CN102078327B - 炔丙基半胱氨酸在制备治疗阿尔茨海默病药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属制药领域，涉及硫化氢供体在制备治疗中枢神经***疾病药物中的用途。尤其涉及硫化氢供体硫氢化钠、烯丙基半胱氨酸及其类似物在制备治疗中枢神经***疾病药物中的用途。本发明通过整体动物模型实验，结果证明硫氢化钠、炔丙基半胱氨酸能够减轻大鼠的学习记忆减退，增加大鼠海马组织的硫化氢含量，抑制肿瘤坏死因子α及其受体I的mRNA表达，及抑制痴呆大鼠海马组织中的炎症介质，抑制大鼠海马组织中的炎症相关的酶，可作为治疗药物应用于治疗阿尔茨海默病及炎症相关的中枢神经***其他退行变疾病，如帕金森病等。
Description
技术领域
本发明属制药领域，涉及硫化氢供体在制药中的新用途，具体涉及硫化氢供体在制备治疗中枢神经***疾病药物中的用途。尤其涉及硫化氢供体硫氢化钠、烯丙基半胱氨酸及其类似物在制备治疗中枢神经***疾病药物中的用途。
背景技术
中枢神经***退行性疾病是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经***疾病。该类疾病主要包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer，disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等。研究发现，炎症在中枢神经***退行性疾病中起重要作用，且非甾体抗炎药如布洛芬、吲哚美辛等非选择性环氧合酶抑制剂可改善本类疾病症状，延缓病程。故抗炎治疗常作为治疗中枢神经***退行性疾病的手段之一。
硫氢化钠、炔丙基半胱氨酸及其类似物包括乙基半胱氨酸(SEC)、丙基半胱氨酸(SPC)、烯丙基巯基半胱氨酸(SAMC)、丁基半胱氨酸(SBC)及戊基半胱氨酸(SPEC)等均为硫化氢的供体。据报道，硫氢化钠可抗脂多糖诱导的肺部炎症，但对阿尔茨海默病的炎症样改变是否具有治疗作用尚未见报道。化合物炔丙基半胱氨酸及其类似物具有抗心肌缺血性损伤作用，但对中枢神经***炎症性疾病，包括阿尔茨海默氏病及其他退行性变疾病，如帕金森病等是否具有治疗作用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供硫化氢供体在制药中的新用途，具体涉及硫化氢供体在制备治疗中枢神经***炎症性疾病药物中的用途。
本发明所述的硫化氢供体选自硫氢化钠或炔丙基半胱氨酸及其类似物。
具体而言，本发明提供了硫氢化钠(NaHS)在制备治疗阿尔茨海默病及中枢 神经***炎症相关的其他退行性变疾病，如帕金森病等药物中的用途；
本发明提供了炔丙基半胱氨酸及其类似物在制备治疗阿尔茨海默病及中枢神经***炎症相关的其他退行性变疾病，如帕金森病等药物中的用途。
本发明所述的硫氢化钠(NaHS)在水中溶解后可产生硫化氢(H2S)，是目前公认的H2S供体。
本发明所述的炔丙基半胱氨酸(SPRC)分子式为C6H9O2NS，结构式为： 
通过如下路线合成：
L-半胱氨酸盐酸盐溶解在预冷的NH4OH(2M，240ml)溶液中，加入3-溴丙炔(12g，0.124mol)充分搅拌。混合溶液在0℃下搅拌2h后过滤，滤液减压蒸馏(＜40℃)真空蒸干，经2∶3体积比的水∶乙醇重结晶后得到白色针状晶体，经核磁共振检测氢谱确定。
所述的炔丙基半胱氨酸及其类似物，包括乙基半胱氨酸(SEC)、丙基半胱氨酸(SPC)、烯丙基巯基半胱氨酸(SAMC)、丁基半胱氨酸(SBC)及戊基半胱氨酸(SPEC)。具有如下的分子式及结构：
