CN102100894A - 一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为：柴胡15份、当归15份、薄荷6份、白芍15份、白术15份、茯苓15份、生姜15份、炙甘草6份。其生产过程包括：醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。

Description

一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种逍遥散整合型新剂型，本发明还涉及一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法。

背景技术

我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。针对我国国情，口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。

中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、***论和辨证施治的法则，是多***、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。

中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对加速中药新药开发研究速度，提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。

逍遥散源于《太平惠民和剂局方》。本方由柴胡、当归、薄荷、白芍、白术、茯苓、生姜、炙甘草组成。方中柴胡疏肝解郁；当归、白芍养血柔肝；白术、甘草、茯苓健脾养心；薄荷助柴胡以散肝郁；煨生姜温胃和中。诸药合用，可收肝脾并治，气血兼顾的效果。逍遥散为肝郁血虚，脾失健运之证而设。肝为藏血之脏，性喜条达而主疏泄，体阴用阳。若七情郁结，肝失条达，或阴血暗耗，或生化之源不足，肝体失养，皆可使肝气横逆，胁痛，寒热，头痛，目眩等证随之而起。“神者，水谷之精气也”(《灵枢·平人绝谷篇》)。神疲食少，是脾虚运化无力之故。脾虚气弱则统血无权，肝郁血虚则疏泄不利，所以***，***胀痛。此时疏肝解郁，固然是当务之急，而养血柔肝，亦是不可偏废之法。本方既有柴胡疏肝解郁，又有当归、白芍养血柔肝。尤其当归之芳香可以行气，味甘可以缓急，更是肝郁血虚之要药。白术、茯苓健脾去湿，使运化有权，气血有源。炙甘草益气补中，缓肝之急，虽为佐使之品，却有襄赞之功。生姜烧过，温胃和中之力益专，薄荷少许，助柴胡疏肝郁而生之热。如此配伍既补肝体，又助肝用，气血兼顾，肝脾并治，立法全面，用药周到，故为调和肝脾之名方。本方为调肝养血的代表方，又是妇科调经的常用方。以两胁作痛，神疲食少，***，脉弦而虚为证治要点。现代临床常用于慢性肝炎、肝硬化、胆石症、胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃肠神经官能症、经前期紧张症、乳腺小叶增生、更年期综合征、***、子宫肌瘤等属肝郁血虚脾弱者，均可应用。

各家论述：《医方集解》：肝虚则血病，当归、芍药养血而敛阴；木盛则土衰，甘草、白术和中而补土；柴胡升阳散热，合芍药以平肝，而使木得条达；茯苓清热利湿，助甘、术以益土，而令心气安宁；生姜暖胃祛痰，调中解郁；薄荷搜肝泻肺，理血消风，疏逆和中，诸证自己，所以有逍遥之名。《古方选注》：治以柴胡，肝欲散也；佐以甘草、肝苦急也；当归以辛补之；白芍以酸泻之；治以白术、茯苓，脾苦湿也；佐以甘草、脾欲缓，用苦泻之，甘补之也；治以白芍，心苦缓，以酸收之；佐以甘草，心欲软，以甘泻之也；加薄荷、生姜，入煎即滤统取辛香散郁也。《局方·卷九治妇人诸疾》“逍遥散，治血虚劳倦，五心烦热，肢体疼痛，头目昏重，心烦颊赤，口燥咽干，发热盗汗，减食嗜卧，及血热相搏，月水不调，脐腹胀痛，寒热如疟。”方论张秉成：“夫肝属木，乃生气所寓，为藏血之地，其性刚介，而喜条达，必须水以涵之，土以培之之，然后得遂其生长之意。若七情内伤，或六淫外束，犯之则木郁而病变多矣。此方以当归、白芍之养血，以涵其肝，苓、术、甘草之补士，以培其本，柴胡、薄荷、煨生姜惧系辛散气升之物，以顺肝之性，而使之不郁，如是则六淫七情之邪皆治而前证岂有不愈者哉。本方加丹皮、黑山栀各一钱，名加味逍遥散。治怒气伤肝，血少化火之证。故以丹皮之能人肝胆血分者，以清泄其火邪。黑山桅亦入营分，能引上焦心肺之热，屈曲下行，合于前方中自能解郁散火，火退则诸病皆愈耳。”(《成方便读》)

