CN102099344B

CN102099344B - 咪唑甲酰胺类

Info

Publication number: CN102099344B
Application number: CN2009801274345A
Authority: CN
Inventors: A.基列维奇; 刘斌; D.R.梅休; J.M.施克杨茨; 张德仪
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2008-07-18
Filing date: 2009-07-14
Publication date: 2013-10-30
Anticipated expiration: 2029-07-14
Also published as: CA2731215A1; TW201006801A; PT2318375E; KR20110022676A; HRP20120830T1; PL2318375T3; JP5379227B2; BRPI0915977A2; EA201170227A1; CA2731215C; EP2318375A1; ES2393243T3; WO2010009062A1; JP2011528658A; CN102099344A; US20100016373A1; EA018434B1; EP2318375B1; AU2009271105A1; AR074631A1

Abstract

本发明提供了某些咪唑甲酰胺衍生物及其药物组合物、使用它们制备用于治疗与mGluR₂受体有关的疾病例如抑郁和焦虑症的方法以及制备式（I）化合物的方法。

Description

咪唑甲酰胺类

本发明提供了某些咪唑甲酰胺衍生物及其药物组合物、它们的使用方法和制备方法。

L-谷氨酸是中枢神经***中主要的兴奋性神经递质，并称为兴奋性氨基酸。谷氨酸受体由两种主要的亚型组成：配体门控的离子通道促离子型受体以及G蛋白偶联的七个跨膜域代谢型受体(mGluR)。该代谢型家族包括八个成员，并根据序列相似性、信号转导和药理学细分为三个组。I组受体(mGluR₁和mGluR₅以及它们的拼接变体)与肌醇磷酸水解和细胞内的钙信号的产生正偶联。II组受体(mGluR₂和mGluR₃)和III组受体(mGluR₄，mGluR₆，mGluR₇和mGluR₈₎与腺苷酸环化酶负偶联，并通过间接地抑制腺苷酸环化酶活性而调节环磷酸腺苷水平。该mGlu受体亚型在中枢神经***中具有独特的表达方式，其可以用新型选择剂靶向。

国际专利申请出版物No. WO 2004/057869 A1公开了作为mGluR₂受体的增效剂和CysLT1受体的拮抗剂的某些特定的乙酰苯衍生物化合物，且进一步公开了所述化合物可用于治疗包括抑郁、焦虑和偏头痛的许多疾病。

欧洲专利申请No. EP 0516069公开作为白细胞三烯B4的拮抗剂的某些特定的乙酰苯衍生物化合物，并进一步公开所述化合物可用于治疗***反应、类风湿性关节炎和炎症性肠病。

本发明的化合物是II组代谢型受体，尤其mGluR₂受体(mGluR₂)的选择性增效剂，尤其相对于mGluR₁、mGluR₃、mGluR₄、mGluR₅和mGluR₈而言。因此，它们被认为可用于治疗与mGluR₂受体有关的疾病，例如包括重度抑郁症的抑郁，包括泛焦虑症的焦虑以及与焦虑共存的抑郁(混合性抑郁焦虑症)，包括与泛焦虑症共存的重度抑郁症。

因此，本发明提供了属于mGluR₂的增效剂的新型化合物，因此，其被认为可用于治疗上述疾病。这种新型化合物可以解决与上述受体有关的疾病的安全和有效治疗的需要，而不伴有副作用。

本发明提供式I的化合物或其药用盐，

其中

R¹是C₁-C₅烷基，C₃-C₅环烷基，或C₃-C₅环烷基甲基；

R²是C₁-C₃烷基，氯，溴，氟或三氟甲基；

A 选自下列基团：

R³是氢或甲基；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

R⁵是选自氢，甲基，甲氧基，氯和氟中的一个取代基；或是均为氟的两个取代基。

此外，本发明提供了包括本发明的化合物或其药用盐和药用载体、稀释剂或赋型剂的药物组合物。

此外，本发明提供了用于治疗的本发明的化合物或其药用盐。

此外，本发明提供了用于治疗抑郁的本发明的化合物或其药用盐。

此外，本发明提供了本发明的化合物或其药用盐在制备治疗抑郁的药物中的用途。

此外，本发明提供了治疗抑郁的方法，包括将有效量的式I的化合物或其药用盐给药于需要的患者。

式I的一种特定化合物是其中-A-是以下结构的化合物：

。

式I的一种特定化合物是式Ia的化合物或其药用盐：

其中

R¹是C₁-C₅烷基，C_3-C₅环烷基，或C₃-C₅环烷基甲基；

R²是C_1-C₃烷基，溴，或三氟甲基；

R³是氢或甲基；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

式I或Ia的一种特定化合物是其中R¹是C_1-C₅烷基的化合物。

式I或Ia的一种特定化合物是其中R²是三氟甲基的化合物。

式I或Ia的一种特定化合物是其中R³是氢的化合物。

式I或Ia的一种特定化合物是其中R⁴是C₁-C₃烷基的化合物。

式I或Ia的一种特定化合物是其中R⁵是氢、甲基或甲氧基的化合物。

式I或Ia的一种特定化合物是其中各基团定义如下的化合物：

R¹是C₁-C₅烷基；

R²是三氟甲基；

R³是氢；

R⁴是C₁-C₃烷基；和

R⁵是氢、甲基或甲氧基。

式I或Ia的一种更特定的化合物是其中R⁵是氢的化合物。

式I或Ia的一种更特定的化合物是其中R⁴是甲基的化合物。

式I或Ia的一种更特定的化合物是其中R¹是异丙基的化合物。

式I或Ia的一种更特定的化合物是各基团定义如下的化合物：

R¹是异丙基；

R²是三氟甲基；

R³是氢；

R⁴是甲基；和

R⁵是氢。

式I的一种更特定的化合物是其中各基团定义如下的化合物：

R¹是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，2,2-二甲基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环丙基甲基，环丁基甲基或环戊基甲基；

R²是甲基、三氟甲基或溴；

A选自：

R³是氢或甲基；和

R⁴是氢，甲基，乙基或异丙基。

优选的式I或Ia的化合物是1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸4-(3-羟基-4-异丁酰基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基酰胺或其药用盐。

更优选的式I或Ia的化合物是1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸4-(3-羟基-4-异丁酰基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基酰胺。

本发明的又一个实施方案包括制备式I的化合物或其药用盐的方法，包括：

A) 对于其中R⁴是C₁-C₃烷基的式I的化合物，

将式II的化合物与其中R⁴是C₁-C₃烷基的R⁴-咪唑甲酸偶联，

或

B) 对于其中R⁴是H的式I的化合物，

将式VIII的化合物去保护，其中Pg是咪唑保护基如三苯甲基；

此后，当需要式I的化合物的药用盐时，它通过让式I的碱性化合物与生理上可接受的酸反应或通过任何其它常规程序来获得。

应该理解的是，本发明的化合物可以作为立体异构体存在。虽然所有对映异构体、非对映异构体和它们的混合物被考虑在本发明范围内，但优选实施方案是单一非对映异构体，并且更优选的实施方案是单一对映异构体。

应该理解的是，本发明的化合物可以作为互变异构形式存在。当互变异构形式存在时，各形式和它们的混合物在本发明中被考虑。例如，当基团R⁴是氢时，式I的化合物可作为互变异构形式 I和II存在。因此，应该理解的是，作为互变异构形式提到的其中基团R⁴是氢的任何式I的化合物包括互变异构形式II以及形式I和II的混合物。

术语药用盐包括与式I的化合物的碱性部分结合存在的酸加成盐。这种盐包括在本领域技术人员已知的Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002中所列举的药用盐。

除药用盐之外，其它的盐也被归入本发明。它们可以在化合物的提纯或其它药用盐的制备中用作中间体，或者用于鉴定、表征或提纯。

每当显示了mGluR₂受体的增效作用时，预计本发明的化合物是有用的。尤其，预计本发明的化合物可用于治疗包括重度抑郁症的抑郁、包括泛焦虑症的焦虑、以及与焦虑共存的抑郁（混合性抑郁和焦虑）。因此，本发明的一个特定方面是包括与泛焦虑症共存的重度抑郁症的混合性抑郁和焦虑症的治疗。

