CN102100685B - 一种ptp1b抑制剂及其合成方法和应用 - Google Patents
一种ptp1b抑制剂及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种新型PTP1B抑制剂的化学全合成方法以及在治疗2型糖尿病药物中的应用,所述PTP1B抑制剂的化学结构式如下:
Description
技术领域
本发明涉及生物医药,具体地说是一种溴代化合物“(2′-溴-4′,5′-二羟基-苯基)-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲酮”及其化学全合成方法、药理活性及药学用途。该化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂,可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一种慢性内分泌代谢疾病,据2007年国际糖尿病联盟(IDF)资料,全世界成年糖尿病患者人数约2.46亿,其中2型糖尿病(T2DM)患者占总糖尿病患者90%以上。到2025年,全世界的糖尿病患者人数预计将达到3.8亿。目前用于治疗T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等,由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计,因而存在各种弊端。因此,市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。
胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素,胰岛素通过与受体胞外α亚基结合,激活受体胞内β亚基内在的酪氨酸激酶活性,导致酪氨酸残基自身磷酸化,从而完全激活胰岛素受体酪氨酸激酶,再通过磷酸化胰岛素受体底物将信号传递下去。酪氨酸磷酸化是胰岛素效应实现的一个重要环节,受作用相反的一对酶即PTK和PTP所调节。PTK在胰岛素信号传递中的作用很早即被人们所关注,但直到最近,人们才逐渐认识到PTP在糖尿病发病中的重要性。
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B),是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一。人类PTP1B基因位于2号染色体20q13.1区域,小鼠PTP1B基因位于2号染色体末端H2-H3区,二者所在的区域均与糖尿病及肥胖有关。PTP1B在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实,在胰岛素敏感细胞中应用PTP1B抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高,促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖的摄取等,PTP1B抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲除PTP1B基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达,不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性,而且能够明显降低肥胖症的患者几率。Gold-stein研究表明,胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTP1B和LARPTP表达增加,这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTP1B的一种错义突变,Echwald等证实2型糖尿病患者中,该基因突变频率为1.4%,而正常对照组仅为0.5%,故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTP1B反义寡核苷酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠),抑制其PTP1B表达,发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内PTP1B的表达下调时,ob/ob小鼠血糖恢复正常,与糖代谢有关的各项指标都趋于正常,胰岛素钳夹实验表明,糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTP1B在胰岛素信号转导中的负调控作用,它的活性增高,可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素。因此,寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗T2DM的新靶点。
国际上对PTP1B抑制剂的研究不多,主要有以下几类:(1)、肽类:含磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTP1B有较高的亲和性,但其化学和生物稳定性差;(2)、萘醌类Naphthnoquinone:通过修饰PTPase的活性位点来抑制酶的活性;(3)、噻唑烷二酮类Azolidinediones:通过增加靶器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制,主要包括ciglitazone、troglitazone和rosiglitazone,但由于严重的肝脏毒性,ciglitazone已从市场撤出;(4)、Benzo[b]naphthol[2,3-d]furans和thiophenes类:以benzbromarone(PTP1B抑制剂,IC50=26μM)为先导化合物进行设计合成的系列Benzo[b]naphthol[2,3-d]furans和thiophenes类化合物,在小鼠体内表现出良好的降血糖活性,但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍,如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等,以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。我们从海藻中发现了一系列具有PTP1B抑制活性的溴代海洋天然产物,并据此设计合成了PTP1B抑制活性的新化合物-(2′-溴-4′,5′-二羟基-苯基)-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲酮。
发明内容
本发明目的在于提供一种新型的PTP1B抑制剂-“(2′-溴-4′,5′-二羟基-苯基)-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲酮”,该化合物及其衍生物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性,增强胰岛素受体敏感性,可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
1、“(2′-溴-4′,5′-二羟基-苯基)-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲酮”的化学全合成与结构鉴定
(1)(2′-bromo-4′,5′-dimethoxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone 6的化学全合成路线图
