CN102070514A - 常山酮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式D或E所示的常山酮中间体的制备方法，其包括下列步骤：步骤(1)，将化合物F的溶液滴加到氯甲酸苄酯的溶液中，进行Van Braun反应，制得化合物E；步骤(2)，将步骤(1)所得化合物E进行Claisen重排反应，即可。该方法使得Van Braun反应能够进行完全、同时减少了氯甲酸苄酯的用量，提高了反应的效率，并且可在随后的Claisen重排反应中，选择性地得到2-位的产物。在本发明的一较佳实施例中，通过一锅法简化了操作过程，减少了溶剂的用量，提高了选择性，降低了反应的成本，减小了对环境的污染，为常山酮的大规模生产创造了良好的条件。
Description
技术领域
本发明涉及常山酮中间体的制备方法。
背景技术
常山酮(Halofuginone，Hal)是一种喹唑啉酮类生物碱，它是常山碱的卤代衍生物，一般常用其氢溴酸盐。常山酮具有强杀虫活性，对多种鸡球虫均有较强的抑杀作用。饲料中添加3ppm浓度的常山酮可有效控制6种鸡艾美耳球虫，用药后能明显控制球虫病临床症状，并完全抑制卵囊排出，使环境不再被污染，从而减少再感染的可能性。(参见J.Johnson，et al，Exp parasitol，1970，28：30；J.Grant，etel.Parasitology Research，1991，77：595)
随着对于常山酮药效及药理研究的深入，人们发现它可以异性地抑制成纤维细胞合成I型胶原纤维，是一种新型的I型胶原合成抑制剂(参见G.Spira，et al.J.Hepatol.2002，37：331)。常山酮还可作为药物用于膀胱、***、乳腺、皮肤、肺等癌症的治疗研究(参见Z.Garish，et al.Prostate，2002，51：73)。
常山酮的合成有多种方法，其中常用的两种方法如下：
方法1：
其中，化合物B1中R为甲基或苄基。
方法2：
其中，化合物B1和B2都可通过化合物D制备：
其中，化合物B1中R为甲基或苄基。
因此，化合物D作为合成常山酮的关键中间体具有重要的应用价值。
Takeuchi等人在Synthesis，1999，10：1814中发表了化合物D和C的制备方法，其合成路线如下：
具体包括下列步骤：
步骤(1)，在3-羟基吡啶的甲苯溶液中滴入氯化苄，加热回流1小时，冷却，过滤，所得固体用乙酸乙酯和***洗涤，得到化合物G，收率90％以上；
步骤(2)，将化合物G和烯丙基溴溶于甲醇，分批加入氢化钠，加热回流4小时。冷至0℃左右，分批加入NaBH4，室温下搅拌0.5小时。将反应液用10％的盐酸酸化，再用饱和KHCO3溶液碱化，经乙酸乙酯萃取、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析纯化，得到化合物F，收率60％以上；
步骤(3)，0℃下，将5～6eq.氯甲酸苄酯滴加到化合物F的四氢呋喃(THF)溶液中，加完后于室温下搅拌1小时。将反应液倒入饱和KHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取、干燥、过滤、浓缩、硅胶柱层析纯化[洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝(0～30)∶(1～5)]，得到化合物E，收率90％。此由烷氧羰基取代氮原子上苄基的反应，称为Van Braun反应；
步骤(4)，氩气保护下，将化合物E溶于乙腈，室温下，滴加BF3·OEt2溶液，保持室温搅拌1.5小时即发生Claisen重排反应。反应结束，将反应液倒入饱和KHCO3溶液中，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到化合物D，收率73％；
步骤(5)，将化合物D溶于甲醇，分批加入NaBH4还原，经后处理得到化合物C，收率97％。
上述制备方法存在以下缺陷：
a.步骤(3)中，Van Braun反应所用的氯甲酸苄酯量很大，是化合物F物质的量的6倍左右，即便如此，原料也无法完全反应。过量的氯甲酸苄酯的存在，给产品的柱层析分离带来很大的困难，需要用到较长的层析柱，进行长时间的梯度洗脱才能分离到纯品，反应的可重复性也差；
b.步骤(3)中，Van Braun反应所用的过量的氯甲酸苄酯没有进行回收，该试剂价格较贵，增加了反应的成本，而且氯甲酸苄酯的毒性较大、具有刺激性气味，大量制备化合物E时，会对环境造成不良影响；
c.步骤(4)中，Claisen重排反应的溶剂乙腈毒性较大，且未进行回收，在加剧了对环境的污染的同时，也增加了反应成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有的常山酮中间体的制备方法中存在的氯甲酸苄酯的用量过多、反应难以进行完全、后处理困难、收率不高、需要用到毒性较大的溶剂，成本较高、污染严重，不利于大规模制备的缺陷，而提供了一种新的常山酮中间体的制备方法，该方法使得Van Braun反应能够进行完全、同时减少了氯甲酸苄酯的用量，提高了反应的效率，并且可在随后的Claisen重排反应中，选择性地得到2-位的产物。在本发明的一较佳实施例中，通过一锅法简化了操作过程，减少了溶剂的用量，提高了选择性，降低了反应的成本，减小了对环境的污染，为常山酮的大规模生产创造了良好的条件。
因此，本发明涉及一种如式E所示的常山酮中间体的制备方法，其包括下列步骤：将化合物F的溶液滴加到氯甲酸苄酯的溶液中，进行Van Braun反应，即可。