在这里使用的术语“患者”是指温血动物，例如哺乳动物，并且包括人。

还认识到，本领域技术人员可以通过用有效量的式I的化合物治疗目前显示症状的患者来影响抑郁症。因此，术语“治疗”意图是指所有过程，其中可以减慢、中断、阻止、控制或停止疾病和/或其症状的进展，但未必表示全部消除所有症状。

还认识到，本领域技术人员可以通过用有效量的式I的化合物治疗处于未来出现症状的风险中的患者来影响抑郁症，并且意图包括这种预防性治疗。

在这里使用的术语“有效量”的式I的化合物是指一种量，即，有效治疗这里所述的抑郁症的剂量。

主治的诊断医生可以容易地通过使用常规方法和观察在类似情况下获得的结果来确定有效量。在确定有效量，即式I的化合物的剂量时，许多因素被主治的诊断医生考虑，其包括但不限于所要给药的式I的化合物；如果使用的其它药剂的共同给药；哺乳动物的种类；其大小、年龄和一般健康；抑郁的受累程度或严重度；个体患者的反应；给药方式；所给药的制剂的生物利用率特性；所选择的剂量方案；其它伴随药物的使用；以及其它相关的情况。

式I的化合物的有效量预计是约0.01毫克每公斤体重/日(mg/kg/日)到约5 mg/kg/日。优选的量可以通过本领域技术人员来确定。

本发明的化合物可以单独给药或以药物组合物的形式给药，即，与药用载体或赋型剂相结合，药用载体或赋型剂的比例和性质由溶解度和化学性质来确定，包括稳定性、所选择的化合物、所选择的给药途径和标准药物实践。本发明的化合物虽然本身是有效的，但可以其药用盐的形式配制和给药，以方便结晶、增加溶解度等。

因此，本发明提供了包括式I的化合物和药用载体、稀释剂或赋型剂的药物组合物。

制剂制备领域中的技术人员可以根据所选择的化合物的特性、所要治疗的疾病或病症、疾病或病症的阶段和其它相关情况容易地选择适当的给药形式和模式 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Mack Publishing Co. (1995))。

人mGluR₂受体的体外功能活性

共转染了大鼠谷氨酸转运蛋白EAAT 1 (兴奋性氨基酸转运蛋白1)和Gα15 亚基的稳定表达人mGluR₂受体的细胞系 (例如参见Desai, Burnett, Mayne, Schoepp, Mol. Pharmacol. 48, 648-657, 1995)用于这些研究。Gα15的表达允许该Gi-偶联的受体偶联于磷脂酶 C，导致通过荧光钙反应试验测定受体活化的能力。该细胞系通过在具有高糖和盐酸吡哆辛的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)中培养来保持，该培养基补充有5%加热灭活的透析胎儿牛血清、1 mM丙酮酸钠、10 mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)、1 mM的L-谷氨酰胺和5μg/ml杀稻瘟菌素。铺满培养物使用无酶的离解液每两周一次传代。在试验之前24小时，收获细胞，以85K细胞/孔的密度分配到96孔黑壁聚赖氨酸涂覆板中的含有仅仅250μM L-谷氨酰胺（新鲜添加）的培养基中。

细胞内钙水平使用荧光成像板读出器(FLIPR, Molecular Devices, Union City, CA USA)在添加化合物的之前和之后测定。试验缓冲液为补充有20 mM HEPES的Hank’s缓冲盐溶液（HBSS）。除去培养基，细胞用8 μM Fluo-3AM (Molecular Probes, Eugene, OR, USA, F-1241; 50 μL/孔) 在试验缓冲液中在25℃下孵育90分钟。通过放出板中的液体来除去染料溶液，并用新鲜试验缓冲液 (50 μL/孔)替换。在每一实验之前，进行产生激动剂谷氨酸的11点剂量反应曲线的单添加FLIPR试验。分析结果(GraphPad? Prism v4, Graphpad Software, LaJolla, CA, USA)，以计算诱导EC10反应所需的谷氨酸的浓度。

化合物在双添加FTIPR试验中使用在25μM (激动剂模式)或12.5 μM (增效剂模式)的最终浓度下开始的10点浓度反应曲线来测试。用二甲亚砜（DMSO）进行三倍稀释系列，随后进行单稀释，形成试验缓冲液。在初始荧光阅读细胞板5秒钟之后，将化合物加入到细胞板中(50μl/孔)。对于前30秒钟，每秒一次收集数据，然后每三秒一次收集数据，以便检测激动剂活性，直到在大约90秒钟之后进行第二次添加为止。第二次添加由产生量度为对照的10%（EC₁₀）的反应的在试验缓冲液中的100 μL谷氨酸（通常大约1 μM）组成。在第二次添加之后，每三秒一次收集数据，持续约90秒钟。

最大的反应被定义为由ECmax(100μM谷氨酸)诱导的反应。化合物效应被测定为按相对荧光单位（RFU）计的最大峰高减去最小峰高，该相对荧光单位用在没有谷氨酸存在的情况下测定的基础荧光校正。测定使用单板进行。激动剂效应被定量为相对于最大谷氨酸反应的由单独的化合物诱导的百分率刺激。增强效应被定量为相对于ECmax反应的激动剂EC₁₀反应的百分率增加。所有数据使用四参数对数曲线拟合程序 (ActivityBase? v5.3.1.22, IBS, Alamenda, CA, USA)被计算为相对EC₅₀值。

在上述试验中，本申请中的实施例化合物对于mGluR₂显示出低于150 nM的EC₅₀。例如，实施例1的化合物显示出对于mGluR₂测定的22.5 nM的EC₅₀。这证明，本发明的化合物是mGluR₂受体的有效增效剂。

大鼠的正性区别性强化

72秒低速率差别式强化程序(DRL-72)已经广泛用作包括丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀等临床上有效的抗抑郁药的筛选试验 (Sokolowski JD, Seiden LS. 1999. The behavioral effects of sertraline, fluoxetine, and paroxetine differ on the differential-reinforcement-of-low-rate 72-second operant schedule in the rat（舍曲林、氟西汀和帕罗西汀的特性效应在大鼠的72秒低速率差别式强化程序中不同），Psychopharm (Berl). 147(2):153-61)。该试验中报告的多种积极效果表明，在人临床研究中具有多种作用机理的化合物在该试验***中也是有效的。除 5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀之外，还发现抑制去甲肾上腺素的摄取的化合物如丙咪嗪或帕罗西汀在该试验中产生了积极的效果。因此，在动物的区别性强化中显示了积极结果的化合物被认为可用于治疗人的抑郁。

对雄性Holtzman Sprague-Dawley大鼠限水（在试验期间之后每天可获得20分钟水），并且被训练踩压杠杆，以在每日60分钟期间的过程中，对于每一次正确反应，可获得4秒钟0.025ml的水。所有测试仅仅在周一至周五进行。在成功的杠杆踩压训练之后，要求大鼠在24秒DRL程序下反应，其中仅增强隔开24秒的杠杆踩压。在对24秒DRL程序的稳定反应之后，对大鼠进行72秒DRL程序训练，直到反应稳定在大约15%效率为止。具体而言，对于在前一反应之后至少72秒发出的每一反应，大鼠接受增强剂（IRT）。IRT少于72秒的反应不接受增强剂，且IRT要求被复位为72秒。反应效率作为增强反应数除以反应总数的值来记录。在获得稳定的基线反应以后（该基线反应定义为对于3个连续期间的反应具有不超过10%的可变性），动物开始进行药物测试。动物每周不超过1次接受药物。所收集的数据包括发出的反应的次数、接受的增强剂的次数和IRT。积极的药效包括总反应减少、接受的增强剂的增加以及有序的向IRT分布曲线的右侧转移，表明动物正在更有效地接近72秒间隔，而没有程序的刺激控制损失。

