50％以上，取决于基于特定病人的疾病状况所进行的标准关护))后，开始生理盐水(NS)或三个剂量水平(0.6g/kg(1.0mL/kg)、1.2g/kg(2.0mL/kg)及1.8g/kg(3.0mL/kg))之一的研究药物的单次静脉输注。
在输注研究药物期间，每五分钟记录脑组织氧分压及脑温度、血压、心率、体温、ICP、CPP、吸入氧SpO2及GCS。对于持续不到5分钟的输注，在输注结束时收集上述参数。在给药后4小时的时候，抽取血样以储存血浆，用于随后的细胞因子分析。
输注持续时间取决于剂量水平和患者体重以及据此确定的待给予研究药物的体积。剂量体积在45mL到约300mL的范围内。在15mL/min的输注速率下，输注持续时间在3-20分钟的范围内。
在整个输注过程及输注后24小时内，给予50％的氧气(或50％以上，取决于基于特定病人的疾病状况所进行的标准关护)。依照标准的TBI治疗指南给予所有其他标准关护。
研究药物给药及剂量递增
在研究期间，以剂量递增方案给予下述三个剂量水平的
Figure BPA00001300035400241
0.6g/kg(1.0mL/kg)、1.2g/kg(2.0mL/kg)及1.8g/kg(3.0mL/kg)。在2小时的稳定期(包括50％(或以上)的吸入氧)后，仍然满足所有选择标准的每个随机化的患者接受单次输注，所述单次输注是上述
Figure BPA00001300035400251
剂量水平之一或是生理盐水(NS)(如果该患者接受输注，则以与将给予的
Figure BPA00001300035400253
的体积相同的体积)。剂量递增取决于对所有安全性数据的全面评审、监测委员会(DMC)及进入下一个最高剂量的正式决定；所述决定也可包括正式的风险-受益分析。
阶段1：1.0mL/kg(0.6g/kg)的
Figure BPA00001300035400254
(n＝8)与生理盐水(n＝4)比较
在研究药物给药后7天内，如果一位或多位患者经历了血小板减少(定义为血小板计数＜109/L)或任何其它严重的不良事件(被视为可能与药物相关)，则直到DMC评审后，才可进入下一个阶段。
阶段2：2.0mL/kg(1.2g/kg)的(n＝20)与生理盐水(n＝12)比较
该剂量组完成时(32位受试者，至第7天时完成研究)，DMC在正式评审中对数据进行分析并评审数据。基于对结果的评审，DMC在以下三个行动方案中作出决定：
1.基于安全性考虑，停止研究
2.维持在2.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400256
(阶段2a)
3.将剂量增加至3.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400257
(阶段3)
阶段2a：2.0mL/kg(1.2g/kg)的
Figure BPA00001300035400258
(n＝20)与生理盐水(n＝12)比较
只有在DMC决定维持在阶段2中给予的
Figure BPA00001300035400259
剂量水平时，才实施该阶段。该阶段结束时(对额外的32位受试者进行治疗，至第7天时完成该研究)，DMC在正式评审中分析并评审数据。基于对结果的评审，DMC在以下两个行动方案中作出决定：
1.基于安全性考虑，停止研究
2.将剂量增加至3.0mL/kg(1.8g/kg)的
Figure BPA000013000354002510
(阶段2b)
阶段2b：3.0mL/kg(1.8g/kg)的
Figure BPA000013000354002511
(n＝20)与生理盐水(n＝6)比较
该阶段结束时(26位受试者，至第7天时完成该研究)，DMC在正式评审中分析并评审数据。基于对结果的评审，DMC在以下三个行动方案之一作出决定：
1.基于安全性考虑，停止研究
2.维持在3.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400261
(阶段2c)
3.将剂量降低至2.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400262
(阶段2d)
阶段2c：3.0mL/kg(1.8g/kg)的
Figure BPA00001300035400263
(n＝20)与生理盐水(n＝6)比较
该阶段用如下样本大小完成本研究：
3.0mL/kg-40位患者(最终的选择剂量)
2.0mL/kg-40位患者
1.0mL/kg-8位患者
对照-40位患者
阶段2d：2.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400264
(n＝20)与生理盐水(n＝6)比较
该阶段用如下样本大小完成本研究：
3.0mL/kg-20位患者
2.0mL/kg-60位患者(最终的选择剂量)
