CN102085179A - 一种布洛芬注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种布洛芬注射液，其包含布洛芬和选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、酒石酸钠、醋酸钠的无水物或水合物中的一种或多种药学上可接受的碱性助溶剂。本发明还涉及一种布洛芬注射液的制备方法。

Description

一种布洛芬注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种布洛芬注射液及其制备方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)又名异丁苯丙醇，为非甾体类消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用效果良好，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品，由于布洛芬兼有抗风湿和解热镇痛的疗效，而且毒性低，在疗效和副作用等方面均优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。

目前临床上布洛芬片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，和其他非甾体抗炎药一样，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对慢等缺点，而且对老人和不能吞服固体制剂的患者带来不便，而布洛芬注射液却具有口服制剂无法比拟的优越性，如生物利用高、起效迅速等优点。

Cumberland制药公司对布洛芬静脉注射液进行临床试验，结果显示：布洛芬静脉注射液对1400例住院患者减轻疼痛和退热安全有效。在III期临床研究中，使用布洛芬静脉注射液患者显著减轻术后首个24小时疼痛的强度，同时也显著减少他们使用的***量。临床研究包括病危和非病危发热患者较安慰剂显著降低体温。在这些临床研究中，布洛芬静脉注射液未出现严重不良反应。目前市售减轻疼痛的注射剂仅有阿片类药物***和哌替啶和非甾体消炎药酮咯芬。阿片类药物会造成镇静、恶心、呕吐、认知损伤和抑制呼吸。酮咯芬有增加出血的危险。

美国食品药品监督管理局(FDA)于2009年6月11日批准非甾体抗炎药物(NSAIDS)布洛芬注射液(ibuprofen，Caldolor)上市，首个治疗疼痛和发热的布洛芬静脉注射新制剂。到目前为止，美国大多数的NSAIDS药物仅有口服剂型用于止痛。Caldolor则是迄今FDA批准的第一个布洛芬注射用制剂，可为不能、不适或不便使用口服药物患者提供一种新的疼痛缓解或发热治疗选择。Caldolor也是迄今在美获得批准的第一个静脉输注用发热治疗药物。

在专利申请方面，中国发明专利申请公开说明书公开了一种名称为“2-(4-异丁苯基)丙酸的药物组合物”，申请号为01823764.9，授权公开号为CN 1302771C，申请日2001年11月2日，该申请主要提供一种含有精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物及其制备方法。该专利选用精氨酸作为碱性助溶剂，且此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比不到1∶1。

现有的布洛芬注射液中，如美国上市制剂以精氨酸为助溶剂，但是精氨酸的水溶液对温度敏感，加速和长期放置可能影响产品有关物质和含量。

布洛芬作为一种难溶性的药物，在制备其液体制剂上如何克服其溶解性和确保安全性是本领域的技术难题。参考美国上市制剂，若选用精氨酸作为助溶剂，由于其不稳定性又没有相应的保护措施进行保护，所以其有关物质的增长难于抑制，这样虽然该新剂型为临床带来了方便但是其存在一定的用药风险，为患者留下了隐患。

因此，需要一种放置时间长且质量稳定的布洛芬注射液。

发明内容

本发明的目的是提供一种布洛芬注射液。

本发明的另一个目的是提供一种布洛芬注射液的制备方法。

本发明的布洛芬注射液包含布洛芬和选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、酒石酸钠、醋酸钠的无水物或水合物中的一种或多种药学上可接受的碱性助溶剂。

在一个实施方案中，每1000ml布洛芬注射液中包含80g-120g布洛芬和30g-55g选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、酒石酸钠、醋酸钠的无水物或水合物中的一种或多种药学上可接受的碱性助溶剂，且注射液的pH值为8.0-9.0。

在一个实施方案中，优选地，每1000ml注射液中包含布洛芬80g-120g，碳酸钠30g-55g，余量为注射用水；更优选地，每1000ml布洛芬注射液中包含布洛芬95g-105g和碳酸钠40g-48g，余量为注射用水；且最优选地，每1000ml注射液中含有布洛芬100g，碳酸钠45g，余量为注射用水。

本发明的制备布洛芬注射液的方法包括下述步骤：

(1)将总体积的80％的注射用水与选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、酒石酸钠、醋酸钠的无水物或水合物中的一种或多种药学上可接受的碱性助溶剂混合搅拌溶解；