表A

在上述试验中，实施例1的化合物在10mg/kg的剂量下显示出所接受的增强的增加和发出的反应的明显减少（表A）。这证明了本发明的化合物在抑郁的活体内模型中是有用的。

大鼠的应激诱导的体温过高的衰减

体温过高，即核心体温的升高，是在对应激的反应的包括人在内的许多哺乳动物中被可靠地证明的一般现象。在许多焦虑症中，体温过高作为病变的一部分发生，并且被认为是疾病的症状。减弱动物的应激诱导的体温过高的化合物被认为可用于治疗人的焦虑症。

用于分析应激诱导的体温过高的普通的和最低侵入性方法是经由肛温表测定体温以及体温的应激诱导的增高。测试体重在275-350g之间的雄性Fischer F-344大鼠（Harlan , Indianapolis, IN , USA）。所有动物单独收养，食品和自动化水可随意获得，并且维持12小时光亮/黑暗周期 (06:00开灯)。在实验之前，动物禁食大约12-18小时，这在亮灯期间进行。大鼠用1、3、10和30mg/kg的试验化合物按2mL/kg的剂量体积（悬浮于1%羧甲基纤维素、0.25%聚山梨酸酯80、0.05%防沫剂中)口服给药。已经在临床前的模型中证明了稳健的抗焦虑样活性的mGluR5拮抗剂MTEP (3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)用作对比物(10 mg/kg，口服，溶于水)。在定量给药之后，立即将大鼠返回到它们的饲养笼，实验人员关闭灯，并离开房间。对于4小时预处理期的剩余部分，给药室变暗。

在预处理期之后，大鼠单独地被送入到明亮的点灯的相邻房间，在该房间中通过***用矿物油润滑的直肠探针来测定基础体温。体温使用带有PHYSITEMP RET-2^? 大鼠直肠探针的PHYSITEMP BAT-12^? 微探针温度计(Physitemp Instruments Inc., Clifton, NJ, USA)测定。该探针***直肠大约2cm，以测定核心体温(这是基线体温T1，摄氏温度)。10分钟以后，记录第二次体温测量（T2）。体温的差别（T2-T1）被定义为应激诱导的高温反应。化合物相对于载体反应产生应激诱导的高温反应的35%减低的剂量被定义为T35剂量。

上述试验中，实施例1的化合物以T35剂量= 3.2 mg/kg产生了应激诱导的体温过高的减低。这证明了本发明的化合物在焦虑的活体内模型中是有用的。

式I的化合物可以通过包括化学领域中已知用于制造结构上类似的化合物的方法在内的方法或通过包括在实施例的制备中所述的方法在内的方法来制备。这里所述的新型方法提供了本发明的另一个方面。制备式I的化合物或其药用盐的方法以及用于制备式I的化合物的新型中间体提供了本发明的其它特征，并且通过以下程序来说明，其中同类基团如以上所定义，除非另作说明。

反应路线A

通常，式I的化合物可由式II的化合物来制备。更具体地说，在反应路线A中，式II的胺与咪唑甲酸、1-羟基苯并***和碳二亚胺试剂在适合的溶剂如四氢呋喃中偶联，从而提供式I的酰胺，其中R⁴是C₁-C₃烷基。适合的碳二亚胺试剂包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。对于其中R⁴是氢的式I的酰胺，用其中该R⁴氢用适合的保护基如三苯甲基置换的咪唑甲酸进行所述偶联。保护基的去除提供了其中R⁴是氢的式I的酰胺。

反应路线B

式I的化合物还可由式III的化合物来制备。更具体地说，在反应路线B中，式III的酚在Mitsunobu条件下与其中X是OH的式IV的化合物在有机膦如三苯基膦和适合的偶氮二羰基试剂例如偶氮二甲酸二异丙酯的存在下反应，从而提供式I的化合物。适合的溶剂包括甲苯。或者，式I的化合物可以通过让式III的化合物与其中X是离去基团的式IV的化合物在碱如碳酸锂和适合的溶剂例如DMF的存在下反应来制备。适合的离去基团包括卤素如碘或溴和磺酸酯类如甲磺酸酯。

反应路线C

式II的化合物可由式VII的化合物来制备。更具体地说，在反应路线C中，其中Y是氰基或叠氮基甲基的式VII的化合物与适合的还原剂反应，以提供其中y是氨基甲基的式VII的化合物。氨基甲基的保护提供了式IV的化合物，该化合物随后与还原剂如氢化锂铝在溶剂例如四氢呋喃中反应，从而提供式V的羟基化合物。此外，如在反应路线B中所述的，式V的羟基化合物可以直接与式III的化合物反应，或者转化为适合的离去基团，然后与化合物III反应，从而提供式II的化合物。

在以下示例性制备例和实施例中，通用以下含义和缩写：DMSO，二甲亚砜(全氘化的[-d₆]，如果用于NMR)；MS，质谱；EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氢呋喃；min，分钟；HPLC，高压液相色谱法；LC-MS，HPLC-质谱法；GC，气相色谱法；MeOH，甲醇；MTBE，甲基叔丁基醚；SCX-2，阳离子交换树脂；mp，熔点；NMR，核磁共振谱法或核磁共振谱。试剂从各种商业来源获得。溶剂通常在减压下除去(蒸发)。在一些制备例中，指明的收率是通过蒸发或过滤分离且不用进一步提纯而直接使用的产品的代表性粗产物收率。HPLC使用Empower version 2软件在Waters 600上进行；柱：Chromolith Performance RP-18e，4.6×100 mm；流速：5 ml/min；梯度：10%溶剂A (0.1%三氟乙酸的乙腈溶液)，90%溶剂B (0.1%三氟乙酸的水溶液)，1分钟，经4分钟线性增加到80%溶剂A，在80%溶剂A中保持3分钟；检测器：Waters PDA 996，使用PDA单一254通道。

制备例1

1-(2,4-二羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮

将间苯二酚(1010 g，9.17 mol)与三氟化硼***络合物(1.9 L，15.0 mol)合并，并在室温下在12L Morton烧瓶中进行机械搅拌。经由加料漏斗，用纯异丁酰氯(880 mL，8.37 mol)将混合物处理3小时，然后在室温下搅拌过夜。将冷却的油倒入~10kg的碎冰中，并用***（总共5L）萃取两次。用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发滤液，从而提供微红色油状的标题化合物(1636 g，定量产量)。HPLC R_t = 4.29 min; ¹H NMR (CDCl₃) δ 13.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.4 (m, 2H), 3.51 (hept, J = 8.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。

基本上通过制备例1的方法制备以下化合物：

制备例3

1-(2,4-二羟基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮

在室温和氩气下，将异戊酸(5.10 g，50 mmol，5.5 mL)一次性添加到间苯二酚(5.00 g，45.4 mmol)在三氟化硼***络合物(38.67 g，272.5 mmol，34.5 mL)中的混合物中。将反应混合物在90下加热1.5小时。将反应冷却到室温，并将它倒入20%乙酸钠水溶液中，搅拌过夜。用乙酸乙酯(3X)萃取含水混合物。将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水按序洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而提供作为淡褐色油状的产物(9.80 g；50.5 mmol，111%收率)。MS (m/z): 195 (M+1)。

基本上通过制备例3的方法制备以下化合物：

制备例11

1-溴-2,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯

将4-溴间苯二酚 (50 g，265 mmol)在甲苯(1 L)中搅拌，并用叔丁基二甲基氯硅烷(90 g，597 mmol)和1H-咪唑(50 g，734 mmol)处理。加热回流6小时，然后在室温下搅拌过夜。用水洗涤有机层，用氢氧化钠溶液和盐水稀释，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发，获得琥珀油状的标题化合物(88.3g，80%收率)。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (m, 2H), 1.04 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.24 (s, 3H), 0.19 (s, 3H)。