1.0mL/kg-8位患者
对照-40位患者
阶段3：3.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400265
(n＝20)与5％的生理盐水(n＝12)比较
打乱编码后，DMC在以下三个行动方案中作出决定：
1.基于安全性考虑，停止研究
2.维持在3.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400266
(阶段3a)
3.将剂量降低至2.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400267
(阶段3b)
阶段3a：3.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400268
(n＝20)与生理盐水(n＝12)比较
该阶段用如下样本大小完成本研究：
3.0mL/kg-40位患者(最终的选择剂量)
2.0mL/kg-20位患者
1.0mL/kg-8位患者
对照-40位患者
阶段3b：2.0mL/kg的(n＝20)与生理盐水(n＝6)比较
该阶段用如下样本大小完成本研究：
3.0mL/kg-20位患者
2.0mL/kg-40位患者(最终的选择剂量)
1.0mL/kg-8位患者
对照-40位患者
安全性监测计划
独立的数据监测委员会(DMC)对直至第7天的所有安全性数据进行评审，所述数据包括：第一剂量组中治疗的所有患者(n＝12)、32位患者经过第二剂量组治疗后、32位患者经过延长的第二剂量组治疗后(如果可适用的话)、26位患者经过最高剂量组治疗后以及26位患者经过延长的最高剂量组治疗后(如果可适用的话)的数据。
剂量递增终止规则包括相比对照组而言，严重不良事件、临床上有意义的不良事件或其他重要的不良事件的频率和/或严重程度升高，包括血小板减少、再出血和医源性感染的发生率及严重程度升高，还包括意外死亡率和/或输血频率的提高。作出最终的中断剂量递增的决定前，DMC会做出风险-受益分析。
研究终点
功效：在治疗组间比较治疗前后(直至第30天或出院，取较早的时间)的死亡发生率、脑组织氧分压(TiO2)水平和格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分，并比较通过扩展格拉斯哥预后量表(GOS-E，第1、3和6个月)测定的功能预后；通过
Figure BPA00001300035400272
探针/传感器测定TiO2。
有效性预后变量包括：
1.死亡发生率；
2.TiO2的变化；
3.TBI严重程度的变化；
4.GCS的变化；及
5.通过GOS-E测定的TBI患者的功能预后的评估。
在研究药物给药前至少2小时(稳定期)、研究药物输注期间每5分钟1次及研究药物给药后的至少48小时内每小时1次，测定脑组织氧分压及脑温度。此后，只要根据标准关护进行监测，就每天收集TiO2及脑温度。在对照组和组之间进行统计比较(在每个剂量水平(doestier)及所有剂量水平间)。
安全性：在治疗组间比较通过下述测定的安全性及耐受性：血小板减少的发生率及严重程度，不良事件及严重不良事件的频率、严重程度和类型，感染进程及临床确认的再出血；头部CT扫描，临床实验室测试(尿分析、化学及血液学的凝血作用和血小板功能测试)，12导联ECG，颅内压(ICP)，脑灌注压(CPP)，生命体征(血压、心率)，外周氧饱和度(SpO2)，动脉血气及输注血小板的需求。
主要安全性预后变量包括：
1.血压；
2.心率；
3.体温；
4.颅内压及脑灌注压(ICP及CPP)；
5.血液学化学和尿分析；
6.12导联ECG；
7.输血需求；
8.凝血参数(PT、PTT、INR)；
9.血小板功能测试；
10.动脉血气分析；
11.不良事件和严重不良事件的发生率和严重程度，包括出血或再出血的发生率，收集所述事件并根据“Common Terminology for AdverseEvents”(V3.0，2006)对其严重程度分级；及
12.医源性感染的发生率，包括但不限于肺炎/肺事件、伤口感染、***及脓肿形成。
探索性研究：评估了TBI患者子集中对单次剂量
Figure BPA00001300035400291
的免疫应答。测定了TBI患者子集(最低剂量组中的所有患者以及每个接下来的两个最高剂量组中的15位患者)中的促炎症细胞因子(IL-6、IL-8及TNF-α)，以评估TBI患者对
Figure BPA00001300035400292
的免疫应答。
TiO2与TBI严重程度的变化及功能预后相关。通过GOS-E测定TiO2与GCS和功能预后间的关联。
结果
1.0mL/kg
相比仅接受生理盐水作为对照药剂并联合50％以上的氧气及标准关护的患者，接受1.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400293
