发明内容
本发明的目的在于提供一种新的治疗有效、刺激性小且质量稳定的用于治疗和/或预防眼病特别是细菌感染性角膜炎的治疗,以及LASIK等术后预防治疗的包含左氧氟沙星与醋酸***龙的眼用制剂。
本发明令人意外地发现,将左氧氟沙星与醋酸***龙制成包含高分子材料和表面活性剂的眼用制剂,不但具有良好的治疗眼部疾病的效果,而且对眼的刺激性非常小,使用时无砂砾感。本发明基于上述发现而得以完成。
为此,本发明第一方面提供了一种眼用制剂,其包含治疗和/或预防有效量的左氧氟沙星和醋酸***龙、高分子材料、表面活性剂、络合剂和水。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其中所述的高分子材料在处方中作为凝胶基质剂或助悬剂,是选自下列的一种或多种:纤维素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶(Gellan Gum)、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇。在一个实施方案中,所述的纤维素衍生物包括但不限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素,优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠,更优选羟丙基甲基纤维素2910。在一个实施方案中,所述的交联的丙烯酸聚合物包括但不限于卡波姆、聚卡波菲。在一个实施方案中,所述的在一个实施方案中,所述的卡波姆选自卡波姆980、卡波姆971、卡波姆941、卡波姆973、卡波姆940、卡波姆934,优选卡波姆980。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其中所述的高分子材料是选自下列的一种或多种:卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其中所述的表面活性剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其中所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚氧35蓖麻油、泊洛沙姆或泰洛沙泊。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其中所述的络合剂选自依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,按该制剂的重量/体积百分数计,其中包含:
左氧氟沙星 0.1-5%,
醋酸***龙 0.05-3%,
高分子材料 0.05-10%,
表面活性剂 0.02-2%,
络合剂 0.005-0.2%,
水 适量,加至100%。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,按该制剂的重量/体积百分数计,其中包含:
左氧氟沙星 0.2-3%,
醋酸***龙 0.1-2%,
高分子材料 0.1-5%,
表面活性剂 0.05-1%,
络合剂 0.01-0.1%,
水 适量,加至100%。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,按该凝胶剂的重量/体积百分数计,其中包含:
左氧氟沙星 0.5-2%,
醋酸***龙 0.2-1.5%,
高分子材料 0.5-3%,
表面活性剂 0.05-0.5%,
络合剂 0.05-0.1%,
水 适量,加至100%。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其中还含有pH值调节剂。在本发明第一方面眼用制剂的一个实施方案中,所述的pH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液、酒石酸及其盐、枸橼酸及其盐等中的任一种或者多种。根据本发明,所述的pH值调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变,所述因素例如pH值调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等,本领域技术人员理解,该pH值调节剂在本发明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标pH值来确定,例如在希望的目标pH值为6.5-7.5的情况下,在混合了大部分的物料特别是除水以处的所有处方成分之后,在制剂定容(到最终重量和/或体积)之前,用适宜量的pH值调节剂对制剂进行pH值调节,由此可以容易地确定pH值调节剂在制剂中的具体用量。在本发明第一方面眼用制剂的一个实施方案中,所述眼用制剂的pH值为4.5-9.0,优选的pH值为5.0-7.0,更优选的pH值为5.5-6.5。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其中还含有渗透压调节剂,可用于本发明渗透压调节剂的实例包括但不限于丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等中的任一种或者多种。