制备例12

2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺

在二氯甲烷(1 L)中搅拌环丙烷乙酸(30 g，300 mmol)，并用1,1'-羰二咪唑(52.5 g，324mmol)缓慢处理。在室温下搅拌2小时，再一次性用纯的N,O-二甲基羟胺盐酸盐(30 g，308 mmol)处理；搅拌过夜。将混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取两次。用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发，从而获得标题化合物(38 g，89%)。¹H NMR (CDCl₃) δ 3.66 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.54 (m, 2H), 0.16 (m, 2H)。

制备例13

2-环丙基-1-(2,4-二羟基-苯基)-乙酮

将1-溴-2,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯(100 g，240 mmol)在***(1 L，无水)中在-60℃下搅拌，并经由加料漏斗用戊烷(290 mL, 493 mmol)中的 1.7M叔丁基锂处理10分钟。搅拌15分钟，然后用 2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(34 g，237 mmol)在最低量的***中处理。除去冷浴，搅拌1小时，用 1N盐酸水溶液(100 mL)处理，并搅拌另外1小时。分离各层，用1N盐酸水溶液(100 mL)、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发。将残留物溶解在四氢呋喃(1 L)之中，用四氢呋喃(500 mL，500mmol)中的1N氟化四丁基铵溶液处理，并搅拌3小时。将混合物倒入含有120 mL的5N盐酸的1 L的水中，分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发。上硅胶色谱分离残留物(装有75-L柱的Biotage? Radial Compression)，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而分离出标题化合物(43 g，94%收率)。¹H NMR (CDCl₃) δ 12.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 2.80 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.13 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.22 (m, 2H)。

制备例14

1-(2,4-二羟基-3-碘-苯基)-2-甲基-丙-1-酮

在两个单独的22-L Morton烧瓶中，将1-(2,4-二羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(818 g，4.54 mol)在乙醇(3 L)和水(6 L)中的悬浮液机械搅拌。用碘酸钾(170 g，794 mmol)和碘(410 g，1.62 mol)处理各悬浮液，并在室温下搅拌过夜。用水(2 L)稀释混合物，通过添加5N盐酸将pH调至4，然后用4 L的乙酸乙酯萃取两次。用稀亚硫酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层一次，用硫酸镁干燥，过滤，将两种滤液合并，再蒸发，获得2.6 Kg的黑色固体。将500g的部分固体上3.5 Kg的硅胶进行色谱分离，用80%二氯甲烷/庚烷洗脱，从而以大约97%的纯度(HPLC显示97%纯度，具有3% 3,5-二碘类似物；LCMS证实了二者)提供了标题化合物(1357 g，49%收率)。HPLC R_t = 4.75 min; ¹H NMR (CDCl₃) δ 14.07 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.53 (hept, J = 8.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 8.0 Hz, 6H); MS (m/z): 307.0 (M+1)。

制备例15

1-(2,4-二羟基-3-碘-苯基)-3-甲基-丁-1-酮

在室温下将碘(4.99 g,19.7 mmol)和碘酸钾(2.16 g，10.1 mmol)添加到(12,4-二羟基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(9.80 g，50.5 mmol)在乙醇(50 mL)和水(80 mL)中的溶液中。将反应强力地搅拌过夜。用水稀释反应，用乙酸乙酯(3×)萃取混合物。将各有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，从而提供油状的产物(15.00 g，46.9 mmol，93%收率)。MS (m/z): 321 (M+1)。

基本上通过制备例15的方法制备以下化合物：

制备例27

1-(2,4-双-苄氧基-3-碘-苯基)-2-甲基-丙-1-酮

将1-(2,4-二羟基-3-碘-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1357 g，4.43 mol)、苄基溴(1345 mL，11.28 mol)和碳酸铯(2460 g，7.55 mol)在22-L Morton烧瓶内的二甲基甲酰胺(12 L)中合并，并在室温下搅拌一夜。将盐过滤，浓缩滤液（蒸发掉8L的二甲基甲酰胺）。将残留物与盐合并，用水 (10 L)稀释，并用 2:1乙酸乙酯/甲苯 (2×6 L)萃取。用水(3×4 L)、盐水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发。将所得固体在9L的10%乙酸乙酯/己烷中搅拌1小时，过滤，用己烷洗涤固体，再风干，从而提供作为灰白色固体的标题化合物(1710 g，79%收率)。HPLC R_t = 6.60 min; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.4 (m, 10H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.43 (hept, J = 8.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。

制备例28

1-(2,4-双-苄氧基-3-碘-苯基)-3-甲基-丁-1-酮

在室温和氩气下，将苄基溴(17.63 g，103.1 mmol，12.3 mL)和碳酸铯(30.53 g，93.7 mmol) 添加到无水二甲基甲酰胺(120 mL)中的1-(2,4-二羟基-3-碘-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(15.00 g，46.9 mmol)中。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩成油。将油在***和水之间分配。分离有机层，用***(2×)萃取水层。将各有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩，从而提供淡红色油(22.5 g，45 mmol，96%收率)。MS (m/z): 501 (M+1)。

基本上通过制备例28的方法制备以下化合物：

制备例40

1-(2,4-双-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮

将1-(2,4-双-苄氧基-3-碘-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1500 g，3.08 mol)在22-L Morton烧瓶内的二甲基甲酰胺(11 L)中搅拌，并用(氟磺酰基)二氟乙酸甲酯(1622 g，8.44 mol)、六甲基磷酸三酰胺(1475 mL，8.47 mol)和碘化铜(I)(890 g，4.67 mol)处理。经由多孔玻璃氮气导入管脱气1小时，然后加热至80℃，保持17小时，并在室温下搅拌整个周末。过滤溶液，除去盐，通过减压将滤液浓缩（除去~10L的溶剂）。用乙酸乙酯(4 L)洗涤盐，将洗液与浓缩残留物合并，并将该混合物输送到22 L分液漏斗中。该混合物进一步用甲苯(2 L)稀释，再用含有氢氧化铵(500 mL，浓)和氯化铵(250 g)的水(8 L)洗涤。分离各层，用2:1乙酸乙酯/甲苯(6 L)萃取水层。将各有机层合并，用含有氢氧化铵(500 mL，浓缩)和氯化铵(250 g)的水(4 L)、水(4 L)、饱和氯化钠水溶液(4 L)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发该滤液，从而提供淡红色油状的标题化合物(1460 g，99%收率)。HPLC R_t = 6.51 min; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.4 (m, 11H), 5.31 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.38 (hept, J = 8.0 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-54.40。

或者，制备例40的化合物可以通过用二甲基甲酰胺代替六甲基磷酸三酰胺来制备。

制备例41

1-(2,4-双-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮

将(氟磺酰基)二氟乙酸甲酯(23.32 g，121.4 mmol，15.4 mL)、碘化铜(I)(12.85 g，67.5 mmol)添加到1-(2,4-双-苄氧基-3-碘-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(22.5 g，45 mmol)在二甲基乙酰胺(158 mL)和六甲基磷酸三酰胺(22 mL)中的溶液中。将氩气鼓泡到反应混合物中达5分钟。将反应混合物在80℃下加热过夜。冷却到室温，过滤固体，并用***洗涤。将该滤液输送到分液漏斗中，并用***（3×）萃取。将各有机层合并，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水按序洗涤。用硫酸钠干燥有机相，再浓缩成深色油状的标题化合物(19.1 g，38.9 mmol，86%收率)。MS (m/z): 465 (M+23)。

基本上通过制备例41的方法制备以下化合物：

制备例53

1-(2,4-二羟基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮

将1-(2,4-双-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1460 g，3.07 mol)在二甲硫醚(8 L，108.81 mol)中搅拌，用甲磺酸(2.5 L，38.13 mol)处理，然后温和地回流过夜。将混合物冷却到33℃，用碎冰（~6kg）以保持混合物在回流以下的速率下处理。将混合物输送到分液漏斗中，分离各层，再用乙酸乙酯(6 L)萃取水层。用水(4 L)、饱和氯化钠溶液(4 L)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发，获得棕色固体。将固体从甲苯(4 L)中再结晶出来，获得527 g的作为褐色固体的1-(2,4-二羟基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(3批)。将滤液浓缩至380g的黑色砂粒质的油，用硅胶垫过滤，从而获得216g的黄色固体，从甲苯中再结晶，获得69g的附加材料。将所有批料合并，从而提供标题化合物(596 g，78%收率)： HPLC R_t = 4.98 min; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 14.15 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62 (hept, J = 8.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-54.50; MS (m/z): 249.0 (M+1)。