的单次输注并联合50％以上的氧气及其它标准关护的重度非穿透性TBI患者(格拉斯哥昏迷量表为3-8)通过提高脑部氧分压而改善了向脑部的氧气输送，所述脑部氧分压通过
Figure BPA00001300035400294
Brain Oxygen传感器测定。此外，严重不良事件及不良事件并未比对照组中更加频繁。
另外，相比仅接受生理盐水作为对照药剂并联合50％以上的氧气及标准关护的患者，接受1.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400295
的单次输注并联合50％以上的氧气及其它标准关护的重度非穿透性TBI患者(格拉斯哥昏迷量表为3-8)中，死亡发生率及TBI的严重程度下降(由GCS测定)，功能预后改善(由GOS-E测定)。
2.0mL/kg
相比仅接受生理盐水作为对照药剂并联合50％以上的氧气及标准关护的患者，接受2.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400301
的单次输注并联合50％以上的氧气及其它标准关护的重度非穿透性TBI患者(格拉斯哥昏迷量表为3-8)通过提高脑部氧分压而改善了向脑部的氧气输送，所述脑部氧分压通过
Figure BPA00001300035400302
Brain Oxygen传感器测定。此外，严重不良事件及不良事件并未比对照组中更加频繁。
另外，相比仅接受生理盐水作为对照药剂并联合50％以上的氧气及标准关护的患者，接受2.0mL/kg的
Figure BPA00001300035400303
的单次输注并联合50％以上的氧气及其它标准关护的重度非穿透性TBI患者(格拉斯哥昏迷量表为3-8)中，死亡发生率及TBI的严重程度下降(由GCS测定)，功能预后改善(由GOS-E测定)。
3.0mL/kg
相比仅接受生理盐水作为对照药剂并联合50％以上的氧气及标准关护的患者，接受3.0mL/kg的的单次输注并联合50％以上的氧气及其它标准关护的重度非穿透性TBI患者(格拉斯哥昏迷量表为3-8)通过提高脑部氧分压而改善了向脑部的氧气输送，所述脑部氧分压通过
Figure BPA00001300035400305
Brain Oxygen传感器测定。此外，严重不良事件及不良事件并未比对照组中更加频繁。
另外，相比仅接受生理盐水作为对照药剂并联合50％以上的氧气及标准关护的患者，接受3.0mL/kg的的单次输注并联合50％以上的氧气及其它标准关护的重度非穿透性TBI患者(格拉斯哥昏迷量表为3-8)中，死亡发生率及TBI的严重程度下降(由GCS测定)，功能预后改善(由GOS-E测定)。
实施例3
在损伤发生后，尽快对遭受创伤性脑损伤的受试者给予全氟化碳。任选地，对所述受试者给予全氟化碳乳剂，所述乳剂可含有氧气或用氧气饱和。任选地，通过吸入法给予所述受试者50％或100％的氧气。所述全氟化碳乳剂是
Figure BPA00001300035400307
或类似的第三代全氟化碳。相比于未接受全氟化碳乳剂的可比的受损伤的受试者，发现接受全氟化碳乳剂的受试者的神经元组织的损失降低。
实施例4
在损伤发生后，尽快对遭受创伤性脑损伤的受试者给予全氟化碳。任选地，对所述受试者给予全氟化碳乳剂，所述乳剂可含有氧气或用氧气饱和。任选地，通过吸入法给予所述受试者50％或100％的氧气。所述全氟化碳乳剂是
Figure BPA00001300035400311
或类似的第三代全氟化碳。相比于未接受全氟化碳乳剂的可比的受损伤的受试者，发现接受全氟化碳乳剂的受试者的缺血性脑损伤降低。
实施例5
在损伤发生后，尽快对遭受创伤性脑损伤的受试者给予全氟化碳。任选地，对所述受试者给予全氟化碳乳剂，所述乳剂可含有氧气或用氧气饱和。任选地，通过吸入法给予所述受试者50％或100％的氧气。所述全氟化碳乳剂是
Figure BPA00001300035400312
或类似的第三代全氟化碳。相比于未接受全氟化碳乳剂的可比的受损伤的受试者，发现接受全氟化碳乳剂的受试者的继发性缺血降低。
实施例6
在损伤发生后，尽快对遭受创伤性脑损伤的受试者给予全氟化碳。任选地，对所述受试者给予全氟化碳乳剂，所述乳剂可含有氧气或用氧气饱和。任选地，通过吸入法给予所述受试者50％或100％的氧气。所述全氟化碳乳剂是
Figure BPA00001300035400313
或类似的第三代全氟化碳。相比于未接受全氟化碳乳剂的可比的受损伤的受试者，发现接受全氟化碳乳剂的受试者的神经元组织(脑或脊髓)中的氧分压升高。
参考文献
1.Adams JH，Graham DI，Gennerelli TA.Head Injury in Man andExperimental Animals：Neuropathology.Atca Neurochir.Suppl.，1983，32：S15-S30.