根据本发明,所述的渗透压调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变,所述因素例如渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等,本领域技术人员理解,该渗透压调节剂在本发明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标渗透压来确定,例如在希望的目标渗透压为与体液基本上等渗或稍高渗的情况下,在混合了大部分的物料特别是除水以处的所有处方成分之后,在制剂定容(到最终重量和/或体积)之前,用适宜量的渗透压调节剂对制剂进行渗透压调节,由此可以容易地确定渗透压调节剂在制剂中的具体用量。在一个实施方案中,本发明的眼用制剂大体上含有0-6.0%(w/v)、优选0.01-5%(w/v)、更优选0.5-2.5%(w/v)的渗透压调节剂。此外,还可根据已有的物理化学知识通过理论计算来初步确定渗透压调节剂在制剂中的用量。
虽然本发明的眼用药物组合物中含有的左氧氟沙星具有抗菌作用,但是由于眼用制剂通常是多剂量制剂,因此其中仍然可以加入一定量的抑菌剂。为此,根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其中还含有一种或多种选自以下的抑菌剂:苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵。在进一步的实施方案中,所述的抑菌剂是选自苯氧乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇中的一种或多种。在更进一步的实施方案中,所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.001-1.0%(w/v)。优选的,所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.003-0.5%(w/v)。优选的,所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.005-0.3%(w/v)。优选的,所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.01、0.1、或0.25%(w/v)。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其中还可以含有环糊精,例如α、β、γ环糊精,特别是β环糊精,更特别的是羟丙基β环糊精。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其特征在于其具有本发明实施例所示的处方组成。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其包含以下配比组成:
左氧氟沙星 约15重量份,
醋酸***龙 约10重量份,
聚山梨酯80 约1.0重量份,
枸橼酸 约5重量份,
依地酸二钠 约0.1重量份,
羟丙基甲基纤维素 约5重量份,
甘油 约22重量份,
注射用水适量,加至 1000重量份。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其包含以下配比组成:
左氧氟沙星 约15重量份,
醋酸***龙 约10重量份,
聚山梨酯80 约1.0重量份,
枸橼酸 约10重量份,
依地酸二钠 约0.1重量份,
羟丙基甲基纤维素 约40重量份,
甘油 约22重量份,
注射用水适量,加至 1000重量份。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其包含以下配比组成:
左氧氟沙星 约10重量份,
醋酸***龙 约10重量份,
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 约5重量份,
卡波姆 约5重量份,
依地酸二钠 约0.1重量份,
甘油 约22重量份,
注射用水适量,加至 约1000重量份。
如本文使用的,字词“约”具有本领域技术人员公知的含义,特别是指本领域技术人员理解的一般的标准偏差,例如表示所提及的数值以及该数值的标准偏差在10%以内(例如8%以内、5%以内、2%以内)数值范围,例如提及“约5重量份”,表示包括“4.5-5.5重量份”的范围(即标准偏差为10%)。
根据本发明,所述的眼用制剂为眼用凝胶剂或滴眼液制剂。
本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用制剂的制备方法,其包括将高分子材料组分用适量的水溶胀完全后形成基质,将除醋酸***龙、表面活性剂以外的其他组分用水溶解后加入至基质中,并搅拌均匀,再将醋酸***龙、表面活性剂混合研磨后加至以上混合液中,混匀,和灌装的步骤。
本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用制剂特别是混悬型凝胶剂的制备方法,其包括以下步骤:
i)取高分子材料组分用适量水溶胀,溶解,灭菌,备用;
ii)取醋酸***龙微粉进行干热灭菌;加入灭菌的表面活性剂研磨使均匀;
iii)取左氧氟沙星加入适量水,并加适量酸使溶解,加入任选的其它辅料例如渗透压调节剂、pH调节剂、络合剂、抑菌剂、环糊精等,使溶解;
iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合,补加水至接近处方全量的80%,搅拌均匀,无菌过滤;过高压均质机使平均粒径约为1-5μm。