本发明通过脂多糖(LPS)诱导的中枢神经***炎症模型，实验观察了硫氢化钠(NaHS)对该模型的学习记忆功能的影响，并检测了海马区H2S含量，以及海马区肿瘤坏死因子α及其受体I的mRNA表达。结果显示，NaHS能够减轻本模型的学习记忆减退，并增加海马脑区的H2S含量，抑制海马区肿瘤坏死因子α及其受体I的mRNA表达。表明NaHS可作为治疗药物应用于阿尔茨海默病及及 中枢神经***炎症相关的其他退行性变疾病，如帕金森病等。
通过侧脑室注射淀粉样蛋白25-35片段(Aβ25-35)诱导的阿尔茨海默病模型，以盐酸多奈哌齐片(安理申)为阳性对照，实验观察炔丙基半胱氨酸(SPRC)单用及与安理申合用对本模型的学习记忆功能的影响。结果显示SPRC能够减轻该模型的学习记忆减退，疗效与安理申相当，但与安理申合用未见其协同效应。表明炔丙基半胱氨酸及其结构类似物可作为治疗药物应用于阿尔茨海默病。
通过LPS诱导的中枢神经***炎症模型，实验观察炔丙基半胱氨酸(SPRC)对该模型的学习记忆功能的影响，并检测了海马区H2S含量，及海马区肿瘤坏死因子α及其受体I的mRNA表达，以及其他细胞因子如白介素-1β、转化生长因子-β的表达，炎症相关的酶，包括诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶-2、环氧合酶-1的mRNA表达。结果显示SPRC能够减轻该模型的学习记忆减退，并增加海马脑区的H2S含量，抑制海马区肿瘤坏死因子α及其受体I的mRNA表达，抑制白介素-1β、转化生长因子-β的表达，对炎症相关的酶(诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶-2、环氧合酶-1)的mRNA表达具有明显抑制作用。表明SPRC及其结构类似物可作为治疗药物应用于阿尔茨海默病及及中枢神经***炎症相关的其他退行性变疾病，如帕金森病等。
附图说明
图1是NaHS抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αmRNA表达，
其中，sham为假手术组，sham+NaHS为假手术+NaHS 5mg/kg组，LPS为模型组，LPS+IBU为模型+布洛芬40mg/kg组，LPS+NaHS为模型+NaHS 5mg/kg组，LPS+AOAA为模型+氨基氧乙酸10mg/kg组，**为与假手术组比较P≤0.01，#为与模型组比较P≤0.05。
图2是NaHS抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αI型受体mRNA表达，
其中，sham为假手术组，sham+NaHS为假手术+NaHS 5mg/kg组，LPS为模型组，LPS+IBU为模型+布洛芬40mg/kg组，LPS+NaHS为模型+NaHS 5mg/kg组，LPS+AOAA为模型+氨基氧乙酸10mg/kg组，**为与假手术组比较P≤0.01，#为与模型组比较P≤0.05。
图3是SPRC抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αmRNA表达，
其中，sham为假手术组，sham+SPRC80为假手术+SPRC 80mg/kg组，LPS为模型组，IBU为模型+布洛芬40mg/kg组，SPRC20为模型+SPRC 20mg/kg组，SPRC40为模型+SPRC 40mg/kg组，SPRC80为模型+SPRC 80mg/kg组，AOAA+SPRC40为模型+氨基氧乙酸10mg/kg+SPRC 40mg/kg组，**为与假手术组比较P≤0.01，##为与模型组比较P≤0.01。
图4是SPRC抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αI型受体mRNA表达，
其中，sham为假手术组，sham+SPRC80为假手术+SPRC 80mg/kg组，LPS为模型组，IBU为模型+布洛芬40mg/kg组，SPRC20为模型+SPRC 20mg/kg组，SPRC40为模型+SPRC 40mg/kg组，SPRC80为模型+SPRC 80mg/kg组，AOAA+SPRC40为模型+氨基氧乙酸10mg/kg+SPRC 40mg/kg组，**为与假手术组比较P≤0.01，#为与模型组比较P≤0.05，##为与模型组比较P≤0.01。