2.Bouma GJ，Muizelaar JP，Stringer WA，Choi SC，Fatouros PP，YoungHF.Ultra-Early Evaluation of Regional Cerebral Blood Flow in SeverelyHead Injured Patients Using Xenon Enhanced Computerized Tomography.J.Neurosurg.，1992，77：360-368.
3.Chen T，Qian Y，Di X，Rice A，Zhu J，Bullock R.Glucose/lactatedynamics after rat fluid percussion brain injury.J Neurotrauma 17(2)135-142，2000.
4.Daugherty WP，Levasseur JE，Sun D，Spiess BD，Bullock MR.Perfluorocarbon Emulsion improves Cerebral Oxygenation andMitochondrial Function after Fluid Percussion Brain Injury in Rats.Neurosurgery，2004 May；54(5)：1223-30；discussion 1230.
5.Doppenberg EMR，Watson J，Bullock R，Gerber M，Zauner A，Abraham DJ.The Rationale for and Effects of Oxygen DeliveryEnhancement to Ischemic Brain in a Feline Model of Human Stroke.An NYAcad.Sciences，825：241-257.
6.Doppenberg，E，Watson，J.，et al.Intraoperative monitoring ofsubstrate delivery during aneurysm and hematoma surgery：initial experiencein 16 patients.J.Neurosurg，1997，87：809-816.
7.Jennett，B.(2005)″Development of Glasgow Coma and OutcomeScales″Nepal Journal of Neuroscience，2：24-28.
8.Kwon TH SD，Daugherty WP，Spiess BD，Bullock MR.，Effect ofperfluorocarbons on brain oxygenation and ischemic damage in an acutesubdural hematoma modelin rats.J Neurosurg Oct：724-730，2005.
9.Levin，S.et al.，(2001)″Validity and Sensitivity to Change of theExtended Glasgow Outcome Scale in Mild to Moderate Traumatic BrainInjury″Journal of Neurotrauma.June 2001，18(6)：575-584.
10.Lifshitz J，Sullivan PG，Horda D，Weiloch T，McIntosh T.Mitochondrial damage and dysfunction in traumatic brain injury.Mitochondrion(5-6)705-713，2004.
11.Menzel，M，Doppenberg EM，Zauner，A，Soukup J，Reinert MM，Bullock R.Increased Inspired Oxygen Concentration Improves Brain TissueOxygenation and Tissue Lactate Levels after Severe Human Head Injury.J.Neurosurg.1999，91(1)：1-10.
12.Nortje et al.：Effect of hyperoxia on regional oxygenation andmetabolism after severe traumatic brain injury：Preliminary findings.CritCare Med 36：273-281，2008.
13.Nortje J，Gupta AK.The role of tissue oxygen monitoring in patientswith acute brain injury.British Journal of Anesthesia，2006，97(1)：95-106.
14.Reinert M，Khaldi A，Zauner A，Doppenberg E，Choi S，Bullock R.High levels of extracellular potassium and its correlates after severe headinjury：Relationship to high IC P.J Neurosurg 93：810-817，2000.
15.Robertson C.Personal communication，2004.
16.Silver，J.，et al.(2005)″Neural Pathology″Textbook Of Traumatic Brain Injury.Washington，DC：American Psychiatric Association.Chap.2，pp.27-33
17.Stiefel MF，et al.Reduced mortality rate in patients with severetraumatic brain injury treated with brain tissue oxygen monitoring.JNeurosurg 2005 Nov；103(5)：805-811.
18.Tavalin SJ，Ellis EF，Satin L S.Mechanical perturbation of culturedcortical neurons reveals stretch induced delayed depolarization.JNeurophysiol.74，2767-2773，1995.
19.Tobias C，Reinert M，Seiler R，Gilman C，Scharf A，Bullock R.Normobaric hyperoxia induced improvement in cerebral metabolism andreduction in intracranial pressure in patients with severe head injury：aprospective cohort matched study.J.Neurosurg.101：435-444，2004.
20.Valadka A.Gopinath SP，Contant CF，Uzura M，Robertson CS.Relationship of Brain Tissue PO2 to Outcome After Severe Head Injury.Crit.Care Med.，1998，26：1576-1581.