制备例54

1-(2,4-二羟基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮

在室温和氩气下，将甲磺酸(41 mL)添加到1-(2,4-双-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(19.1 g，38.9 mmol)在二甲硫醚(146 mL)中的溶液中。将反应混合物温和地加热至回流过夜。用冰-水猝灭反应混合物，并搅拌1小时。分离有机层，用乙酸乙酯(3×)萃取水层。合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩，从而获得粗油。通过快速柱色谱法(硅胶)提纯所得粗油，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而提供棕褐色固体状的标题化合物(5.3 g，20.2 mmol，52%收率)。MS (m/z): 263 (M+1)。

基本上通过制备例54的方法制备以下化合物：

制备例65

环丙基-(2,4-二羟基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮

将(2,4-双-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-环丙基-甲酮(881 mg，1.86 mmol)溶解在无水四氢呋喃(15 mL)中，并添加钯碳(594 mg，557 μmol)。脱气（3×），在138kPa（计示压力）下在氢气氛围下氢化4小时。通过过滤器元件过滤反应混合物，浓缩，从而获得粗标题化合物(470 mg，1.91 mmol)。MS (m/z): 245 (M-1)。

制备例66

1-(3-溴-2,4-二羟基-苯基)-乙酮

将1-(3-溴-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(20 g，82 mmol)在二氯甲烷(500 mL)中在-30℃和氮气氛中搅拌。用三溴化硼(30 mL，318 mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将混合物倒入碎冰中，并搅拌1小时。用二氯甲烷萃取两次，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发滤液。将残留物上硅胶色谱分离，用2:1二氯甲烷/己烷洗脱，从而获得灰白色粉末状的标题化合物(13.8 g，74%收率)。¹H NMR (CDCl₃) δ 13.5 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 2.60 (s, 3H)。

基本上通过制备例66的方法制备以下化合物：

制备例70

(4-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

将氢化锂铝在四氢呋喃(8 L)中的1.0M溶液在4颈22L圆底烧瓶中搅拌，加热至40℃，并且用纯净的4-氰基苯甲酸(350 g，2.36 mol)按每份25g以保持温度低于60℃的速率处理。将该混合物在室温下搅拌过夜，用冰浴冷却至~5℃，用水(304 mL)、15%氢氧化钠水溶液(304 mL)和水(912 mL)以在所有添加过程中保持温度低于25℃的速率处理。移走冰浴，并搅拌~ 1小时，然后过滤，用四氢呋喃(2 L)洗涤滤饼。用硫酸镁干燥滤液，过滤，再用二碳酸二叔丁酯(576 g，2.59 mol)处理滤液。在室温下搅拌过夜，然后用***(7.5 L)稀释，用盐水(2×2 L)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发滤液，获得灰白色的固体。将固体在乙酸乙酯(1 L)和己烷(8 L)中制浆，再过滤，获得灰白色固体状的标题化合物(457 g，82%收率)。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.30 (ABq, J = 12.0, 8.0 Hz, 4H), 4.8 (bs, 1H), 4.68 (bs, 2H), 4.31 (d, J = 4 Hz, 2H),1.7 (bs, 1H), 1.46 (s, 9H)。

制备例71

2-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯

将氯化氢在1,4-二

烷(20 mL，80 mmol)中的4N溶液添加到甲醇(60 mL)中的2-氯-甲基苯甲酸(5.0 g，29.3 mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌整个周末。将反应混合物浓缩，将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯(2×)萃取水层。将各有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩，从而提供淡褐色油状的标题化合物(4.7 g，25.5 mmol)。

基本上通过制备例71的方法制备以下化合物：

制备例74

4-溴甲基-2-氯苯甲酸甲酯

将过氧化苯甲酰(308 mg，1.27 mmol)添加到3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯 (4.7 g，25.5 mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(4.98 g，28.00 mmol)在无水四氯化碳(100 mL)中的混合物中。将反应混合物回流4小时，并冷却至室温。将反应混合物过滤，再浓缩滤液，从而提供作为粗油的标题化合物(7.6g，28.8 mmol)。MS (m/z): 264 (M+1)。

基本上通过制备例74的方法制备以下化合物：

制备例78

4-叠氮基甲基-2-氯苯酸甲酯

在室温和氩气下，将叠氮化钠(2.44g，37.49 mmol)添加到无水二甲基甲酰胺(100 mL)中的粗4-溴甲基-2-氯苯甲酸甲酯(7.6 g，28.84 mmol)中。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。用水猝灭反应混合物，用***(3×)萃取。将各有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩，从而提供粗产物(5.8 g，25.7 mmol)。

基本上通过制备例78的方法制备以下化合物：

制备例83

4-氨基甲基-2-氯-苯甲酸甲酯

将三苯基膦(30.3 g，115 mmol)添加到四氢呋喃(152 mL)和水(4.6 mL)中的粗4-叠氮基甲基-2-氯-苯甲酸甲酯(5.8 g，25.7 mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残留物在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，再用水洗涤有机层。将各水层合并，用乙酸乙酯洗涤，然后用1N氢氧化钠中和。用乙酸乙酯(3×)萃取所得含水混合物。将各有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩，从而提供粗标题化合物(2.2 g，11.0 mmol)。MS (m/z): 200 (M+1)。

基本上通过制备例83的方法制备以下化合物：

制备例86

4-氨基甲基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯

将4-叠氮基甲基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.1 g，18.5 mmol)和钯碳(4.9 g，4.63 mmol)在乙醇(200 mL)中的混合物在345 KPa的氢气氛下在室温下氢化24小时。用硅藻土将反应混合物过滤，再浓缩滤液，从而获得粗标题化合物(2.9 g，14.9 mmol)。MS (m/z): 196 (M+1)。在下一步中直接使用。

基本上通过制备例86的方法制备以下化合物：

制备例88

(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-甲醇

在氩气下将氢化锂铝在四氢呋喃(121 mL，121 mmol)中的1M溶液添加到无水四氢呋喃(100 mL)中。将反应混合物加热至40℃，并经1小时的时间按小份添加4-氰基-3-氟苯甲酸(5.0 g，30.28 mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌4小时，然后室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃，通过按序添加水(5 mL)、15%氢氧化钠溶液(17 mL)和水(5 mL)来猝灭。将该混合物升温至室温，并搅拌1小时。将沉淀通过硅藻土过滤，再浓缩滤液，从而提供标题化合物(4.4g，28.4 mmol)。

制备例89

4-氨基甲基-3-甲基-苯甲酸甲酯

将乙酸钯(1.5 g，6.5 mmol)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(4.4 g，7.9 mmol)、4-溴-2-甲基-苄腈(12.5 g，64 mmol)、甲醇(159 mL)、乙腈(240 mL)、三乙胺(46 mL)添加到Parr?高压釜中。将高压釜密封，用N₂(6×)吹扫，用一氧化碳(6×)吹扫，并用一氧化碳加压(862 kPa)。将反应在100℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，再过滤。浓缩该滤液。将残留物(41 g)再溶解在甲醇(1 L)中。添加氨的7N甲醇溶液(428 mL)和拉内镍(8 mL)。用氮气(3×)吹扫，用氢气(3×)吹扫，并用氢气加压至419 KPa。将其在40℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，再过滤。浓缩该滤液，从而提供了粗标题化合物(16.8 g)。

制备例90

4-氰基-2-氟-苯甲酸甲酯

将盐酸在1,4-二

烷(100 mL，400 mmol)中的4N溶液添加到甲醇(100 mL)中的4-氰基-2-氟-苯甲酸(10.0 g，60.5 mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过柱色谱法（硅胶）提纯该残留物，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到标题化合物(6.8 g，38.0 mmol)。