图5是SPRC抑制大鼠海马IL-1βmRNA表达，
其中，sham为假手术组，sham+SPRC80为假手术+SPRC 80mg/kg组，LPS为模型组，IBU为模型+布洛芬40mg/kg组，SPRC20为模型+SPRC 20mg/kg组，SPRC40为模型+SPRC 40mg/kg组，SPRC80为模型+SPRC 80mg/kg组，AOAA+SPRC40为模型+氨基氧乙酸10mg/kg+SPRC 40mg/kg组，**为与假手术组比较P≤0.01，#为与模型组比较P≤0.05，##为与模型组比较P≤0.01。
图6是SPRC抑制大鼠海马iNOS mRNA表达，
其中，sham为假手术组，sham+SPRC80为假手术+SPRC 80mg/kg组，LPS为模型组，IBU为模型+布洛芬40mg/kg组，SPRC20为模型+SPRC 20mg/kg组，SPRC40为模型+SPRC 40mg/kg组，SPRC80为模型+SPRC 80mg/kg组，AOAA+SPRC40为模型+氨基氧乙酸10mg/kg+SPRC 40mg/kg组，*为与假手术组比较P≤0.05，#为与模型组比较P≤0.05，##为与模型组比较P≤0.01。
图7是SPRC抑制大鼠海马TGF-βmRNA表达，
其中，sham为假手术组，sham+SPRC80为假手术+SPRC 80mg/kg组，LPS为模型组，IBU为模型+布洛芬40mg/kg组，SPRC20为模型+SPRC 20mg/kg组，SPRC40为模型+SPRC 40mg/kg组，SPRC80为模型+SPRC 80mg/kg组，AOAA+SPRC40为模型+氨基氧乙酸10mg/kg+SPRC 40mg/kg组，*为与假手术组比 较P≤0.05，#为与模型组比较P≤0.05，##为与模型组比较P≤0.01。
图8是SPRC抑制大鼠海马COX-2mRNA表达，
其中，sham为假手术组，sham+SPRC80为假手术+SPRC 80mg/kg组，LPS为模型组，IBU为模型+布洛芬40mg/kg组，SPRC20为模型+SPRC 20mg/kg组，SPRC40为模型+SPRC 40mg/kg组，SPRC80为模型+SPRC 80mg/kg组，AOAA+SPRC40为模型+氨基氧乙酸10mg/kg+SPRC 40mg/kg组，*为与假手术组比较P≤0.05，#为与模型组比较P≤0.05，##为与模型组比较P≤0.01。
图9是SPRC抑制大鼠海马COX-1mRNA表达，
其中，sham为假手术组，sham+SPRC80为假手术+SPRC 80mg/kg组，LPS为模型组，IBU为模型+布洛芬40mg/kg组，SPRC20为模型+SPRC 20mg/kg组，SPRC40为模型+SPRC 40mg/kg组，SPRC80为模型+SPRC 80mg/kg组，AOAA+SPRC40为模型+氨基氧乙酸10mg/kg+SPRC 40mg/kg组，*为与假手术组比较P≤0.05，**为与假手术组比较P≤0.01，#为与模型组比较P≤0.05，##为与模型组比较P≤0.01。
具体实施方式
实施例1 NaHS减轻大鼠的学习记忆减退作用
体重250-350g的♂SD大鼠68只随机分为6组，分别为Sham组(n＝10)、sham+NaHS组(n＝10)、LPS组(n＝12)、LPS+IBU组(n＝12)、LPS+NaHS组(n＝12)、LPS+AOAA组(n＝12)。分组后开始给药，sham+NaHS组、LPS+NaHS组每日腹腔注射NaHS 5mg/kg，LPS+IBU组每日灌胃布洛芬(IBU)40mg/kg，LPS+AOAA组每日腹腔注射氨基氧乙酸(β胱硫醚合成酶抑制剂)10mg/kg，Sham组及、LPS组腹腔注射等体积的生理盐水，连续12天。