其中，所述的Van Braun反应的方法和条件除加料方式之外，均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件：其中，所述的化合物F的溶液较佳的为化合物F的四氢呋喃溶液、二氧六环溶液和甲苯溶液中的一种或多种，更佳的为化合物F的四氢呋喃溶液。所述的化合物F的溶液中，化合物F的质量与溶剂的体积比较佳的为0.2～0.8g/ml，更佳的为0.4g/ml。所述的氯甲酸苄酯的溶液较佳的为氯甲酸苄酯的四氢呋喃溶液、二氧六环溶液和甲苯溶液中的一种或多种，更佳的为氯甲酸苄酯的四氢呋喃溶液。所述的氯甲酸苄酯的溶液中，氯甲酸苄酯与溶剂的体积比较佳的为0.5～2ml/ml，更佳的为1ml/ml。所述的氯甲酸苄酯的用量较佳的为化合物F摩尔量的3～6倍，更佳的为4倍。所述的Van Braun反应的温度较佳的为-5～30℃，更佳的为0～25℃。所述的Van Braun反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为1～3小时。所述的滴加可为本领域常规的滴加操作，如通过恒压滴液漏斗或注射器等工具进行滴加。所述的滴加的速度较佳的控制在使反应液内温不超过0℃。
本发明中，与现有技术相比，通过改变加料方式，将化合物F的溶液滴加到氯甲酸苄酯的溶液中，使得Van Braun反应能够充分进行，化合物F可以完全反应，同时氯甲酸苄酯的用量也大为减少，反应取得了较佳的效果，并且后续的Claisen重排反应也具有很好的选择性。
本发明进一步涉及一种如式D所示的常山酮中间体的制备方法，其包括下列步骤：
步骤(1)，将化合物F的溶液滴加到氯甲酸苄酯的溶液中，进行Van Braun反应，制得化合物E；
步骤(2)，将步骤(1)所得化合物E进行Claisen重排反应，即可。
其中，步骤(1)中所述的化合物E的制备方法同前所述。
步骤(2)中，所述的Claisen重排反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将化合物E在50～80℃的条件下进行反应，即可。其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为二氧六环、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃。所述的反应的温度较佳的为65～70℃，更佳的为四氢呋喃的回流温度。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为2～3小时。
较佳地，化合物D由下述方法制得：将步骤(1)所得反应混和物直接进行步骤(2)所述的Claisen重排反应，即可。此即为通过一锅法制备化合物D。该法简化了实验操作，节约了反应的成本，且总收率高于现有技术中单独进行两步反应的收率。
在本发明一较佳实施例中，在进行Claisen重排反应的同时，通过常压蒸馏回收溶剂四氢呋喃，待四氢呋喃蒸完后，再通过减压蒸馏回收氯甲酸苄酯，从而提高了溶剂和试剂的利用率，也减少了对环境造成的不良影响。
在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的常山酮中间体的制备方法中VanBraun反应能够进行完全、同时减少了氯甲酸苄酯的用量，提高了反应的效率，并且可在随后的Claisen重排反应中，选择性地得到2-位的产物。在本发明的较佳实施例中，通过一锅法简化了操作过程，减少了溶剂的用量，提高了选择性，降低了反应的成本，减小了对环境的污染，为常山酮的大规模生产创造了良好的条件。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。
化合物F的制备方法参见文献Takeuchi，et al.Synthesis，1999，10：1814。
实施例1化合物G的制备
N2保护下，1.9g(20mmol)3-羟基吡啶加入到15ml甲苯中，再一次性加入2.4ml(21mmol)苄氯，加热至回流，不溶物逐渐消失，溶液澄清。随着反应的进行，溶液底部有油状液体生成，加热回流1小时，停止加热，冷却，底部油状液体结为固体，倾倒出上层溶液，固体用研钵研细，再用乙酸乙酯洗涤三次，然后用***洗涤一次。真空干燥，得到化合物G 4.0g，收率91％，熔点：159～161℃(文献值：159～160℃)。
实施例2化合物F的制备
N2保护下，3.8g(17mmol)化合物G溶于10ml甲醇，加入1.6ml(19mmol)3-溴丙烯，称取0.60g(20mmol)80％的氢化钠，分批加入到上述溶液中，回流4小时，冷至0℃，分批加入0.72g(19mmol)硼氢化钠，保持0℃反应30分钟。反应结束，用3mol/l的盐酸调节pH至5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取(10ml×4)，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，干燥，蒸除溶剂，得粗品2.4g，再用简易短硅胶柱快速洗脱(洗脱剂：石油醚)，得无色油状液体2.3g，收率60％，其结构鉴定数据如下：1H NMR(CDCl3)：δ2.16～2.19(2H，m)，2.52(2H，t，J＝5.7Hz)，2.95(2H，d，J＝1.3Hz)，3.60(2H，s)，4.20(2H，d，J＝5.5Hz)，4.66(1H，t，J＝3.8Hz)，5.18～5.20(1H，m)，5.27～5.31(1H，m)，5.91～5.97(1H，m)，7.24～7.35(5H，m)。
实施例3化合物D的制备