v)向以上iv)所得的物料中加入步骤i)的高分子基质,加水至全量,混合均匀,分装,即得。
本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法,其包括以下步骤:
i)取高分子材料组分用适量水溶胀,溶解,灭菌,备用;
ii)取醋酸***龙微粉进行干热灭菌;加入灭菌的表面活性剂研磨使均匀;
iii)取左氧氟沙星加入适量水,并加适量酸使溶解,加入任选的其它辅料例如渗透压调节剂、pH调节剂、络合剂、抑菌剂、环糊精等,使溶解;
iv)使以上ii)和iii)所得的物料混合,加入步骤i)的高分子基质,加水至全量,混合均匀,过高压均质机使平均粒径约为1-5μm,分装,即得。
在本发明第二方面制备方法的一个实施方案中,可以按如下步骤制备本发明的眼用制剂:
i)将处方量高分子材料例如羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀,过夜,备用;
ii)取处方量的醋酸***龙微粉置洁净玻璃平皿中,150-180℃灭菌1-5h,备用;
iii)取50~60℃的注射用水约400-600ml,加入左氧氟沙星,滴加1mol/L盐酸适量使溶解;依次溶解处方量的任选的赋形剂例如依地酸二钠、甘油等;加入配制的高分子材料例如羟丙基甲基纤维素溶液,加注射用水至约900ml,用pH调节剂例如10%氢氧化钠调节pH至约5.5-6.5,0.22μm滤过;
iv)将醋酸***龙与处方量的表面活性剂例如聚山梨酯80置无菌乳钵中研磨,混匀后加入iii)的物料中混匀,定容至1000ml,混合均匀,过高压均质机使平均粒径约为1-5μm,分装,即得。
根据本发明方法可以制得的含有包含左氧氟沙星和醋酸***龙的眼用制剂,其稳定性好、无菌、刺激性低特别是无砂砾感,可以为临床提供一种安全、有效的、刺激性小的眼用制剂。
下面对本发明的各个方面以及它们的益处作进一步的描述。
如本文所用的,短语“按该制剂的重量/体积百分数计”是指以该制剂100ml计,其中所包含的组分的重量克数即为该重量/体积百分数,即通常所表示的g/100ml,或表示为%(w/v)。在本发明中,如未另有指明,%均为重量/体积百分数。
如本文所用的,术语“高分子材料”是以高分子化合物为基材的一大类材料的总称,在本文中应用的高分子材料包括但不限于纤维素衍生物、交联的丙烯酸聚合物、泊洛沙姆、海藻酸、玻璃酸钠、结冷胶、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
本发明的眼用制剂为一种水性组合物,其中使用水作为该组合物的介质或溶媒或赋形剂或载体。尽管本发明的眼用制剂没有具体指出所用的水占眼用制剂总重量的百分数,或者在配制本发明眼用制剂时没有具体指出所用水的量,但是,本领域技术人员清楚,作为眼用制剂的介质或溶媒或赋形剂或载体,该水的量是以水加至眼用制剂全量来计算的,这在液体制剂例如滴眼液、注射液或本发明的眼用制剂的配制过程中一般采用的计量方式。
在本发明的眼用制剂中,所述的抑菌剂可以是一种或多种的任意组合。在一个实施方案中,所述的抑菌剂是苯扎氯铵。在一个实施方案中,所述的抑菌剂是苯扎氯铵,其量占本发明眼用制剂的0.001-0.02%(w/v),优选0.005-0.01%(w/v),更优选0.01%(w/v)。
本发明的制剂可放在适于眼用制剂的任何所需要的给药装置中。该装置可以是眼用给药***,如消毒眼用铝管或复合管、塑料瓶等。
本发明的目的在于提供一种含有活性成分左氧氟沙星和醋酸***龙的眼用制剂,减小制剂对眼部的刺激性。发明人发现,在本发明制剂中加入高分子材料后,可以非常有效地减小制剂对眼部的刺激性。同时由于制剂的刺激性小,因此刺激所造成的泪液分泌减少,从而延长药物在眼睛表面的保留时间,提高生物利用度、减少药物从鼻泪管的流失,进而降低药物的全身不良反应。
本发明的眼用制剂在杀灭病原微生物的同时,抑制炎症反应和加速愈合,减小角膜瘢痕形成。临床使用时可提高患者的顺应性并能减少细菌耐药的发生。
具体实施方式:
下面通过具体的实施例进一步说明本发明,但是,应当理解为,这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用,而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚,在下文中,如果未特别说明,本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1
按下述处方配比制备本发明眼用制剂。
左氧氟沙星 15g
醋酸***龙 10g
聚山梨酯80 1.0g
枸橼酸 5g
依地酸二钠 0.1g
羟丙基甲基纤维素 5g
甘油 22g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 1000ml
制备方法:(1)取处方量的醋酸***龙微粉置洁净玻璃平皿中,160℃灭菌3.5h,备用。(2)将处方量羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀,过夜,备用;(3)取50~60℃的注射用水约600ml,依次溶解处方量的枸橼酸、左氧氟沙星、依地酸二钠、甘油,加入配制的羟丙基甲基纤维素溶液,加注射用水至约900ml,必要时用10%氢氧化钠调节pH至约6.0,0.22μm滤过。(4)将醋酸***龙与处方量的聚山梨酯80置无菌乳钵中研磨,混匀后加入(3)水相中混匀,定容至1000ml,混合均匀,过高压均质机使平均粒径约为1-5μm,分装,即得。