给药3天后制模，步骤：大鼠经7％的水合氯醛0.5ml/100g麻醉，剪去头部毛发，消毒，切开头部皮肤暴露颅骨，双侧钻孔(坐标：前囟后0.8mm，中线旁开1.4mm)，后固定于立体定位仪，微量注射器双侧侧脑室(自脑膜起的深度4.0mm)缓慢(1μl/min)注射浓度为1μg/μl的LPS 5μl，每侧注射结束后留针5分钟。Sham组注射等体积的生理盐水。取针后缝合皮肤，肌注0.3ml长 效青霉素预防感染。
制模后第5天开始，通过Morris水迷宫检测大鼠学习记忆能力。检测前一天，将大鼠置于无安全岛的水池中游泳2min，使其无法逃离水难。检测时将大鼠置于放置安全岛的池中游泳并自动记录游泳时间及距离。每次实验安全岛固定在同一位置，从任一固定入水点面向池壁放入水中，记录大鼠找到安全岛的时间(逃避潜伏期)及游泳路径(搜索距离)，120s内找不到安全岛，将其引上安全岛，潜伏期记为120s，入水点可以更改。每天上、下午各定时(上午9时，下午3时)检测一次，连续4天。第5天进行空间探索实验。撤除安全岛，将大鼠从同一入水点放入水中，记录120秒内大鼠跨原安全岛所在象限的搜索时间及原安全岛所在象限游泳距离占总时间及距离的百分比。
结果显示，在检测的第1、2天，各组大鼠的学习记忆无统计学意义。第3、4天的Morris水迷宫结果表明，双侧脑室注射LPS明显降低了大鼠学习记忆，与sham比较，其逃避潜伏期和空间搜索距离均明显延长(P＜0.05)。第4天的Morris水迷宫结果发现，与模型组比较，阳性药布洛芬组及受试药NaHS组大鼠的逃避潜伏期和空间搜索距离均明显缩短(P＜0.05)(表1A)。空间探索实验显示，模型组的校正逃避潜伏期及校正搜索距离均较sham组明显缩短(P＜0.01)，而阳性药布洛芬组及受试药NaHS组大鼠的校正逃避潜伏期及校正搜索距离均较模型组明显延长(P＜0.05)(表1B)。表明NaHS能够减轻大鼠的学习记忆减退。
表1是NaHS对脂多糖所致大鼠学习记忆减退的影响。
表1A为定向航行实验中的逃避潜伏期及搜索距离；表1B为空间探索实验中的校正逃避潜伏期校正搜索距离。
表1A
实施例2 NaHS增加大鼠海马的硫化氢含量
水迷宫检测结束后，麻醉、处死大鼠，在冰盘上分离海马，一侧用于硫化氢含量测定。结果如表2所示，模型组大鼠海马的硫化氢含量较假手术组明显降低(P＜0.01)，阳性药布洛芬组及受试药NaHS组海马的硫化氢含量较模型组高(P＜0.05)，而给予了内源性硫化氢生成的阻断剂氨基氧乙酸后硫化氢含量下降。这表明NaHS增加大鼠海马的硫化氢含量。
表2是NaHS对大鼠海马的硫化氢含量的影响
表2
实施例3 NaHS抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αmRNA表达
水迷宫检测结束后，麻醉、处死大鼠，在冰盘上分离海马，每组随机抽取4只大鼠的一侧海马采用real time PCR法测定其肿瘤坏死因子-αmRNA表达，结果用目标基因/内参基因(GAPDH)表示，假手术组示为100。结果如图1所示，发现模型组大鼠海马的肿瘤坏死因子-αmRNA表达较假手术组明显增加(P＜0.01)，为假手术组的3倍。阳性药布洛芬组及受试药NaHS组的海马肿瘤坏死因子-α mRNA表达较模型组明显下降(P＜0.05)。这表明NaHS可抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αmRNA表达。
实施例4 NaHS抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αI型受体mRNA表达