21.Verweij B，Muizelaar P，Vinas F，Patterson P，Xiong Y，Lee CP.Impaired cerebral mitochondrial function after traumatic brain injury inhumans.J Neurosurg 93(5)：815-820；2000.
22.Wilson，JTL，et al.(1998)″Structured Interviews for the GlasgowOutcome Scale：Guidelines for Their Use″J.Neurotrauma，15(8)：573-585.
23.Zauner A，Bullock R，Di X，Young HF.Brain Oxygen，CO2，pH，andTemperature Monitoring：Evaluation in the Feline Brain.Neurosurgery，1995，37：1167-1177.
24.Zauner A，Bullock R，Young HF.Continuous Brain Oxygen，CO2，pH and Temperature Monitoring in Neurosurgical Patients.Neurosurgery，1995，37：570-575.
25.Zauner A，Doppenberg E，Woodward JJ，Allen C，Jebraili S，YoungHF，Bullock R：Multiparametrie continuous monitoring of brain metabolismand substrate delivery in neurosurgical patients.Neurol Res 19：265-273，1997.
26.Zauner A，Doppenberg EM，Woodward JJ，Choi SC，Young HF，Bullock R：Continuous monitoring of cerebral substrate delivery andclearance：initial experience in 24 patients withsevere acute brain injuries.Neurosurgery 41：1082-1091；discussion 1091-1083，1997.
27.Zhou A，Sun D，Altemi N，Levasseur J，Hamm R，Daugherty W，Spiess B，Bullock R.Perfluorocarbon emulsion improves cognitive recoveryfollowing fluid percussion brain injury in rats.Neurosurgery.63：799-807，2008.

Claims (40)

1.治疗患有中枢神经***损伤的人类受试者的方法，所述方法包括将对于治疗所述人类受试者有效量的全氟化碳给予所述受试者。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述全氟化碳是全氟代叔丁基环己烷。
3.治疗患有中枢神经***损伤的受试者的方法，所述方法包括将对于治疗所述受试者有效量的全氟化碳给予所述受试者，其中，所述全氟化碳是全氟代叔丁基环己烷。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述中枢神经***损伤是创伤性脑损伤。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述创伤性脑损伤是重度非穿透性创伤性脑损伤。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，在给予所述全氟化碳之前，所述受试者的格拉斯哥昏迷量表评分为3-9。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，在给予所述全氟化碳后，所述受试者的功能预后改善，所述受试者的存活概率增大，所述受试者中枢神经***的神经元组织中的氧分压升高，对所述受试者中枢神经***的损伤进展或缺血性损伤或继发性缺血损伤减小，和/或所述受试者中枢神经***中神经元组织的损失降低。
8.如权利要求7所述的方法，其中，通过格拉斯哥昏迷量表评分或扩展格拉斯哥预后量表评分评估所述受试者的功能预后。
9.如权利要求7所述的方法，其中，氧分压从低于25mmHg升高至27mmHg以上。
10.如权利要求7所述的方法，其中，相对于未经全氟化碳给药的受试者，氧分压升高了10-50％。
11.如权利要求7-10中任意一项所述的方法，其中，氧分压升高持续24小时以上。
12.如权利要求1-11中任意一项所述的方法，其中，在中枢神经***损伤12小时内对所述受试者给予所述全氟化碳。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的方法，所述方法进一步包括通过吸入法将氧气给予所述受试者，其中，吸入氧气分率为21％-100％。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述吸入氧气分率为50％。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中，所述氧气是高压的。
16.如权利要求13-15中任意一项所述的方法，其中，在给予所述全氟化碳前，将氧气给予所述受试者2小时。
17.如权利要求13-16中任意一项所述的方法，其中，在给予所述全氟化碳后，将氧气给予所述受试者24小时。
18.如权利要求1-17中任意一项所述的方法，其中，所述全氟化碳通过鞘内给药。
19.如权利要求1-17中任意一项所述的方法，其中，所述全氟化碳通过静脉给药。
20.如权利要求1-19中任意一项所述的方法，其中，给予的所述全氟化碳的温度比所述受试者体温低0.1℃-5.0℃。
21.如权利要求1-20中任意一项所述的方法，其中，所述全氟化碳处于全氟化碳乳剂中。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述全氟化碳乳剂的粒径为0.3微米以下。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述全氟化碳乳剂的粒径为0.05-0.1微米。
24.如权利要求21-23中任意一项所述的方法，其中，所述全氟化碳乳剂是在等渗介质中缓冲的蛋黄磷脂乳剂。
25.如权利要求21-24中任意一项所述的方法，其中，每100ml所述全氟化碳乳剂携带有43ml的氧气及196ml的二氧化碳。
26.如权利要求21-25中任意一项所述的方法，其中，将每千克受试者体重0.5-3.5ml的全氟化碳乳剂给予所述受试者。
27.如权利要求26所述的方法，其中，将每千克受试者体重1.0-3.0ml的全氟化碳乳剂给予所述受试者。
28.如权利要求21-27中任意一项所述的方法，其中，以10-20ml/min的速率将所述全氟化碳乳剂给予所述受试者。
29.如权利要求28所述的方法，其中，以15ml/min的速率将所述全氟化碳乳剂给予所述受试者。
30.如权利要求1-29中任意一项所述的方法，其中，以6.0-12.0g/min的速率将所述全氟化碳给予所述受试者。
31.如权利要求30所述的方法，其中，以9.0g/min的速率将所述全氟化碳给予所述受试者。
32.如权利要求1-31中任意一项所述的方法，其中，将每千克受试者体重0.3-2.1g的全氟化碳给予所述受试者。
33.如权利要求32所述的方法，其中，将每千克受试者体重0.6-1.8g的全氟化碳给予所述受试者。
34.如权利要求1-33中任意一项所述的方法，其中，给予所述全氟化碳未增加所述受试者神经元组织中自由基的生成。
35.如权利要求1-34中任意一项所述的方法，所述方法进一步包括将抗凝血剂和/或消炎剂给予所述受试者。
36.如权利要求3-35中任意一项所述的方法，其中，所述受试者是人类。
37.全氟化碳在药物制造中的用途，所述药物用于治疗患有中枢神经***损伤的人类受试者。
38.全氟代叔丁基环己烷在药物制造中的用途，所述药物用于治疗患有中枢神经***损伤的受试者。