实施例2
按下述处方配比制备本发明眼用制剂。
左氧氟沙星 15g
醋酸***龙 10g
聚山梨酯80 1.0g
枸橼酸 10g
依地酸二钠 0.1g
羟丙基甲基纤维素 40g
甘油 22g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 1000ml
制备方法:(1)取处方量的醋酸***龙微粉置洁净玻璃平皿中,160℃灭菌3.5h,备用。(2)将处方量羟丙基甲基纤维素用适量注射用水溶胀,过夜,121℃热压灭菌30分钟,过400目筛,备用;(3)取50~60℃的注射用水约400ml,依次溶解处方量的枸橼酸、左氧氟沙星、依地酸二钠、甘油,必要时用10%氢氧化钠调节pH至约6.0,0.22μm滤过;(4)将醋酸***龙与处方量的聚山梨酯80置无菌乳钵中研磨,混匀后加入(3)的混合组分中混匀,过高压均质机使平均粒径约为1-5μm;(5)加入羟丙基甲基纤维素基质中混匀;定量至1000ml,搅拌均匀,分装,即得。
实施例3
按下述处方配比制备眼用制剂。
左氧氟沙星 10g
醋酸***龙 10g
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 5g
盐酸 适量
卡波姆 5g
依地酸二钠 0.1g
甘油 22g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 1000ml
制备方法:(1)取处方量的醋酸***龙微粉置洁净玻璃平皿中,160℃灭菌3.5h,备用。(2)将处方量卡波姆用适量注射用水溶胀,过夜,备用。(3)取左氧氟沙星,加50~60℃的注射用水约600ml,加入适量1mol/L盐酸使溶解;依次加入处方量的依地酸二钠、甘油使溶解,0.22μm滤过。(4)将醋酸***龙与处方量的聚山梨酯80置无菌乳钵中研磨,混匀后加入(3)水相中混匀,过高压均质机使平均粒径约为1-5μm。(5)加入配制的卡波姆溶液,加注射用水至约950ml,用10%氢氧化钠调节pH至约6.0;定容至1000ml,混合均匀,分装,即得。
实施例1-1
按下述处方配比制备本发明眼用制剂。
左氧氟沙星 15g
醋酸***龙 10g
枸橼酸 5g
依地酸二钠 0.1g
羟丙基甲基纤维素 5g
甘油 22g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 1000ml
制备方法:除了不加聚山梨酯80外,以与实施例1基本相同的步骤制备。
说明:此处方制成的眼用制剂在贮存过程中,易聚集成团,振摇后不易分散。但实施例1、2、3的样品未见此类问题。
实施例2-1
按下述处方配比制备本发明眼用制剂。
左氧氟沙星 15g
醋酸***龙 10g
枸橼酸 5g
依地酸二钠 0.1g
甘油 22g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 1000ml
制备方法:除了不加聚山梨酯80和羟丙基甲基纤维素外,以与实施例2基本相同的步骤制备。
说明:此处方制成的眼用制剂在贮存过程中,易结成块,振摇后不分散。
实验例1:本发明眼用制剂的眼刺激性试验
家兔单次和多次给予本发明眼用制剂,均未发现对受试家兔眼有明显刺激作用。
试验目的:
观察动物经眼给予本发明眼用制剂后所产生的刺激反应情况。
试验动物:
新西兰家兔,体重2.0-2.5kg,雌雄兼用,由沈阳药科大学试验动物中心提供,受试动物无任何炎性反应和眼损伤。
受试药物:
本发明眼用制剂(实施例2)。
试验方法:
采用同体左右侧自身对比法,选用家兔4只,试验前24小时内对每只动物的双眼进行检查,有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。
(1)单次给药眼刺激试验:
将本发明眼用制剂1滴(约0.03g)滴入兔右眼结膜囊内,左眼滴入等量的赋形剂作为对照。给药后让兔眼被动闭合10秒,然后滴入2%荧光素钠,用裂隙灯(YZ5E1型,苏州医疗器械总厂)观察给药后1、2、4、24、48、72小时至7天的局部刺激反应情况。
(2)多次给药眼刺激试验:
将本发明眼用制剂1滴(约0.03g)滴入兔右眼结膜囊内,左眼滴入同量的赋形剂作为对照,给药后让兔眼被动闭合10秒,然后滴入2%荧光素钠,用裂隙灯(YZ5E1型,苏州医疗器械总厂)观察。每天给药1次,连续给药14天。每天给药前以及最后一次给药后1、2、4、24、48、72小时至7天观察眼部刺激反应情况。
判断标准:
根据表1,将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分,将一组的积分总和除以动物数,即得最后分值。按表2判断其刺激程度。
表1眼刺激反应分值标准
表2眼刺激性评价标准
试验结果:
单次及多次给药后给药组各只动物各时间点均未发现受试药物对受试动物眼有明显刺激作用,其眼刺激综合平均分值均为0,对照组各只动物各时间点也未发现给予赋形剂后对受试动物眼有明显刺激作用。眼刺激性评价为无刺激性。各组各只动物给药及观察期间均未见烦躁、嗜睡等异常行为活动。
试验结论:
本发明眼用制剂单次和多次给药未发现对受试家兔眼睛有明显刺激作用。
经以上相同的试验,结果显示实施例1和3的样品也有与以上实施例2所得相似的眼刺激性试验结果。另外,实施例1-1和实施例2-1经以上试验,结果显示两个样品均有明显的眼刺激性。