(2)在50℃-60℃下再加入布洛芬，搅拌溶解，补加注射用水至全量；

(3)精滤，灌封；以及在121℃下热压灭菌15分钟，即得。

本发明的制备布洛芬注射液的方法还包括下述步骤：

在所述步骤(2)后，用活性炭吸附、脱炭；以及测定滤过药液的含量，检验中间品。

优选地，本发明的布洛芬注射液的制备方法包括下述步骤：

(1)将总体积的80％的注射用水与碳酸钠混合搅拌溶解；

(2)在50℃-60℃下再加入布洛芬，搅拌溶解，补加注射用水至全量；

(3)精滤，灌封；以及在121℃下热压灭菌15分钟，即得。

此外，该方法还包括下述步骤：

在所述步骤(2)后，用活性炭吸附、脱炭；以及测定滤过药液的含量变化，检验中间品。

本发明选用碱性助溶剂不仅起到助溶的效果而且能调节成品处于适宜人体注射所能接受的pH值范围，特别选择注射级别辅料碳酸钠(本辅料符合国家药品注册标准，特别是在氯化物、铵盐、重金属、砷盐、无菌等检查项上符合规定)，该辅料价格低廉，安全性高，提高了产品加速和长期试验的稳定性，有效地保证了临床用药的安全性。因此，有效地解决了布洛芬注射液的稳定性问题，确保了本品在保存期内的用药安全，降低了临床用药风险，拓宽了药物在临床上的使用范围，方便医患，具有推广价值。

本发明的制备方法操作简单，提高了生产效率，降低了成本，适合规模化生产。

具体实施方式

实施例中的各物质都是市购的。

实施例1：

于配液罐中将45g注射级碳酸钠与800ml注射用水混合搅拌溶解；在50℃-60℃下，将100g的布洛芬加入到上述溶液中，搅拌溶解；补加注射用水至1000ml；接着，再加入针用活性炭吸附15min，脱炭，并测定滤过药液的含量变化，检验中间品；中间品检测合格后，精滤，灌封，121℃下热压灭菌15min，即得。

实施例2-7：

除了将45g注射级碳酸钠分别被替换为35g、40g、50g、55g、30g、42g注射级碳酸钠之外，其余步骤与实施例1相同。

实施例8：

于配液罐中将45g枸橼酸钠与800ml注射用水混合搅拌溶解；在50℃-60℃下，将100g的布洛芬加入到上述溶液中，搅拌溶解；补加注射用水至1000ml；接着，再加入针用活性炭吸附15min，脱炭，并测定滤过药液的含量变化，检验中间品；中间品检测合格后，精滤，灌封，121℃下热压灭菌15min，即得。

实施例9-12：

除了将45g枸橼酸钠分别被替换为48g的磷酸钠、50g的醋酸钠、55g的酒石酸钠、53g的柠檬酸钠之外，其余步骤与实施例1相同。

试验结果：

1.不同助溶剂的比较试验

由于本品在水中几乎不溶，我们分别选择氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠和柠檬酸钠作为助溶剂，将pH值调至8.5左右进行试验，观察溶解情况及与0.9％的氯化钠注射液或5％的葡萄糖注射液的配伍试验，结果如下：

表1助溶剂种类的考察

助溶剂	氢氧化钠	碳酸钠	醋酸钠	柠檬酸钠
					溶解情况	完全溶解	完全溶解	完全溶解	完全溶解
冻溶后性状	澄清液体	澄清液体	澄清液体	澄清液体
					与氯化钠配伍	显浑浊	澄清液体	澄清液体	澄清液体
与葡萄糖配伍	显浑浊	澄清液体	澄清液体	澄清液体

由以上结果知，本发明所涉及的碱性助溶剂碳酸钠、醋酸钠、柠檬酸钠都能使布洛芬完全溶解，冻融后性状没有变化，在与氯化钠、葡萄糖配伍后溶液澄清，但氢氧化钠溶解的样品配伍试验均显浑浊，故最终选用除氢氧化钠外的碳酸钠、醋酸钠、柠檬酸钠作为助溶剂，并且最佳地选择来源广泛的碳酸钠作为助溶剂。