制备例91

4-氨基甲基-2-氟-苯甲酸甲酯

将拉内镍在乙醇(1.2 g，1.2 mL)中的浆料添加到在氨在甲醇(580 mL)中的2N溶液中的4-氰基-2-氟-苯甲酸甲酯(5.8 g，30.0 mmol)中。用氮气(3×)吹扫，用氢气(3×)吹扫，并用氢气加压至419 KPa。将反应在40℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，再过滤。浓缩该滤液，从而提供了粗标题化合物(6.9 g，99%)。MS (m/z): 184 (M+1)。

制备例92

4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2-氯苯甲酸甲酯

将二碳酸二叔丁酯(2.65g，12.1 mmol)添加到叔丁醇(100 mL)中的4-氨基甲基-2-氯苯甲酸甲酯(2.2 g，11.0 mmol)中。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯(2×)萃取水层。将各有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩，从而提供标题化合物(3.2 g，10.7 mmol)。MS (m/z): 322 (M+23)。

基本上通过制备例92的方法制备以下化合物：

制备例100

4-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-苯甲酸甲酯

在0℃和氩气下将60%氢化钠在油中的分散体(472 mg，11.81 mmol)分批添加到无水二甲基甲酰胺(50 mL)中的4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(3.0 g，10.74 mmol)中。在添加完后，将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将甲基碘(735 μL，11.8 mmol) 添加到反应混合物中。将该反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应混合物，再用乙酸乙酯萃取(3×)。合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。通过色谱法(硅胶)提纯该残留物，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到标题化合物。MS (m/z): 316 (M+23)。

制备例101

(3-氯-4-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

在室温和氩气下将氢化锂铝在四氢呋喃(32 mL，32 mmol)中的1M溶液添加到无水四氢呋喃(240 mL)中，冷却至0℃，缓慢添加4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2-氯苯甲酸甲酯(3.2 g，10.7 mmol)在四氢呋喃(120 mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应混合物，再用乙酸乙酯萃取(3×)。合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。通过柱色谱法（硅胶）提纯该残留物，用35%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到标题化合物(2.1 g，7.7 mmol)。MS (m/z): 294 (M+23)。

基本上通过制备例101的方法制备以下化合物：

制备例109

(3-碘甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

将聚苯乙烯结合的三苯基膦(4.27 g，12.8 mmol)和咪唑(0.86 g，12.7 mmol)在二氯甲烷(45 mL)中搅拌。添加(3-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.70 g，6.1 mmol)在二氯甲烷(45 mL)中的溶液。分三批添加碘(3.22 g，12.7 mmol)。搅拌16小时。用硅藻土垫过滤。用硫代硫酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机部分。过滤和浓缩。将残留物上硅胶色谱分离，用25%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，从而提供标题化合物(2.53 g，7.3 mmol)。

制备例110

3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯

将3-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(2.13 g，10.6 mmol)在二氯甲烷(200 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)的混合物中搅拌。添加二碳酸二叔丁酯(2.76 g，12.7 mmol)并搅拌2小时。分离有机相，并用硫酸钠干燥。过滤和浓缩。通过色谱法(硅胶)提纯残留物，用20-30%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而提供标题化合物(2.8 g，100%)。

制备例111

3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯

将3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯(2.80 g，10.6 mmol)溶解在二甲基甲酰胺(60 mL)中。添加60%氢化钠在油中的分散体(0.52 g，13 mmol)。搅拌1小时。添加甲基碘(0.81 mL，13 mmol)，并搅拌另外1小时。用水猝灭反应，再浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并用硫酸钠干燥。过滤和浓缩。通过色谱法(硅胶)提纯残留物，用15-25%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而提供标题化合物(1.70 g，57%)。

制备例112

(3-羟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，将3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯(1.70 g，6.1 mmol)溶解在四氢呋喃(60 mL)中。滴加氢化锂铝在四氢呋喃(8 mL，8 mmol)中的1M溶液，并搅拌2小时。用水(3 mL)、5N氢氧化钠溶液(3 mL)和另外的水(9 mL)猝灭反应，过滤，再浓缩。通过色谱法(硅胶)提纯残留物，用40-60%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而提供标题化合物(1.42 g，93%)。

制备例113

6-羟甲基-烟酸甲酯

将2,5-吡啶二甲酸二甲酯(15 g，76.8 mmol)、氯化钙(34.12 g，307.4 mmol)、乙醇(100 mL)和四氢呋喃(100 mL)加入到反应烧瓶内。将混合物冷却到0℃。将硼氢化钠(3.49 g，92.3 mmol)慢慢地加到反应混合物中。将反应混合物的温度维持在0℃，并将该混合物搅拌7小时。通过过滤除去固体。将该混合物倾倒于冰上。用二氯甲烷(100 mL×4)萃取。将各有机层合并，再用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到9.6 g (75 %收率)的6-羟甲基-烟酸甲酯的粗产物。MS (m/z): 168.3 (M+1)。

制备例114

6-氯甲基-烟酸甲酯

将6-羟甲基-烟酸甲酯(9.6 g，57.4 mmol)和二氯甲烷(200 mL) 添加到烧瓶内，并冷却至0℃。添加亚硫酰氯(10.25 g，86.14 mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩反应混合物，从而获得黄色固体状的粗6-氯甲基-烟酸甲酯(13 g，102 %收率)。MS (m/z): 223 (M+1)。

制备例115

6-叠氮基甲基-烟酸甲酯

将6-氯甲基-烟酸甲酯(9.1 g，40.98 mmol)和二甲亚砜(100 mL) 添加到烧瓶内，并冷却至0℃。将叠氮化钠(4 g，61.47 mmol)和碳酸钠(13 g，122.9 mmol) 添加到反应混合物中。将混合物慢慢地加热至室温。在室温下搅拌1小时。将水(100 mL)添加到混合物中。用***(100 mL×3)萃取。用水和盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到作为浅黄色油的产物(6.8 g，86%收率)。MS (m/z): 193.3 (M+1)。

制备例116

6-氨基甲基-吡啶-3-基-甲醇

将6-叠氮基甲基-烟酸甲酯(2.3 g，11.97 mmol)和四氢呋喃(100 mL) 添加到烧瓶内，并冷却至0℃。缓慢地添加氢化锂铝在四氢呋喃(17.95 mL，17.95 mmol)中的1M溶液。将该混合物搅拌30分钟。用冰猝灭反应。添加10 mL的饱和罗谢尔盐溶液。搅拌30分钟。过滤，在减压下除去溶剂，得到黄色油状的6-氨基甲基-吡啶-3-基-甲醇(1.6 g，97 %收率)。

制备例117

5-羟甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯

将6-氨基甲基-吡啶-3-基-甲醇(1.6 g，11.58 mmol)和四氢呋喃(50 mL)添加到烧瓶内。然后，将二碳酸二叔丁酯(3.79 g，17.3 mmol)添加到反应混合物中。搅拌30分钟。浓缩，得到残留物。通过色谱法(硅胶)提纯该产物，用甲醇/二氯甲烷(95:5-9:1)洗脱，获得了5-羟甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.03 g，73%)。MS (m/z): 239.3 (M+1)。

制备例118

(3-氯-4-甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

在室温下添加二碳酸二叔丁酯(15.3 g，70.0 mmol)到叔丁醇(250 mL)中的3-氯-4-甲基苄基胺(9.9 g，63.6 mmol)中。在室温下搅拌2小时，并在50℃下加热3小时。将反应混合物浓缩，并在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯(2×)萃取水层。将各有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩，从而提供标题化合物(16.2 g，63.3 mmol)。MS (m/z): 278 (M+23)。

制备例119

(3-氯-4-甲基-苄基)-二氨基甲酸二叔丁酯

在室温下将二碳酸二叔丁酯(7.51 g，34.4 mmol)、二异丙基乙胺(6.0 mL，34.41 mmol)和二甲基氨基吡啶(382 mg，3.13 mmol)添加到无水二氯甲烷(150 mL)中的(3-氯-4-甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(8.0 g，31.3 mmol)中。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将该残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯(2×)萃取水层。合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。通过柱色谱法（硅胶）提纯该残留物，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到标题化合物(3.3 g，9.27 mmol)。MS (m/z): 378 (M+23)。

