CN102091051A - 一种别嘌醇双释放制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种别嘌醇双释放制剂及其制备方法，其特征在于所述双释放制剂是由速释部分和缓释部分构成，其中速释部分与缓释部分含有主药别嘌醇的比重为1∶1-1∶24。属于医药制剂技术领域。本发明的目的在于提供一种患者顺应性好、副作用小、能快速起效又能持久维持平稳有效血药浓度的别嘌醇双释放制剂及其制备方法。该双释放制剂不仅减少了对胃肠道的副作用，同时也减少了患者的服药次数，减少不良反应，提高了患者依从性。

Description

一种别嘌醇双释放制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种别嘌醇双释放制剂及其制备方法，其特征在于所述双释放制剂是由速释部分和缓释部分构成，其中速释部分与缓释部分含有主药别嘌醇的比重为1∶1-1∶24。属于医药制剂技术领域。

背景技术

别嘌醇(Allpurinol)，化学结构为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。别嘌醇为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。在水或乙醇中极微溶，在***或氯仿中不溶；在碱性溶液中溶解。别嘌醇是目前唯一能抑制尿酸合成的药物，其及代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，从而防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦可以通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。别嘌醇口服后在胃肠道内吸收完全，在肝脏内代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者都不能和蛋白结合。别嘌醇的半衰期为1～3小时，与氧嘌呤醇均由肾脏排出。

目前国内已有上市别嘌醇均为普通片剂，一般每天需服用1～3次，而且不能保持平稳有效的抗痛风血药浓度，且作用时间短，需长期坚持服药次数和用药量，才能达到治疗效果，此外普通片血药浓度峰值波动度大，易产生不良反应。鉴于普通片存在以上不足，为了更好的控制别嘌醇血药浓度，确保临床疗效，减少服药次数，提高依从性，降低不良反应的发生，研制开发了别嘌醇双释放制剂。

有益效果

1、别嘌醇双释放制剂发扬了其优势，改善常用剂型的不足，因它由速释部分和缓释部分组成，口服后速释部分中的别嘌醇迅速溶出、达到有效血药浓度，快速起效，缓释部分则缓慢释放，可在较长时间内保持有效、平稳的血药浓度，使药效维持12-24小时之久。

2、可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂服用量大，对胃肠道刺激大，制成缓释制剂可减少副作用。

3、使药物释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻刺激和不良反应。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种患者顺应性好、副作用小、能快速起效又能持久维持平稳有效血药浓度的别嘌醇双释放制剂。

本发明的另一目的在于提供一种别嘌醇双释放制剂的制备方法。

本发明涉及一种别嘌醇双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂是由速释部分和缓释部分构成，其中速释部分与缓释部分含有主药别嘌醇的比重为1∶1-1∶24，速释部分含主药别嘌醇和崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂；缓释部分含主药别嘌醇和缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂。

本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂中速释部分按重量百分比计：别嘌醇占15％～75％，优选25％～65％；稀释剂占5％～50％，优选15％～40％；崩解剂占5％～50％，优选10％～40％；粘合剂0.5％～15％，优选2％～10％；润滑剂占0.01％～3.0％。

本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂中缓释部分按重量百分比计：别嘌醇30％～80％，优选30％～70％；缓释材料占5％～40％，优选10％～25％；稀释剂5％～30％，优选10％～20％；粘合剂占1％～10％，优选3％～8％；润滑剂占0.1％～3.0％。

本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述的缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、聚丙烯醇、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物、硬脂酸、巴西棕榈蜡中的一种或一种以上，优选羟丙甲基纤维素。

本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述的稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糖粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇、乙醇中的一种或一种以上，优选微晶纤维素。

本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上，优选羧甲基淀粉钠、淀粉。

本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述的的粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、淀粉、羧甲基淀粉纳、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或一种以上，优选聚维酮。

本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述的润滑剂剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上，优选硬脂酸镁。

本发明所述的双释放制剂，其特征在于包含如下制备步骤：

(1)速释颗粒制备：将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、崩解剂、粘合剂、稀释剂，混合均匀，加入适量水，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50℃烘干，20目筛整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。