2.碳酸钠作为助熔剂用量的最佳选择

分别选择加入2％、3％、4.5％、5.5％、6％(w/v)的注射级碳酸钠，制备布洛芬注射液，先考察溶解情况，结果如下：

表2碳酸钠用量的选择

碳酸钠用量(％)	2	3	4.5	5.5	6
						溶解情况	不能溶解	溶解	溶解	溶解	溶解
冻溶后性状		澄清液体	澄清液体	澄清液体	有晶体析出

通过121℃热压灭菌15min，考察灭菌前后其含量及有关物质的变化，选择注射级碳酸钠的合适用量。结果如下：

表3碳酸钠用量的选择

由表3数据得知，灭菌前后各样品的含量和有关物质灭菌前后无明显变化，4.5％碳酸钠样品的pH值与血液的一致，最终选取注射级碳酸钠的最佳用量为4.5％(w/v)。

3.光照试验

将任一制备实施例得到的样品置于低温(4℃)、室温(25℃)、高温(40℃)、高温(60℃)、光照(4500Lx)5种条件下进行考察，同时取上市制剂(商品名Caldolor，批号为W029420AA，生产厂家为Cumberland Pharmaceuticals Inc.Nashvile，TN，USA)于光照(4500Lx)条件下做对比试验，分别于第5天，第10天取样检测，并与0天结果进行比较。结果如下：

表4影响因素试验

由上可见，经本工艺制备的样品在各个条件下各项指标无明显的变化。

4.加速试验

对照样品制备(按照美国上市制剂说明书(来源：美国FDA官网))：于配液罐中加入800ml注射用水，加入78.5g精氨酸，搅拌溶解；50-60℃下加入布洛芬100.4g，搅拌溶解，pH值为7.5，补加注射用水至全量；加入0.5g针用活性炭吸附15分钟，脱炭，精滤，灌装于安瓿中，熔封；121℃热压灭菌15分钟，即得。

将对照样品和任一制备实施例获得的样品，在加速实验条件(T：40℃，RH：75％)放置3个月和6个月，考察布洛芬溶液的含量及有关物质的变化情况。结果如下：

表5加速实验的考察

由表5数据可见，本发明布洛芬注射液与对照品注射液比较，含量和有关物质无明显变化，而对照样品颜色加深，所以本发明布洛芬注射液长期放置保证了产品的稳定性。

5.安全性试验结果及评价

5.1采用豚鼠进行了本品的过敏试验：试验结果表明布洛芬注射液静脉给药无致过敏作用。

5.2采用家兔进行了本品的溶血试验：试验结果表明布洛芬注射液静脉注射给药无静脉刺激作用。

5.3采用家兔进行了本品的血管刺激性试验：试验结果表明布洛芬注射液对家兔红细胞无体外溶血及凝集作用。

试验结果表明本品静脉给药是安全的。

Claims (9)

1.一种布洛芬注射液，其包含布洛芬和选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、酒石酸钠、醋酸钠的无水物或水合物中的一种或多种药学上可接受的碱性助溶剂。

2.如权利要求1所述的布洛芬注射液，其中每1000ml布洛芬注射液中包含80g-120g布洛芬和30g-55g选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、酒石酸钠、醋酸钠的无水物或水合物中的一种或多种药学上可接受的碱性助溶剂，且注射液的pH值为8.0-9.0。

3.一种布洛芬注射液，其中每1000ml布洛芬注射液中包含布洛芬80g-120g、碳酸钠30g-55g，余量为注射用水。

4.如权利要求3所述的布洛芬注射液，其中每1000ml布洛芬注射液中包含布洛芬95g-105g、碳酸钠40g-48g，余量为注射用水。

5.如权利要求4所述的布洛芬注射液，其中每1000ml布洛芬注射液中含有布洛芬100g、碳酸钠45g，余量为注射用水。

6.一种制备如权利要求1所述的布洛芬注射液的方法，其包括下述步骤：

(1)将总体积的80％的注射用水与选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、酒石酸钠、醋酸钠的无水物或水合物中的一种或多种药学上可接受的碱性助溶剂混合搅拌溶解；

(2)在50℃-60℃下再加入布洛芬，搅拌溶解，补加注射用水至全量；

(3)精滤，灌封；以及在121℃下热压灭菌15分钟，即得。

7.如权利要求6所述的制备方法，其还包括下述步骤：

在所述步骤(2)后，用活性炭吸附、脱炭；以及

测定滤过药液的含量变化，检验中间品。

8.一种制备如权利要求3所述的布洛芬注射液的方法，其包括下述步骤：

将总体积的80％的注射用水与碳酸钠混合搅拌溶解；

在50℃-60℃下再加入布洛芬，搅拌溶解，补加注射用水至全量；

精滤，灌封；以及在121℃下热压灭菌15分钟，即得。

9.如权利要求8所述的制备方法，其还包括下述步骤：

在所述步骤(2)后，用活性炭吸附、脱炭；以及

测定滤过药液的含量变化，检验中间品。