制备例120

(4-溴甲基-3-氯-苄基)-二氨基甲酸二-叔丁酯

在室温下，在氩气氛围中，将过氧化苯甲酰(34 mg，140 mmol)添加到(3-氯-4-甲基-苄基)-二氨基甲酸二-叔丁酯(1.0 g，2.8 mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(550 mg，3.1 mmol)在无水四氯化碳(22 mL)中的混合物中。将反应混合物回流4小时，并冷却至室温过夜。过滤反应混合物，并浓缩滤液。通过柱色谱法（硅胶）提纯该残留物，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到标题化合物(614 mg)。MS (m/z): 457 (M+23)。

制备例121

1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯

在室温下经10分钟将三乙胺(1.88 mL，13.48 mmol) 添加到4-咪唑甲酸甲酯(1.0 g，7.93 mmol)和三苯甲基氯(2.43 g，8.72 mmol)在无水乙腈(25 mL)中的混合物中，并搅拌过夜。用水猝灭，再用乙酸乙酯萃取(3×)。将各有机层合并，按序地用1N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩，从而获得标题化合物1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(2.8 g，7.60 mmol)。

制备例122

1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸

在室温下将1N氢氧化钠(22.8 mL，22.8 mmol)添加到四氢呋喃(20 mL)和甲醇(20 mL)中的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(2.8 g，7.60 mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌5小时。用5N盐酸水溶液将反应混合物酸化至 pH约6。过滤和干燥固体，获得白色固体状的标题化合物(2 g，5.64 mmol)。

制备例123

1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯

经10分钟将氢化钠(2.87 g，71.7 mmol，60%，在矿物油中)分批添加到1H-咪唑-4-甲酸甲酯(6.03 g，47.8 mmol)在二甲基甲酰胺(150 mL)中的冷却(0℃)溶液中。移走冷却浴，并在室温下搅拌4.5小时。将该混合物冷却到0℃，经10分钟滴加异丙基碘(8.94 g，52.6 mmol)。移走冷却浴，并在室温下搅拌20小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭该混合物，再用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，从而得到油。通过快速色谱法(硅胶)提纯该油，用25%丙酮/己烷洗脱，从而提供油状的产物(1.41g，8.4 mmol，17%收率)。M/S (m/z): 169 (M+H)。

制备例124

1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸

将氢氧化锂一水合物(1.06 g，25.1 mmol)在水(8 mL)中的溶液添加到1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.41 g，8.38 mmol)在甲醇(10 mL)和四氢呋喃(8 mL)中的溶液中。在室温下搅拌20小时。浓缩，得到固体。将固体溶解在少量水中，用5N盐酸调节至pH 4。用乙酸乙酯洗涤水层，然后浓缩该水层，从而获得固体状的粗产物(2.09 g)。MS (m/z): 155 (M+H)。

制备例125

{4-[3-羟基-4-(3-甲基-丁酰基)-2-三氟甲基-苯氧基甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯

在室温下，在氩气氛围中，将1-(2,4-二羟基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(2 g，7.63 mmol)、(4-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.99 g，8.39 mmol)和三苯基膦(2.20 g，8.39 mmol)在无水甲苯(125 mL)中混合。经30分钟慢慢地添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.70 g，8.39 mmol，1.7 mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，通过快速色谱法(硅胶)提纯该残留物，使用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而获得白色固体状的产物(1.5 g，3.12 mmol，41%收率)。MS (m/z): 480 (M-1)。

基本上通过制备例125的方法制备以下化合物：

制备例150

[3-氯-4-(3-羟基-4-异丁酰基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基]-二氨基甲酸二叔丁酯

将粗(4-溴甲基-3-氯-苄基)-二氨基甲酸二-叔丁酯(614 mg)添加到1-(2,4-二羟基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(385 mg，1.55 mmol)在无水二甲基甲酰胺(25 mL)中的溶液中。将碳酸锂(219 mg，2.97 mmol)添加到反应混合物中，并在60℃下加热20小时。将反应混合物冷却至室温，再过滤。将滤液在水中猝灭，再用乙酸乙酯萃取(3×)。合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶）提纯该残留物，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，从而得到标题化合物(320 mg)，其仍然含有杂质。MS (m/z): 500 (M-C₄H₉OCO)。

基本上通过制备例150的方法制备以下化合物：

制备例152

1-[4-(4-氨基甲基-苄氧基)-2-羟基-3-三氟甲基-苯基]-2-甲基-丙-1-酮盐酸盐

在两个单独的22-L Morton烧瓶内，将1-(2,4-二羟基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(211 g，850.1 mmol)、(4-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(195 g，821.8 mmol)和三苯基膦(212 g；808.3 mmol)在甲苯(9 L)中的溶液进行机械搅拌。用偶氮二甲酸二异丙酯(183 mL，923 mmol)将溶液处理60分钟，然后在室温下搅拌整个周末。将溶液合并，蒸发至棕色油。将该油溶解在1,4-二

烷(8 L)中，用氯化氢在1,4-二烷(3 L，12摩尔)中的4N溶液处理，再加热至92℃，保持6小时（在加热期间在52℃下观察到排气和沉淀）。冷却至室温，过滤所得固体，用二

烷、30%二

烷在己烷中的溶液和己烷洗涤，获得棕褐色固体状的标题化合物(510 g，78%收率)。HPLC R_t = 4.71 min; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 14.00 (s, 1H), 8.4 (bs, 3H), 7.50 (ABq, J = 12.0, 8.0 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.73 (hept, J = 4.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 4.0 Hz, 6H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-54.10; MS (m/z): 368.0 (M+1)。

制备例153

1-[4-(4-氨基甲基-苄氧基)-2-羟基-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-丁-1-酮盐酸盐

将氯化氢在1,4-二

烷(25 mL)中的4M溶液添加到{4-[3-羟基-4-(3-甲基-丁酰基)-2-三氟甲基-苯氧基甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(1.4 g，2.91 mmol)在无水1,4-二

烷(25 mL)中的混合物中，并将反应在50下加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，再过滤，获得了白色固体状的产物(934 mg，2.24 mmol，77%收率)。

基本上通过制备例153的方法制备以下化合物：

制备例180

1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸4-[4-(3,3-二甲基-丁酰基)-3-羟基-2-三氟甲基-苯氧基甲基]-苄基酰胺

将1-羟基苯并***水合物(63.8 mg；417 μmol)、1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸(148 mg，417 μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79.9 mg，417 μmol) 添加到无水乙腈(7 mL)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加1-[4-(4-氨基甲基-苄氧基)-2-羟基-3-三氟甲基-苯基]-3,3-二甲基-丁-1-酮盐酸盐(150 mg，347 μmol)和三乙胺(97μL，695μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，过滤固体并干燥，得到标题化合物(220 mg，301 μmol)。MS (m/z): 730 (M-1)。

制备例181

4-(氨基甲基) 苯基甲醇盐酸盐

将氯化氢在1,4-二

烷(25 mL)中的4N溶液添加到(4-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0 g，12.6 mmol)在1,4-二

烷(25 mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热1小时。过滤固体，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(2.1 g，12.1 mmol)。

制备例182

N-(4-(羟甲基)苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

将1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(4.0 g，31.67 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.6 g，34.5 mmol)和1-羟基苯并***水合物(5.29 g，34.5 mmol)在无水乙腈(150 mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在该反应混合物中添加(4-氨基甲基-苯基)-甲醇盐酸盐(5.0 g，28.8 mmol)和三乙胺(8.4 mL，60.5 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应混合物，再用乙酸乙酯萃取(3×)。将各有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩，从而提供标题化合物(4.6 g，18.8 mmol)。MS (m/z): 246 (M+1)。