39.包含全氟化碳的药物组合物，所述药物组合物用于治疗患有中枢神经***损伤的人类受试者。
40.包含全氟代叔丁基环己烷的药物组合物，所述药物组合物用于治疗患有中枢神经***损伤的受试者。
CN200980128213XA 2008-07-18 2009-07-17 治疗创伤性脑损伤的方法 Pending CN102105054A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13535408P 2008-07-18 2008-07-18
US61/135,354 2008-07-18
US21272109P 2009-04-15 2009-04-15
US61/212,721 2009-04-15
PCT/US2009/004165 WO2010008594A1 (en) 2008-07-18 2009-07-17 Method of treating traumatic brain injury

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102105054A true CN102105054A (zh) 2011-06-22

Family

ID=41550628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980128213XA Pending CN102105054A (zh) 2008-07-18 2009-07-17 治疗创伤性脑损伤的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8404752B2 (zh)
EP (1) EP2309849B1 (zh)
CN (1) CN102105054A (zh)
AU (1) AU2009271530B2 (zh)
CA (1) CA2729597C (zh)
ES (1) ES2554830T3 (zh)
WO (1) WO2010008594A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007134304A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Virginia Commonwealth University Methods and compositions for controlled and sustained production and delivery of peroxides
US8906855B2 (en) 2007-12-22 2014-12-09 Vivacelle Bio, Inc. Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries
US8618056B2 (en) 2007-12-22 2013-12-31 Cuthbert O. Simpkins Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries
US8343515B2 (en) 2008-11-25 2013-01-01 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Perfluorocarbon gel formulations
CA2749698C (en) * 2009-01-30 2017-08-01 Cuthbert O. Simpkins Resuscitation fluid
US20100267842A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Richard Kiral Emulsions of Perfluorocarbons
US20110086923A1 (en) * 2009-07-28 2011-04-14 Thompson Deborah P Method to increase oxygen in male and female sexual organs through the topical use of perfluorocarbons
WO2011116277A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Perfluorocarbon eye cream formulations
WO2012044963A2 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Perfluorocarbons for use in treating pruritus
CN104039316A (zh) * 2011-03-04 2014-09-10 阿肯色大学评议会 作为中风和局部缺血治疗的十二氟戊烷乳液
CA2863417C (en) * 2012-02-06 2020-07-28 University Of Miami Innate immune proteins as biomarkers for cns injury
WO2014004424A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Method for detecting injury to the brian
US20140039280A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Duke University Non-Invasive Diagnostic Device for Early Detection of Infection and Inflammation and Methods of Use
CA2923045C (en) 2013-09-04 2021-10-19 Microbaric Oxygen Systems, Llc Hyperoxic therapy systems, methods and apparatus
US10058471B2 (en) * 2014-02-21 2018-08-28 William M. Vaughan System and method of using hyperbaric oxygen therapy for treating concussive symptoms and musculoskeletal injuries and for pre-treatment to prevent damage from injuries
WO2020006445A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Biomarkers and treatment methods for traumatic brain injury associated impairments
US20210322669A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Invictus Health, Inc. Method for treatment of traumatic brain injuries

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996141A (en) 1971-10-22 1976-12-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Dialysis membrane
US3911138B1 (en) 1973-02-26 1996-10-29 Childrens Hosp Medical Center Artificial blood and method for supporting oxygen transport in animals
JPS53960B2 (zh) 1974-03-23 1978-01-13
US4173654A (en) 1977-01-03 1979-11-06 California Institute Of Technology Novel fluorohydrocarbons