(2)缓释颗粒制备：将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、缓释材料、稀释剂，混合均匀，加入以粘合剂制好的软材，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50℃烘干，20目筛整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。

(3)将(1)和(2)制备的颗粒混合均匀，直接装胶囊，即得缓释胶囊。

(4)将(1)制得的颗粒加置双层压片设备的一侧料斗，启动压片机，调节片重和硬度(0-5kg)；再将(2)制得的颗粒加置双层压片设备的另一侧料斗，调节片重和硬度，进行连续压制，即得双层缓释片。

附图说明

图1为实施例1-5制得的缓释胶囊释放度曲线图

图2为实施例1-5制得的双层缓释片放度曲线图

具体实施方式

实施例1：

速释部分

别嘌醇                50g

微晶纤维素101               20g

淀粉                        30g

聚维酮K30                   3g

硬脂酸镁                    0.5g

缓释部分

别嘌醇                      200g

羟丙甲纤维素K100LV          40g

微晶纤维素101               50g

聚维酮K30                   15g

硬脂酸镁                    0.8g

                                       

制成                        1000片/粒

制备方法：

(1)速释颗粒制备：将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、淀粉、聚维酮K30、微晶纤维素101，混合均匀，加入适量水，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50℃烘干，20目筛整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。

(2)缓释颗粒制备：将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、微晶纤维素101、羟丙甲纤维素K100LV，混合均匀，加入20％聚维酮K30乙醇溶液适量，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50℃烘干，20目筛整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。

(3)将(1)和(2)制备的颗粒混合均匀，直接装胶囊，即得缓释胶囊。

(4)将(1)制得的颗粒加置双层压片设备的一侧料斗，启动压片机，调节片重和硬度(0-5kg)；再将(2)制得的颗粒加置双层压片设备的另一侧料斗，调节片重和硬度，进行连续压制，即得双层缓释片。

实施例2：

速释部分：

别嘌醇                50g

微晶纤维素101         25g

淀粉                        26g

聚维酮K30                   3.7g

硬脂酸镁                    0.5g

缓释部分

别嘌醇                      200g

羟丙甲纤维素K4M             25g

羟丙甲纤维素E5              26g

微晶纤维素101               45g

聚维酮K30                   15g

硬脂酸镁                    0.8g

                                     

制成                        1000片/粒

制备方法：同实施例1.

实施例3：

速释部分：

别嘌醇                      125g

微晶纤维素101               38g

羧甲基淀粉钠                23g

聚维酮K₃₀                   12g

硬脂酸镁                    1g

缓释部分：

别嘌醇                      125g

羟丙甲基纤维素K100LV        55g

微晶纤维素101               40g

聚维酮K₃₀                   15g

硬脂酸镁                    1g

                                     

共制成                      1000片/粒

制备方法：同实施例1.

实施例4：

速释部分：

别嘌醇                    100g

微晶纤维素101             35g

淀粉                      15g

聚维酮K₃₀                 10g

硬脂酸镁                  0.8g

缓释部分：

别嘌醇                    150g

羟丙甲基纤维素K4M         45g

羟丙甲基纤维素E5          26g

微晶纤维素101             48g

聚维酮K₃₀                 16g

硬脂酸镁                  1g

                                     

共制成                    1000片/粒

制备方法：同实施例1.

实施例5：

速释部分：

别嘌醇                    25g

微晶纤维素101             15g

羧甲基淀粉钠              20g

聚维酮K30                 3g

硬脂酸镁                  0.5g

缓释部分

别嘌醇                    225g

羟丙甲纤维素K4M           48g

羟丙甲纤维素E5            27g

微晶纤维素101            50g

聚维酮K30                18g

硬脂酸镁                 1g

                                  

制成                     1000片/粒

制备方法：同实施例1.

实施例6：

速释部分：

别嘌醇                      12.5g

微晶纤维素101               12g

羧甲基淀粉钠                17g

聚维酮K30                   2.5g

硬脂酸镁                    0.5g

缓释部分

别嘌醇                      237.5g

羟丙甲纤维素K100LV          60g

微晶纤维素101               45g

聚维酮K30                   15g

硬脂酸镁                    1g

                                     

制成                        1000片/粒

制备方法：同实施例1.