制备例183

N-(4-(碘甲基)苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

将聚合物担载的三苯基膦(1.0 g，3 mmol/g，3.0 mmol)、1H-咪唑(208 mg，3.06 mmol)和碘(776 mg；3.06 mmol)在无水二氯甲烷(12 mL)中的混合物温和地搅拌30分钟。向该反应混合物中添加N-(4-(羟甲基)苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(500 mg，2.04 mmol)在无水二氯甲烷(5.0 mL)中的混合物。将反应混合物在室温下温和地搅拌5小时。将反应混合物过滤，用10%硫代硫酸钠水溶液洗涤滤液。分离水层。将该有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再浓缩，从而获得标题化合物(532 mg，1.50 mmol)。MS (m/z): 356 (M+1)。

实施例1

1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸4-(3-羟基-4-异丁酰基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基酰胺

将1-[4-(4-氨基甲基-苄氧基)-2-羟基-3-三氟甲基-苯基]-2-甲基-丙-1-酮盐酸盐(244 g，604 mmol)、1-甲基-咪唑-4-甲酸(95 g，753 mmol)和1-羟基苯并***水合物(118 g，770 mmol)在四氢呋喃(8 L)中的悬浮液在两个单独的22-L Morton烧瓶内机械搅拌。用二异丙基乙胺(269 mL，1.54 mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(145 g，756 mmol)按单份处理各溶液，并在室温下搅拌过夜。用4L的水稀释各溶液，用4L的乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，再蒸发滤液，获得棕褐色的泡沫。将该泡沫合并，从异丙醇(6 L)中再结晶出来，获得标题化合物(426 g，74%收率)。m.p. 164.7 ℃; HPLC R_t = 4.86 min; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 13.95 (s, 1H), 8.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.33 (ABq, J = 12.0, 8.0 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (hept, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.12 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ-54.10; MS (m/z): 476.0 (M+1)。

实施例2

1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸4-[3-羟基-4-(3-甲基-丁酰基)-2-三氟甲基-苯氧基甲基]-苄基酰胺

将1-[4-(4-氨基甲基-苄氧基)-2-羟基-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-丁-1-酮盐酸盐(120 mg，287.2 μmol)、1-甲基-1-H-咪唑-4-甲酸(43.5 mg，344.6 μmol)、1-羟基苯并***水合物(52.8 mg，344.6μmol)在无水四氢呋喃(4.5 mL)中混合。将三乙胺(72.7 mg，718 μmol，100 μL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(66.1 mg，344.6 μmol)添加到该混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯(3×)萃取混合物。合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。通过快速色谱法(硅胶)提纯该粗残留物，用5%甲醇/乙酸乙酯洗脱，随后使用90/10-20/80 (水/ 0.1%三氟乙酸) /乙腈进行反相色谱法，从而提供白色固体状的产物(75 mg，153 μmol，53.4%收率)。MS (m/z): 490 (M+1)。

基本上通过实施例2的方法制备以下化合物：

实施例35

1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸3-氯-4-[4-(3,3-二甲基-丁酰基)-3-羟基-2-三氟甲基-苯氧基甲基]-苄基酰胺盐酸盐

将丙酮(2 mL)添加到乙酸乙酯(5 mL)中的1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸3-氯-4-[4-(3,3-二甲基-丁酰基)-3-羟基-2-三氟甲基-苯氧基甲基]-苄基酰胺(140 mg，260.24 μmol)中，以制备溶液。将氯化氢在二

烷(2 mL，8.00 mmol)中的4N溶液添加到该溶液中。在添加时形成了沉淀。将该混合物浓缩，用乙酸乙酯研制所得固体。过滤固体，得到标题化合物(115 mg)。MS (m/z): 538 (M+1, 游离碱)。

基本上通过实施例35的方法制备以下化合物：

实施例45

1H-咪唑-4-甲酸4-[4-(3,3-二甲基-丁酰基)-3-羟基-2-三氟甲基-苯氧基甲基]-苄基酰胺

将氯化氢(10 mL，25.00 mmol)的2.5N溶液添加到乙醇(10 mL)中的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸4-[4-(3,3-二甲基-丁酰基)-3-羟基-2-三氟甲基-苯氧基甲基]-苄基酰胺(217 mg，296 μmol)中。将该反应混合物在60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，并过滤沉淀物。向滤液中添加水，以沉淀产物。将沉淀物过滤，用***研制，以除去剩余的三苯甲基杂质。过滤该固体，得到白色固体状的标题化合物(121 mg，83%收率)。MS (m/z): 490 (M+1)。

实施例46

3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基]-甲基-酰胺盐酸盐

将1-[2-羟基-4-(3-甲基氨基甲基-苄氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮盐酸盐(200 mg，0.51 mmol)、3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(96 mg，0.76 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(173 mg，0.9 mmol)、1-羟基苯并***一水合物(123 mg，0.9 mmol)和三乙胺(350μL，2.5 mmol)在四氢呋喃(15 mL)中搅拌。在16小时之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机部分。过滤和浓缩。粗材料上硅胶进行色谱分离，用4%甲醇/二氯甲烷洗脱，从而获得偶联产物：3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基]-甲基-酰胺。将它溶解在甲醇之中，添加5N氯化氢。浓缩至最小体积。添加乙酸乙酯以沉淀出白色固体。收集固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，从而获得标题化合物(186 mg)。MS (m/z): 462.2 (M+1, 游离碱)。

实施例47

N-(4-((2-溴-3-羟基-4-异丁酰基苯氧基)甲基)苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

将碳酸锂(24 mg，324 μmol)添加到无水二甲基甲酰胺(4 mL)中的 1-(3-溴-2,4-二羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(70 mg，270 μmol)和N-(4-(碘甲基)苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(106 mg，297 μmol)中。将该反应混合物加热至50℃并搅拌1.5小时。添加附加的N-(4-(碘甲基)苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(20 mg，56 μmol)，并在50℃下搅拌1小时。添加附加的碳酸锂(24 mg，324 μmol)和N-(4-(碘甲基)苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(20 mg，56 μmol)，并在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，用水猝灭。用乙酸乙酯(3×)萃取含水混合物。合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩。通过反相HPLC使用梯度90/10-20/80 (水/ 0.1%三氟乙酸) /乙腈作为洗脱剂来提纯该残留物，得到标题化合物(22 mg，45 μmol)。MS (m/z): 487 (M+1)。

基本上通过实施例47的方法制备以下化合物：

Claims

1.式I的化合物或其药用盐：

其中

R¹是C₁-C₅烷基，C₃-C₅环烷基，或C₃-C₅环烷基甲基；

R²是C₁-C₃烷基，氯，溴，氟或三氟甲基；

A 选自下组：

R³是氢或甲基；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中A是：

。

3.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，所述化合物为式Ia的化合物：

其中

R¹是C₁-C₅烷基，C₃-C₅环烷基，或C₃-C₅环烷基甲基；

R²是C₁-C₃烷基，溴，或三氟甲基；

R³是氢或甲基；

R⁴是氢或C₁-C₃烷基；和

4.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，其中R¹是C₁-C₅烷基。

5.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，其中R²是三氟甲基。

6.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，其中R³是氢。

7.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，其中R⁴是C₁-C₃烷基。

8.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，其中R⁵是氢、甲基或甲氧基。

9.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，其中R⁵是氢。

10.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，其中R⁴是甲基。

11.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，其中R¹是异丙基。

12.权利要求1的化合物或其药用盐，其中：

R²是甲基、三氟甲基或溴；

A选自：

R³是氢或甲基；和

R⁴是氢，甲基，乙基或异丙基。

13.权利要求1或权利要求2的化合物，其为1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸4-(3-羟基-4-异丁酰基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基酰胺或其药用盐。

14.权利要求1或权利要求2的化合物，其为1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸4-(3-羟基-4-异丁酰基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基酰胺。

15.药物组合物，其包含权利要求1-14的任一项的化合物或其药用盐和药用载体或赋型剂。

16.权利要求1的药物组合物，其中所述赋形剂是稀释剂。

17.权利要求1-14的任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗抑郁的药物中的应用。