Scheme 1(a)多聚磷酸,70~90℃,60~120min;(b)溴素(溴素∶化合物3摩尔比=2∶1),乙酸,室温;(c)溴素(溴素∶化合物4摩尔比=1∶1),三氯化铝,乙酸,70~90℃;(d)三溴化硼,二氯甲烷,室温。
(2)Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone 3的化学合成与结构鉴定
按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸(化合物1)、藜芦醚(化合物2)与多聚磷酸加入到三口反应瓶中,藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4~1∶5,70~90℃搅拌反应60~120min;冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合物,此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体;过滤除水后,将得到的固体溶于二氯甲烷中,固体与二氯甲烷的质量/体积为1∶5~1∶10,依次用等体积的质量浓度3%氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3~5次;无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后,减压浓缩得粉色固体;石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体,经过波谱分析,确证化合物为bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone;
该化合物理化性质如下:白色粉末,熔点145.3-146.1℃,核磁共振氢谱:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.92(s,6H),3.94(s,6H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),7.36(dd,J=8.4,1.8Hz,2H),7.41(d,J=1.8Hz,2H);核磁共振碳谱:13C NMR(125MHz,CDCl3):δ56.03(q),109.79(d),112.39(d),124.69(d),130.82(s),148.9(s),152.61(s),194.35(s)。
(3)Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone 4的化学合成与结构鉴定
将反应(2)中制备的化合物3bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶10~1∶15)加入三口反应瓶中,室温下快速搅拌使固体溶解;将溴素加至乙酸(体积比1∶2)中稀释,化合物bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比=1∶2,室温下快速滴加至反应瓶中,20min内滴加完毕;溴素滴加完毕后,室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应;反应液倒入盛有饱和食盐水的分液漏斗,加入二氯甲烷萃取3~5次,合并有机相;无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得褐色固体;丙酮反复洗涤固体,减压蒸干得微黄色粉末,经过波谱分析,确证化合物为bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone;
该化合物理化性质如下:淡黄色粉末,熔点172.5-173.2℃,核磁共振氢谱:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.87(s,6H),3.94(s,6H),7.05(s,4H);核磁共振碳谱:13C NMR(125MHz,CDCl3):δ56.26(q),56.33(q),113.22(s),114.0(d),116.36(d),131.76(s),148.40(s),152.01(s),194.26(s)。(4)(2′-bromo-4′,5′-dimethoxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone 5的化学合成与结构鉴定
将反应(3)中制备的化合物4bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶20~1∶25)加入反应瓶中,升温至40~50℃加入三氯化铝(三氯化铝∶bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone摩尔比为2∶1~1∶1);搅拌反应30min后冷却至室温;将溴素加至乙酸(体积比1∶10)中稀释,化合物bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比=1∶1,室温下滴加至反应瓶中,1h内滴加完毕,然后缓慢升温至70~90℃回流,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应;反应液倒入盛有体积比浓度3%盐酸溶液的分液漏斗,加入二氯甲烷萃取3~5次,合并有机相,减压蒸干后得褐色固体;采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比=6∶1为洗脱剂)纯化,得白色粉末,经过波谱分析,确证化合物为(2′-bromo-4′,5′-dimethoxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone;
该化合物理化性质如下:白色粉末,熔点160.8-161℃,核磁共振氢谱:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.87(s,6H),3.92(s,3H),3.94(s,3H),6.97(s,1H),7.07(s,1H),7.16(s,1H);核磁共振碳谱:13C NMR(125MHz,CDCl3):δ56.35(q),56.39(q),56.44(q),60.76(q),113.08(s),114.32(s),114.47(d),114.67(s),116.85(d),123.05(d),130.04(s),137.84(s),148.44(s),149.69(s),152.69(s),152.74(s),193.61(s)。
(5)(2′-bromo-4′,5′-dihydroxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methanone 6的化学合成与结构鉴定
将反应(4)中制备的化合物5(2′-bromo-4′,5′-dimethoxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone和适量二氯甲烷(质量比1∶25~1∶30)加入反应瓶中,冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液((2′-bromo-4′,5′-dimethoxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone与三溴化硼摩尔比为1∶8~1∶10),1h内滴加完毕;撤去冰浴后室温下搅拌反应,TLC检测反应终点,原料点消失后,反应液倾入到盛有冰水混合物的烧杯中终止反应;混合液用乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干得褐色固体;采用氯仿∶甲醇=15∶1做洗脱剂,硅胶柱色谱精制得黄色粉末,经过波谱分析,确证化合物为(2′-bromo-4′,5′-dihydroxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methanone。