实施例7：

速释层处方(按1000片计)：

别嘌醇                      10g

微晶纤维素101               20g

淀粉                        10g

聚维酮K30                   3g

硬脂酸镁                    0.5g

缓释层处方(按1000片计)

别嘌醇                  240g

羟丙甲纤维素K4M         36g

羟丙甲纤维素E5          28g

微晶纤维素101           50g

聚维酮K30               15g

硬脂酸镁                0.8g

                              

制成                    1000片

制备方法：同实施例1.

为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度第一法装置，以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，在1小时，4小时和8小时时分别取溶液10ml，滤过，并即时在溶出杯中补充相同体积、相同温度的释放介质，将续滤液进行稀释作为供试品溶液进行释放度测定。

试验测得实施例1-5制得的缓释胶囊释放结果见表1，双层缓释片释放结果见表2。

表1实施例1-5制得的缓释胶囊释放度试验结果

	1小时	4小时	8小时
				实施例1	31.5％	63.5％	94.0％
实施例2	30.4％	61.4％	92.2％
				实施例3	36.5％	55.3％	87.4％
实施例4	34.8％	53.7％	88.9％
				实施例5	20.1％	48.9％	83.1％

表2实施例1-5制得的双层缓释片放度试验结果

	1小时	4小时	8小时
				实施例1	28.3％	60.4％	90.2％
实施例2	27.8％	58.9％	89.5％
				实施例3	32.9％	51.8％	84.7％

实施例4	30.8％	51.7％	83.9％
				实施例5	18.1％	45.9％	79.1％

Claims (7)

1.一种别嘌醇双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂是由速释部分和缓释部分构成，其中速释部分与缓释部分含有主药别嘌醇的比重为1∶1-1∶24，速释部分含主药别嘌醇和崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂；缓释部分含主药别嘌醇和缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂。

2.权利要求1所述的双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂中速释部分按重量百分比计：别嘌醇占15％～75％，优选25％～65％；稀释剂占5％～50％，优选15％～40％；崩解剂占5％～50％，优选10％～40％；粘合剂0.5％～15％，优选2％～10％；润滑剂占0.01％～3.0％。

3.权利要求1所述的双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂中缓释部分按重量百分比计：别嘌醇30％～80％，优选30％～70％；缓释材料占5％～40％，优选10％～25％；稀释剂5％～30％，优选10％～20％；粘合剂占1％～10％，优选3％～8％；润滑剂占0.1％～3.0％。

4.权利要求1-3所述的双释放制剂，其特征在于：

所述的缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、聚丙烯醇、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物、硬脂酸、巴西棕榈蜡中的一种或一种以上，优选羟丙甲基纤维素。

所述的稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糖粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇、乙醇中的一种或一种以上，优选微晶纤维素。

所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上，优选羧甲基淀粉钠、淀粉。

所述的粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、淀粉、羧甲基淀粉纳、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或一种以上，优选聚维酮。

所述的润滑剂剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上，优选硬脂酸镁。

5.权利要求1-4所述的双释放制剂，其特征在于按重量计算，其组成为：

6.权利要求1-4所述的双释放制剂，其特征在于按重量计算，其组成为：

7.权利要求1-6所述的双释放制剂，其特征在于包含如下制备步骤：

(1)速释颗粒制备：将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、崩解剂、粘合剂、稀释剂，混合均匀，加入适量水，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50℃烘干，20目筛整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。

(2)缓释颗粒制备：将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、缓释材料、稀释剂，混合均匀，加入以粘合剂制好的软材，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50℃烘干，20目筛整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。

(3)将(1)和(2)制备的颗粒混合均匀，直接装胶囊，即得缓释胶囊。

(4)将(1)制得的颗粒加置双层压片设备的一侧料斗，启动压片机，调节片重和硬度(0-5kg)；再将(2)制得的颗粒加置双层压片设备的另一侧料斗，调节片重和硬度，进行连续压制，即得双层缓释片。

Images