US4411872A (en) 1977-03-07 1983-10-25 Bramson Mogens L Water unit for use with a membrane blood oxygenator
US4289499A (en) 1978-10-13 1981-09-15 Childrens Hospital Medical Center Selecting perfluorocarbon compounds for synthetic blood
US4453028A (en) * 1982-03-29 1984-06-05 Lagow Richard J Perfluorinated compounds with cyclohexyl groups
USRE33451E (en) 1982-04-12 1990-11-20 Children's Hospital Medical Center Artificial blood and other gas transport agents
US4686024A (en) 1985-02-01 1987-08-11 The Green Cross Corporation Novel perfluoro chemicals and polyfluorinated compounds and process for production of the same
US4895876A (en) 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
WO1991003267A1 (en) 1989-08-28 1991-03-21 Sekins K Michael Lung cancer hyperthermia via ultrasound and/or convection with perfluorocarbon liquids
US5045296A (en) 1989-10-30 1991-09-03 Fmc Corporation Sodium carbonate perhydrate process
US5437272A (en) 1991-05-01 1995-08-01 Alliance Pharmaceutical Corp. Perfluorocarbon associated gas exchange
JP2607021B2 (ja) 1991-05-03 1997-05-07 アライアンス ファーマシューティカル コーポレイション フルオロカーボンの部分液体呼吸
US5146014A (en) 1991-07-02 1992-09-08 Air Products And Chemicals, Inc. Perfluoroethyldimethyl cyclohexane
US5295953A (en) 1992-05-26 1994-03-22 Hemagen/Pfc Method and apparatus for extracorporeal separation of fluorochemicals from whole blood of a patient
DE4221268C2 (de) 1992-06-26 1997-06-12 Lancaster Group Ag Verwendung eines Dermatikums zur Unterstützung des Sauerstofftransportes in der Haut
US5628930A (en) 1992-10-27 1997-05-13 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilization of fluorocarbon emulsions
US5595687A (en) 1992-10-30 1997-01-21 Thomas Jefferson University Emulsion stability
CA2122881A1 (en) 1993-05-06 1994-11-07 Michiya Kawakami Process for producing hydrogen peroxide
US5674913A (en) 1994-05-13 1997-10-07 Synthetic Blood International, Inc. Method for assisting normal breathing in a mammal having a lung disorder
US5824703A (en) 1994-05-13 1998-10-20 Synthetic Blood International, Inc. Method of assisting normal breathing in a mammal having a lung disorder
US5840767A (en) 1995-12-01 1998-11-24 Synthetic Blood International, Inc. Perfluorocarbons for biological gas exchange and method
US6167887B1 (en) 1997-11-21 2001-01-02 Synthetic Blood International, Inc. Selected C-10 perfluorinated hydrocarbons for liquid ventilation and artificial blood
US6346228B1 (en) 1999-02-19 2002-02-12 Council Of Scientific And Industrial Research Hydrophobic multicomponent catalyst useful for direct oxidation of hydrogen to hydrogen peroxide
WO2005097208A2 (en) 2004-03-26 2005-10-20 University Of Florida Research Foundation, Inc. Tissue oxygenation measurements
US20050281890A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 San Chandan K Methods and compositions for wound healing
US20070026024A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Drees Thomas C Compositions and methods for emulsifying a pefluorocarbon with an oxygen-carrying surfactant
EP2005948A2 (en) 2006-03-14 2008-12-24 Sergey Ivanovich Vorobyev Perfluorocarbon gas transferring emulsion for medico-biological use, the composition and the production method thereof a medicinal agent
WO2007134304A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Virginia Commonwealth University Methods and compositions for controlled and sustained production and delivery of peroxides
WO2008071385A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Roche Diagnostics Gmbh Use of acetals for the isolation of nucleic acids
EP2252333A4 (en) 2008-02-13 2013-07-10 Oxygen Biotherapeutics Inc WOUND AND GAS TISSUE TREATMENTS