N2保护下，6ml(42mmol)氯甲酸苄酯溶于6ml四氢呋喃，0℃下，向其中滴加2.40g(10.5mmol)化合物F的6ml四氢呋喃溶液，加完后，保持0℃反应15分钟，升至室温，再搅拌2小时。缓慢升温至回流，常压蒸馏回收四氢呋喃，再减压蒸馏回收氯甲酸苄酯约4ml，残余物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到淡黄色粘稠状液体2.5g，两步反应总收率70％，产物的结构鉴定数据如下：1H NMR(CDCl3)：δ1.88～1.93(2H，m)，2.41～2.52(2H，m)，3.22～3.26(1H，m)，4.07～4.19(1H，m)，4.58～4.69(1H，m)，5.04～5.15(4H，m)，5.15(2H，s)，5.51～5.75(1H，m)，7.29～7.36(5H，m)。
实施例4化合物C的制备
N2保护下，1.45g(5.3mmol)化合物D溶于5ml甲醇，冷至0℃以下，分批加入0.24g(6.3mmol)硼氢化钠，保持0℃以下搅拌约1小时至反应完全。将反应液缓慢倒入20ml 10％的盐酸中，乙酸乙酯萃取(5ml×4)，饱和食盐水洗涤(3ml×3)，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得淡黄色油状液体1.33g，收率95％，其结构鉴定数据如下：1H NMR(CDCl3)：δ1.44～1.53(2H，m)，1.61～1.75(2H，m)，2.26～2.41(2H，m)，2.66～2.71(1H，m)，3.74～3.93(2H，m)，4.43(1H，s)，4.90～5.06(4H，m)，5.65～5.66(1H，m)，7.19～7.30(5H，m)。
实施例5化合物D的制备
N2保护下，7.5ml(52.5mmol)氯甲酸苄酯溶于6ml二氧六环，0℃下，向其中滴加2.40g(10.5mmol)化合物F的6ml二氧六环溶液，加完后，保持0℃反应15分钟，升温至30℃，再搅拌2小时。缓慢升温至80℃，保持80℃反应。反应结束，分别回收二氧六环及氯甲酸苄酯，残余物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到淡黄色粘稠状液体2.39g，两步反应总收率67％，产物的结构鉴定数据同实施例3。
实施例6化合物D的制备
N2保护下，9ml(63mmol)氯甲酸苄酯溶于6ml甲苯，-5℃下，向其中滴加2.40g(10.5mmol)化合物F的6ml甲苯溶液，加完后，保持-5℃反应。待Van Braun反应进行完全，缓慢升温至50℃，保持50℃反应。反应结束，分别回收甲苯和氯甲酸苄酯，残余物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到淡黄色粘稠状液体2.46g，两步反应总收率69％，产物的结构鉴定数据同实施例3。
Claims (10)
1.一种如式E所示的常山酮中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将化合物F的溶液滴加到氯甲酸苄酯的溶液中，进行Van Braun反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物F的溶液为化合物F的四氢呋喃溶液、二氧六环溶液和甲苯溶液中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物F的溶液中，化合物F的质量与溶剂的体积比为0.2～0.8g/ml。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯甲酸苄酯的溶液为氯甲酸苄酯的四氢呋喃溶液、二氧六环溶液和甲苯溶液中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯甲酸苄酯的用量为化合物F摩尔量的3～6倍。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为-5～30℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
7.一种如式D所示的常山酮中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
步骤(1)，将化合物F的溶液滴加到氯甲酸苄酯的溶液中，进行Van Braun反应，制得化合物E；其中，所述的制备化合物E的反应的方法和条件均如权利要求1～6任一项所述；
步骤(2)，将步骤(1)所得化合物E进行Claisen重排反应，即可；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的Claisen重排反应包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物E在50～80℃的条件下进行反应，即可。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：Claisen重排反应中，所述的有机溶剂为二氧六环、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
10.如权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于：将步骤(1)所得反应混合物直接进行步骤(2)所述的Claisen重排反应，即可。
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