该化合物理化性质如下:黄色油状液体,核磁共振氢谱:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.81(s,1H),6.85(s,1H),7.01(s,1H),9.57(s,1H),10.19(s,2H),10.35(s,1H);核磁共振碳谱:13C NMR(125MHz,CDCl3):δ110.34(s),111.81(d),114.41(d),115.38(d),118.99(s),120.72(s),128.29(s),132.24(s),144.50(s),144.76(s),146.77(s),150.0(s),192.50(s)
2、蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性测定
采用分子生物学方法,构建基因重组的hGST-PTP1B-BL21 E.Coli人类PTP1B工程菌,以GST亲和层析柱纯化hGST-PTP1B蛋白质,利用含有磷酸的多肽para-Nitrophenyl Phosphate(pNPP)被PTP1B酶解掉一个磷酸后的产物pNP在波长405nm处有吸收峰的原理,以PTP1B作用后生成pNP的量表示PTP1B酶活性变化以及化合物对酶活性的抑制情况,计算化合物PTP1B酶活力抑制率。
所述化合物是具有PTP1B酶抑制活性的新化合物,能够通过负调控胰岛素信号转导通路,增强胰岛素受体敏感性,使胰岛素生理功能正常发挥,进而调控血糖,达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效;其化合物本身以及药物学上可接受的盐、酯或醚等化学等价物可与医药上可接受的药物载体混合可制成治疗对胰岛素抵抗类2型糖尿病的片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂或注射剂。
本发明具有如下优点:
所述目标化合物是具有良好PTP1B酶抑制活性的全新结构化合物,是胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗新药;本发明对其进行了化学全合成,选择便宜易得的起始原料,降低反应成本,实现了目标化合物高收率、低成本的合成,且工艺操作简单,具有良好的产业化生产前景。
具体实施方式
实施例1“(2′-溴-4′,5′-二羟基-苯基)-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲酮”的化学全合成与结构鉴定
(1)Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone 3的化学合成与结构鉴定
按照摩尔比1∶1比例将22.08g(120mmol)藜芦酸(化合物1)、16.92g(120mmol)藜芦醚(化合物2)与100g多聚磷酸加入到250ml三口反应瓶中,80℃搅拌反应1h;冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加250ml冰水,此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体;过滤除水后,将得到的固体溶于100ml二氯甲烷中,依次用等体积的3%氢氧化钠溶液和蒸馏水洗涤三次;无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后,减压浓缩得粉色固体;石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体3(30.68g,产率85%),经过波谱分析,确证化合物为bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(2)Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone 4的化学合成与结构鉴定
将反应(1)中制备的化合物3(15.1g,50mmol)和120ml乙酸加入250ml三口反应瓶中,室温下快速搅拌使固体溶解;将5.3ml溴素加至10ml乙酸中稀释,室温下快速滴加至三口反应瓶中,20min内滴加完毕;溴素滴加完毕后,室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应。反应液倒入盛有120ml饱和食盐水的分液漏斗,加入二氯甲烷(每次100ml)萃取三次,合并有机相;无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得褐色固体;丙酮洗涤固体4至6次,减压蒸干得微黄色粉末4(18.87g,产率82%),经过波谱分析,确证化合物为bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(3)(2′-bromo-4′,5′-dimethoxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone 5的化学合成与结构鉴定
将反应(2)中制备的化合物4(4.6g,10mmol)和100ml乙酸加入250ml三口反应瓶中,升温至45℃加入1.0g三氯化铝;搅拌反应30min后冷却至室温;将0.6ml溴素加至10ml乙酸中稀释,室温下滴加至三口反应瓶中,1h内滴加完毕,然后缓慢升温至80℃回流,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应。反应液倒入盛有150ml体积比浓度为3%盐酸溶液的分液漏斗,加入二氯甲烷(每次100ml)萃取三次,合并有机相,减压蒸干后得褐色固体;采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比=6∶1为洗脱剂)纯化,得白色粉末5(2.21g,产率为41%),经过波谱分析,确证化合物为(2′-bromo-4′,5′-dimethoxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(4)(2′-bromo-4′,5′-dihydroxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methanone 6的化学合成与结构鉴定
将反应(3)中制备的化合物5(2.1g,4.0mmol)和50ml二氯甲烷加入500ml三口反应瓶中,冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液40ml(40mmol),1h内滴加完毕;撤去冰浴后室温下搅拌反应,TLC检测反应终点,原料点消失后,反应液倾入到盛有300ml冰水混合物的烧杯中终止反应。混合液用乙酸乙酯萃取两次,每次用乙酸乙酯200ml,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干得褐色固体;采用氯仿∶甲醇=15∶1做洗脱剂,硅胶柱色谱精制得黄色粉末(1.76g,91%),经过波谱分析,确证化合物为(2′-bromo-4′,5′-dihydroxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methane。
反应总产率=85%×82%×41%×91%=26.0%
实施例2蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性测定