结果如图2所示，模型组大鼠海马的肿瘤坏死因子-αI型受体mRNA表达较假手术组明显增加(P＜0.01)，阳性药布洛芬组及受试药NaHS组及AOAA组的海马肿瘤坏死因子-αI型受体mRNA表达较模型组明显下降(P＜0.05)。这表明NaHS可抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αI型受体mRNA表达。
实施例5 SPRC减轻大鼠的学习记忆减退作用(Aβ模型)
体重250-30g的♂SD大鼠63只随机分为7组，分别为Sham组(n＝10)、Aβ组(n＝10)、Aβ+Donepezil组(n＝8)、Aβ+Donepezil组(n＝8)、Aβ+SPRC 20(n＝9)组、Aβ+SPRC 40(n＝8)组、Aβ+SPRC 80(n＝10)组、Aβ+Donepezil+SPRC 40(n＝8)组。分组后开始给药，Aβ+Donepezil组每日灌胃Donepezil 1.0mg/kg，Aβ+SPRC 20、40、80mg/kg组每日分别腹腔注射SPRC 20、40、80mg/kg，Aβ+Donepezil+SPRC 40组每日灌胃Donepezil 1.0mg/kg，并腹腔注射SPRC 40mg/kg，Sham组、Aβ组腹腔注射等体积的生理盐水，连续17天。
给药3天后制模，步骤：大鼠经4％的戊巴比妥钠0.2ml/100g麻醉，剪去头部毛发，消毒，切开头部皮肤暴露颅骨，右侧钻孔(坐标：前囟后0.8mm，中线旁开1.4mm)，后固定于立体定位仪，微量注射器右侧脑室(自脑膜起的深度4.0mm)缓慢(1μl/min)注射浓度为1μg/μl的A β25-35 10μl，注射结束后留针5分钟。Sham组注射等体积的生理盐水。取针后缝合皮肤，肌注0.3ml长效青霉素预防感染。
制模后第11天开始，通过Morris水迷宫检测大鼠学习记忆能力。检测前一天，将大鼠置于无安全岛的水池中游泳2min，使其无法逃离水难。检测时将大鼠置于放置安全岛的池中游泳并自动记录游泳时间及距离。每次实验安全岛固定在同一位置，从任一固定入水点面向池壁放入水中，记录大鼠找到安全岛的时间(逃避潜伏期)及游泳路径(搜索距离)，120s内找不到安全岛，将其引上安全岛，潜伏期记为120s，入水点可以更改。每天上、下午各定时(上午9时，下午3时)检测一次，连续4天。第5天进行空间探索实验。撤除安全岛，将大鼠 从同一入水点放入水中，记录120秒内大鼠跨原安全岛所在象限的搜索时间及原安全岛所在象限游泳距离占总时间及距离的百分比。
结果显示，在检测的第1、2天，各组大鼠的学习记忆无统计学意义。第3天的Morris水迷宫结果表明，右侧脑室注射Aβ25-35明显降低了大鼠学习记忆，与sham比较，其逃避潜伏期和空间搜索距离均明显延长(P＜0.05)(表3A)。而且，Aβ+SPRC 80mg/kg组大鼠的空间搜索距离较模型组均明显缩短(P＜0.05)。第4天的Morris水迷宫结果发现，右侧脑室注射Aβ明显降低了大鼠学习记忆，与sham比较，其逃避潜伏期和空间搜索距离均明显延长(P＜0.01和0.05)。与模型组比较，阳性药安理申组、受试药SPRC 40、80mg/kg组及安理申与SPRC合用组的大鼠逃避潜伏期和空间搜索距离均明显缩短(P＜0.05)(表3A)。空间探索实验发现，模型组的校正逃避潜伏期及校正搜索距离均较sham组明显缩短(P＜0.01)，而阳性药安理申组、受试药SPRC 40、80mg/kg组及安理申与SPRC合用组大鼠的校正逃避潜伏期及校正搜索距离均较模型组明显延长(P＜0.05、0.01)(表3B)。表明SPRC 40、80mg/kg能够减轻大鼠的学习记忆减退，但与安理申合用未见其协同效应。
表3是SPRC对Aβ25-35所致大鼠学习记忆减退模型的影响。
其中，表3A为定向航行实验中的逃避潜伏期及搜索距离；表3B为空间探索实验中的校正逃避潜伏期校正搜索距离。
表3A
实施例6 SPRC减轻大鼠的学习记忆减退作用(LPS模型)