WO2010033187A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Deep immersion flotation therapy for burn victims
US8673984B2 (en) 2008-12-08 2014-03-18 University Of Utah Research Foundation Stable perfluorocarbon emulsion for use as an artificial oxygen carrier
US20100267842A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Richard Kiral Emulsions of Perfluorocarbons
US20110086923A1 (en) 2009-07-28 2011-04-14 Thompson Deborah P Method to increase oxygen in male and female sexual organs through the topical use of perfluorocarbons
WO2011116277A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Perfluorocarbon eye cream formulations

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. FERGUSON ET AL.: "Acceptability of blood and blood substitutes", 《JOURNAL OF INTERNAL MEDICINE》 *
JAN B. WADE: "Artidicial blood goes from science fiction to science fact", 《网址：HTTP://WWW.NOBLOOD.ORG/NEWS-HOT-TOPICS-SUCH-HEPATITIS-C-SARS-AIDS/4407-ARTIFICIAL-BLOOD-GOES-SCIENCE-FICTION-SCIENCE-FACT/》 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009271530A1 (en) 2010-01-21
EP2309849B1 (en) 2015-09-02
EP2309849A1 (en) 2011-04-20
US8404752B2 (en) 2013-03-26
CA2729597A1 (en) 2010-01-21
ES2554830T3 (es) 2015-12-23
US20100178347A1 (en) 2010-07-15
AU2009271530B2 (en) 2016-01-07
EP2309849A4 (en) 2012-04-04
WO2010008594A1 (en) 2010-01-21
CA2729597C (en) 2018-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102105054A (zh) 治疗创伤性脑损伤的方法
Lowe Fluorinated blood substitutes and oxygen carriers
AU629832B2 (en) Improved emulsions of highly fluorinated organic compounds
CN102395548A (zh) 全氟化碳类乳液
KR101993483B1 (ko) 뇌졸중 및 허혈 치료제로서의 도데카플루오로펜탄 에멀전
JPH11507378A (ja) 酸素飽和状態（ｏｘｇｅｎａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ）をモニターすることによって簡便化された血液希釈法
EP1736148A1 (de) Medizinische emulsion von perfluororganischen verbindungen und herstellungsverfahren dafür
KR20150124457A (ko) 위태로운 조직의 산소화 증강 방법
US20140234224A1 (en) Compositions and methods for molecular imaging of oxygen metabolism
Shen et al. Inhibition of NKCC1 modulates alveolar fluid clearance and inflammation in ischemia-reperfusion lung injury via TRAF6-mediated pathways
RU2393849C2 (ru) Эмульсия перфторорганических соединений медицинского назначения, способ ее приготовления и способ ее применения
Rodling Wahlström et al. Fluid therapy and the use of albumin in the treatment of severe traumatic brain injury
De la Torre et al. Subacute toxicity of intravenous dimethyl sulfoxide in rhesus monkeys
F Moon-Massat et al. Effects of perfluorocarbon dodecafluoropentane (NVX-108) on cerebral microvasculature in the healthy rat
Bendo Perioperative management of adult patient with severe head injury
US20220331365A1 (en) Biomimetic nanoemulsions for oxygen delivery
Bohn Problems associated with intravenous fluid administration in children: do we have the right solutions?
Votrin et al. Use of perfluorocarbon based blood substitute Perftoran in correction of hypoxia during acute anemia in animals
Jayaraman et al. Injectable oxygenation therapeutics: evaluating the oxygen delivery efficacy of artificial oxygen carriers and kosmotropes in vitro
Karimi et al. Clinical response of patients with sickle cell anemia to cromolyn sodium nasal spray
WO2021229467A1 (en) Combined hyperosmolar solution for infusion
Agarwal et al. 5 Pharmaceutical Liquids
CA2085475A1 (en) Hyperosmotic solutions for isonatremic resuscitation
Khan et al. Intracranial Compliance, Traumatic Brain Injury and Management
Banerjee Crystalloids

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110622