现代药理研究表明：逍遥散具有调节中枢单胺类神经递质、调整体内激素水平、保肝、抗自由基和改善微循环等药理作用：①对中枢神经***的影响The KAMPO，(1983；2：13)：实验表明，逍遥散能增强硫贲妥钠、戊巴比妥钠等对小鼠的麻醉作用，延长其麻醉时间，增强麻醉效果，具有显著的镇静作用；对戊四氮所致小鼠惊厥有明显保护作用，能降低死亡率，减轻惊厥程度，具有一定的抗惊作用。醋酸扭体法实验表明，本方能显著减少小鼠扭体次数，具有明显的镇痛作用。②对性腺功能的影响The KAMPO，(1983；12：13)：实验表明，本方具有温和的***样活性，此作用是通过卵巢实现的。③保护肝脏作用《山西医药杂志》，(1976；2：71)：实验表明，本方能使血清谷丙转氨酶活力下降，肝细胞变性坏死减轻，并可使肝细胞内糖元与核糖核酸含量趋于正常，方中以茯苓、当归的作用最为显著。有实验从逍遥散治疗作反证.结果提示：肝郁模型大鼠过氧化作用增强，消除自由基能力下降，肝细胞受损.逍遥散能抗脂质过氧化对肝郁大鼠模型肝细胞及脂质过氧化损伤具有保护作用。

本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“逍遥散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。

发明内容：

本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：该纳米中药有效成分的原料及重量配比——

柴胡15份、当归15份、薄荷6份、白芍15份、白术15份、茯苓15份、生姜15份、炙甘草6份。

其中，所述的各中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。上述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。所述的原料药不仅是所述范围内的上述原料药，也包括在其基础上制备添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的原料药。

进一步地，上述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、甾体类(胆固醇等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

更进一步地，上述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

再进一步地，上述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。

一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的柴胡、当归、薄荷微米粉用6-12倍量的30％-90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的白芍、白术、茯苓微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz-120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。

步骤四：取60％的生姜、炙甘草微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。

步骤八：按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

上述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。

进一步地，上述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。

更进一步地，上述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。

再进一步地，上述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。

本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出逍遥散纳米中药复方中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“逍遥散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。

进一步来看，本发明是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向***、胃部粘膜吸收***、小肠吸收***、结肠吸收***等靶向***。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。也必将推动我国中药产业的发展。

本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

具体实施方式

一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于：制成有效成分的原料组成按重量配比为——

柴胡15份、当归15份、薄荷6份、白芍15份、白术15份、茯苓15份、生姜15份、炙甘草6份。

进一步来看，本发明的逍遥散整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用：1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强逍遥散治疗效果和不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强逍遥散的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强逍遥散中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤：

取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60％的柴胡、当归、薄荷微米粉用6-12倍量的30％-90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60％的白芍、白术、茯苓微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz-120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。取60％的生姜、炙甘草微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。取40％的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例一〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

柴胡15份、当归15份、薄荷6份、白芍15份、白术15份、茯苓15份、生姜15份、炙甘草6份。

其制造过程如下：

在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例二〗

按前述方法制备以下原料药：水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

柴胡15份、当归15份、薄荷6份、白芍15份、白术15份、茯苓15份、生姜15份、炙甘草6份。

其制造过程如下：

在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按5∶1∶1∶2∶1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例三〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

柴胡15份、当归15份、薄荷6份、白芍15份、白术15份、茯苓15份、生姜15份、炙甘草6份。

其制造过程如下：

在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4∶3∶3比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1.2-5克，每片药膜贴12-72小时，贴药部位：脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。

通过上述文字描述可以看出：本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出逍遥散纳米中药复方中西医理论相结合的关键点，纳米中药的复方配伍能改变有效成分或部位制剂的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、太极、佛教、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、道医同源之说。这正是本发明的理论基础。本发明中：药物单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思想、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

本发明制备出的各种中药纳米粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向***、胃部粘膜吸收***、小肠吸收***、结肠吸收***等靶向***。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。

进一步来看，本发明是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本发明所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。这些必将推动我国中药产业的发展。

本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“逍遥散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。

Claims (10)

1.一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：该新制剂有效成分的原料及重量配比——

柴胡15份、当归15份、薄荷6份、白芍15份、白术15份、茯苓15份、生姜15份、炙甘草6份。其中，所述各中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。

2.根据权利要求1所述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述原料药，也包括在其基础上制备添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的原料药。

3.根据权利要求1、2所述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、甾体类(胆固醇等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。

6.一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的柴胡、当归、薄荷微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的白芍、白术、茯苓微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。

步骤四：取60％的生姜、炙甘草微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。

步骤八：按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

7.根据权利要求6所述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。

8.根据权利要求7所述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。

9.根据权利要求8所述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。

10.根据权利要求9所述的一种逍遥散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。