体重250-350g的♂SD大鼠76只随机分为8组，分别为Sham组(n＝8)、sham+SPRC组(n＝8)、LPS组(n＝10)、LPS+IBU组(n＝10)、LPS+SPRC 20组(n＝10)、LPS+SPRC 40组(n＝10)、LPS+SPRC 80组(n＝10)、LPS+AOAA+SPRC组(n＝10)。分组后开始给药，sham+SPRC组每日腹腔注射SPRC 40mg/kg，LPS+SPRC各剂量组每日分别腹腔注射SPRC 20、40、80mg/kg，LPS+AOAA+SPRC组注射AOAA 10mg/kg 30min后，再注射SPRC 40mg/kg，LPS+IBU组每日灌胃布洛芬(IBU)40mg/kg，Sham组、LPS组腹腔注射等体积的生理盐水，连续12天。
给药3天后制模，步骤：大鼠经7％的水合氯醛0.5ml/100g麻醉，剪去头部毛发，消毒，切开头部皮肤暴露颅骨，双侧钻孔(坐标：前囟后0.8mm，中线旁开1.4mm)，后固定于立体定位仪，微量注射器双侧侧脑室(自脑膜起的深度4.0mm)缓慢(1μl/min)注射浓度为1μg/μl的LPS 5μl，每侧注射结束后留针5分钟。Sham组注射等体积的生理盐水。取针后缝合皮肤，肌注0.3ml长效青霉素预防感染。
制模后第5天开始，通过Morris水迷宫检测大鼠学习记忆能力。检测前一天，将大鼠置于无安全岛的水池中游泳2min，使其无法逃离水难。检测时将大鼠置于放置安全岛的池中游泳并自动记录游泳时间及距离。每次实验安全岛固定在同一位置，从任一固定入水点面向池壁放入水中，记录大鼠找到安全岛的时间(逃避潜伏期)及游泳路径(搜索距离)，120s内找不到安全岛，将其引上安全岛，潜伏期记为120s，入水点可以更改。每天上、下午各定时(上午9时，下午3时)检测一次，连续4天。第5天进行空间探索实验。撤除安全岛，将大鼠 从同一入水点放入水中，记录120秒内大鼠跨原安全岛所在象限的搜索时间及原安全岛所在象限游泳距离占总时间及距离的百分比。
结果显示，在检测的第1、2天，各组大鼠的学习记忆无统计学意义。第3天的Morris水迷宫结果表明，双侧脑室注射LPS明显降低了大鼠学习记忆，与sham比较，其逃避潜伏期和空间搜索距离均明显延长(P＜0.05)(表4A)。而且，SPRC 80mg/kg组大鼠的逃避潜伏期和空间搜索距离较模型组均明显缩短(P＜0.05)。第4天的Morris水迷宫结果发现，双侧脑室注射LPS明显降低了大鼠学习记忆，与sham比较，其逃避潜伏期和空间搜索距离均明显延长(P＜0.05)。与模型组比较，阳性药布洛芬组及受试药SPRC 40、80mg/kg组大鼠的逃避潜伏期和空间搜索距离均明显缩短(P＜0.05)(表4A)，而先给AOAA再给SPRC 40mg/kg组以及SPRC 20mg/kg组的逃避潜伏期和空间搜索距离与模型组未见显著性差异。空间探索实验发现，模型组的校正逃避潜伏期及校正搜索距离均较sham组明显缩短(P＜0.01)，而阳性药布洛芬组及试药SPRC 40、80mg/kg组大鼠的校正逃避潜伏期及校正搜索距离均较模型组明显延长(P＜0.05、0.01)(表4B)，而先给AOAA再给SPRC 40mg/kg组以及SPRC 20mg/kg组的校正逃避潜伏期及校正搜索距离与模型组未见显著性差异。表明SPRC 40、80mg/kg能够减轻大鼠的学习记忆减退。
表4是SPRC对脂多糖所致大鼠学习记忆减退的影响。
其中，表4A为定向航行实验中的逃避潜伏期及搜索距离；表4B为空间探索实验中的校正逃避潜伏期校正搜索距离。
表4A
表4B
实施例7 SPRC增加大鼠海马的硫化氢含量
水迷宫检测结束后，麻醉、处死大鼠，在冰盘上分离海马，一侧用于硫化氢含量测定。结果如表5所示，模型组大鼠海马的硫化氢含量较假手术组明显降低(P＜0.05)，阳性药布洛芬组及受试药SPRC 40、80mg/kg组海马的硫化氢含量较模型组高(P＜0.01)，而给予了内源性硫化氢生成的阻断剂AOAA后再给SPRC40mg/kg以及SPRC 20mg/kg硫化氢含量与模型组未见显著性差异。表明SPRC能够增加大鼠海马的硫化氢含量。