将待测化合物“(2′-溴-4′,5′-二羟基-苯基)-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲酮”用DMSO配制成不同浓度的供试品溶液,取2μL供试品溶液分别加入到标准的测活体系(50mM Tris-HCl,PH 6.5,2mM pNPP,2%DMSO,30nM hGST-PTP1B),阴性对照:DMSO,阳性对照:正钒酸钠,反应温度为30℃,动态测定波长为405nm处的光吸收,时间3min,按如下公式计算化合物PTP1B酶活力抑制率。抑制率=(实验组A值-阴性对照组A值)/(对照组A值-阴性对照组A)×100%,结果见表1。
表1蛋白质酪氨酸磷脂酶1B抑制率(%)
Table 1 Inhibitory Ratio (%)of PTP1B
项目 | 抑制率(%) |
浓度 | 20μg/mL |
化合物6 | 42.71 |
试验结果表明:化合物6对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B表现出显著的抑制作用,具有良好的抗2型糖尿病临床应用前景。
Claims (5)
3.按照权利要求2所述化学合成方法,其特征在于:所述抑制剂具体制备过程如下,
(1)按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸、藜芦醚与多聚磷酸加入到容器瓶中,藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4~1∶5,70~90℃搅拌反应60~120min;冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合物,此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体;过滤除水后,将得到的固体溶于二氯甲烷中,固体与二氯甲烷的质量/体积为1∶5~1∶10,依次 用等体积的质量浓度3%氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3~5次;无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后,减压浓缩得粉色固体;石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体,经过波谱分析,确证化合物为bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone;
(2)将反应(1)中制备的化合物bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸加入反应瓶中,二者的质量比例为1∶10~1∶15,室温下快速搅拌使固体溶解;按照体积比为1∶2的比例将溴素加至乙酸中稀释,化合物bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone:溴素摩尔比=1∶2,室温下快速滴加至反应瓶中,20min内滴加完毕;溴素滴加完毕后,室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应;反应液倒入盛有饱和食盐水的分液漏斗,加入二氯甲烷萃取3~5次,合并有机相;无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得褐色固体;丙酮反复洗涤固体,减压蒸干得微黄色粉末,经过波谱分析,确证化合物为bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone;
(3)将反应(2)中制备的化合物bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸加入反应瓶中,二者的质量比例为1∶20~1∶25,升温至40~50℃加入三氯化铝,三氯化铝与bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone的摩尔比为2∶1~1∶1;搅拌反应30min后冷却至室温;按照体积比为1∶10的比例将溴素加至乙酸中稀释,化合物bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone:溴素摩尔比=1∶1,室温下滴加至反应瓶中,1h内滴加完毕,然后缓慢升温至70~90℃回流,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应;反应液倒入盛有体积比浓度3%盐酸溶液的分液漏斗,加入二氯甲烷萃取3~5次,合并有机相,减压蒸干后得褐色固体;采用硅胶柱色谱纯化,石油醚∶乙酸乙酯体积比=6∶1为洗脱剂,得白色粉末,经过波谱分析,确证化合物为(2′-bromo-4′,5′-dimethoxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-metha none;
(4)将反应(3)中制备的化合物(2′-bromo-4′,5′-dimethoxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone和适量二氯甲烷加入反应瓶中,二者的质量比为1∶25~1∶30,冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液,2′-bromo-4′,5′-dimethoxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methan one与三溴化硼摩尔比为1∶8~1∶10,1h内滴加完毕;撤去冰浴后室温下搅拌反应,TLC检测反应终点,原料点消失后,反应液倾入到盛有冰水混合物的烧杯中终止反应;混合液用乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干得褐色固体;采用氯仿∶甲醇=15∶1做洗脱剂,硅胶柱色谱精制得黄色粉末,经过波谱分析,确证化合物为(2′-bromo-4′,5′-dihydroxy-phenyl)-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methanone。
4.一种权利要求1所述抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用, 权利要求1所述化合物是具有PTP1B酶抑制活性的化合物,能够通过负调控胰岛素信号转导通路,增强胰岛素受体敏感性,使胰岛素生理功能正常发挥,进而调控血糖,达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。
5.按照权利要求4所述应用,其特征在于:权利要求1所述化合物具有PTP1B抑制活性,其化合物本身以及药物学上可接受的盐与医药上可接受的药物载体混合制成治疗对胰岛素抵抗类2型糖尿病的片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂或注射剂。
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2009
- 2009-12-18 CN CN 200910231300 patent/CN102100685B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN101597217A (zh) * | 2008-06-06 | 2009-12-09 | 中国科学院海洋研究所 | Ptp1b抑制剂及合成和在制备2型糖尿病药物中的应用 |
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CN102100685A (zh) | 2011-06-22 |
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