表5是NaHS对大鼠海马的硫化氢含量的影响
表5
实施例8 SPRC抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αmRNA表达
水迷宫检测结束后，麻醉、处死大鼠，在冰盘上分离海马，每组随机抽取4只大鼠的一侧海马采用real time PCR法测定其肿瘤坏死因子-αmRNA表达，结果用目标基因/内参基因(GAPDH)表示，假手术组示为100。结果如图3所示，发现模型组大鼠海马的肿瘤坏死因子-αmRNA表达较假手术组明显增加(P＜0.01)，为假手术组的1.5倍。阳性药布洛芬组、受试药SPRC 40、80mg/kg组及AOAA组的海马肿瘤坏死因子-αmRNA表达较模型组明显下降(P＜0.01)。表明SPRC可抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αmRNA表达。
实施例9 SPRC抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αI型受体mRNA表达
结果如图4所示，模型组大鼠海马的肿瘤坏死因子-αI型受体mRNA表达较假手术组明显增加(P＜0.01)，受试药SPRC 40、80mg/kg组海马肿瘤坏死因子-αI型受体mRNA表达较模型组明显下降(分别P＜0.05、0.01)。表明SPRC可抑制大鼠海马肿瘤坏死因子-αI型受体mRNA表达。
实施例10 SPRC抑制大鼠海马IL-1βmRNA表达
结果如图5所示，模型组大鼠海马的IL-1βmRNA表达较假手术组明显增加(P＜0.01)，阳性药布洛芬组及受试药SPRC 80mg/kg组海马IL-1βmRNA表达较模型组明显下降(分别P＜0.05、0.01)。表明SPRC可抑制大鼠海马IL-1βmRNA表达。
实施例11 SPRC抑制大鼠海马iNOS mRNA表达
结果如图6所示，模型组大鼠海马的iNOS mRNA表达较假手术组明显增加(P＜0.05)，阳性药布洛芬组、受试药SPRC各剂量组及AOAA组海马iNOS mRNA表达较模型组明显下降(分别P＜0.05、0.01)。表明SPRC可抑制大鼠海马iNOSmRNA表达。
实施例12 SPRC抑制大鼠海马TGF-βmRNA表达
结果如图7所示，模型组大鼠海马的TGF-βmRNA表达较假手术组明显增加(P＜0.05)，阳性药布洛芬组、受试药SPRC各剂量组及AOAA组海马TGF-βmRNA表达较模型组明显下降(分别P＜0.05、0.01)。表明SPRC可抑制大鼠海马TGF-βmRNA表达。
实施例13 SPRC抑制大鼠海马COX-2mRNA表达
结果如图8所示，模型组大鼠海马的COX-2mRNA表达较假手术组明显增加(P＜0.01)，阳性药布洛芬组及受试药SPRC40、80mg/kg组海马COX-2mRNA表达较模型组明显下降(分别P＜0.05、0.01)。表明SPRC可抑制大鼠海马COX-2mRNA表达。
实施例14 SPRC抑制大鼠海马COX-1mRNA表达
结果如图9所示，模型组大鼠海马的COX-1mRNA表达较假手术组明显增加(P＜0.01)，阳性药布洛芬组及受试药SPRC40、80mg/kg组海马COX-1mRNA表达较模型组明显下降(分别P＜0.05、0.01)。表明SPRC可抑制大鼠海马COX-1mRNA表达。
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1.硫化氢供体在制备治疗阿尔茨海默病药物中的用途，所述的硫化氢供体选自炔丙基半胱氨酸。
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