CN102066353A - 二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗剂 - Google Patents

二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于治疗癌症的新的1，4-二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗剂。

Description

二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗剂
本发明涉及Hedgehog通路拮抗剂，更具体地讲，涉及新的二取代的酞嗪及其治疗用途。Hedgehog(Hh)信号通路通过指示细胞分化和增殖在胚胎图案形成和成人组织维持中起着重要作用。Hedgehog(Hh)蛋白家族包括Sonic Hedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)和Desert Hedgehog(Dhh)，它们是分泌的糖蛋白，经翻译后的修饰(包括自催化切割和胆固醇与氨基末端肽的偶联)形成具有信号传导活性的片段。Hh结合到12次跨膜蛋白Ptch(Ptch1和Ptch2)上，由此减弱Ptch-介导的Smoothened(Smo)的抑制。Smo活化引起一系列细胞内的事件，事件的终点是Gli转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)的稳定和Gli-依赖性基因的表达，它们负责细胞增殖、细胞存活、血管形成和侵入。
已发现Shh信号传导的异常活化导致各种肿瘤例如胰腺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、小细胞肺癌和***癌的形成，在此基础上，Hh信号传导最近引起了相当大的兴趣。在现有技术中已报道了数种Hh拮抗剂，例如甾族生物碱化合物IP-609；氨基脯氨酸化合物CUR61414；和2，4-二取代的噻唑化合物JK18。WO2005033288公开了某些宣称是Hedgehog拮抗剂的1，4-二取代的酞嗪化合物。
仍然需要有效的Hedgehog通路抑制剂、特别是那些具有所需的药效学、药动学和毒理学特性的抑制剂。本发明提供了新的1，4-二取代的酞嗪类化合物，该化合物是该通路的有效的拮抗剂。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
式I
其中：
R1是氢、氟、氰基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R2是氢或甲基；并且
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、氯、氟、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，条件是R3、R4、R5、R6和R7中的至少两个是氢。
本领域技术人员将会理解的是，本发明化合物包括叔胺部分，能够与许多无机和有机酸反应形成可药用酸加成盐。所述的可药用酸加成盐及其制备的常用方法是本领域已知的。参见例如P.Stahl等人，HANDBOOKOF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION ANDUSE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
本发明的具体实施方案包括式I化合物或其可药用盐，其中：
(a)R1是氢；
(b)R1是氟；
(c)R2是氢；
(d)R2是甲基；
(e)R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(f)R5是氟、三氟甲氧基或三氟甲基；
(g)R1是氢且R2是氢；
(h)R1是氟且R2是氢；
(i)R1是氢且R2是甲基；
(j)R1是氟且R2是甲基；
(k)R1是氢且R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(l)R1是氟且R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(m)R2是氢且R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(n)R2是甲基且R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(o)R1是氢且R5是氟、三氟甲氧基或三氟甲基；
(p)R1是氟且R5是氟、三氟甲氧基或三氟甲基；
(q)R2是氢且R5是氟、三氟甲氧基或三氟甲基；
(r)R2是甲基且R5是氟、三氟甲氧基或三氟甲基；
(s)R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基且R5是氟、三氟甲氧基或三氟甲基；
(t)R1是氢、R2是氢且R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(u)R1是氢、R2是甲基且R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(v)R1是氟、R2是氢且R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(w)R1是氟、R2是甲基且R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(x)R1是氢、R2是氢且R5是氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(y)R1是氢、R2是甲基且R5是氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(z)R1是氟、R2是氢且R5是氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(aa)R1是氟、R2是甲基且R5是氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(bb)R1是氢、R2是氢、R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基且R5是氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(cc)R1是氢、R2是甲基、R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基且R5是氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(dd)R1是氟、R2是氢、R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基且R5是氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(ee)R1是氟、R2是甲基、R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基且R5是氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
(ff)R1是氢、R2是氢、R3是三氟甲基且R5是氟；
(gg)R1是氟、R2是氢、R3是三氟甲基且R5是氟；
(hh)R1是氢、R2是甲基、R3是三氟甲基且R5是氟；
(ii)R1是氟、R2是甲基、R3是三氟甲基且R5是氟；
(jj)R3、R4、R5、R6和R7中的三个是氢；并且
(kk)R3、R4、R5、R6和R7中的四个是氢。
本发明还提供了包含与可药用赋形剂、载体或稀释剂相混合的式I化合物或其可药用盐的药物组合物。
本发明化合物优选配制成药物组合物的形式通过各种途径给药。优选将该组合物用于口服或静脉内给药。所述的药物组合物及其制备方法是本领域已知的。参见例如REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICEOF PHARMACY(A.Gennaro等人编辑，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。
本发明还提供了治疗哺乳动物的成神经管细胞瘤、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结直肠癌、肝癌、肾癌或黑瘤的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
应该理解，实际施用的化合物的量应由主治医师根据相关的情况来确定，所述的情况包括待治疗的病症、所选择的给药途径、所给药的实际化合物、患者的年龄、重量和响应，以及患者症状的严重程度。每天的剂量通常在约0.1至约10mg/kg体重的范围内。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是更加适当的，而在其它情况下则可能需要采用更大的剂量。因此，上述剂量范围不是想要以任何方式限制本发明的范围。本发明还提供了用作药物的式I化合物或其可药用盐。
另外，该发明还提供了式I化合物或其可药用盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。这些癌症尤其是选自成神经管细胞瘤、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结直肠癌、肝癌、肾癌和黑瘤。
此外，本发明还提供了包含式I化合物或其可药用盐作为活性成分用于治疗下列疾病的药物组合物：成神经管细胞瘤、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结直肠癌、肝癌、肾癌或黑瘤。
本文所用的下面的术语具有所示的含义：“Et2O”是指二***；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“TFA”是指三氟乙酸；“boc”或“t-boc”是指叔丁氧基羰基；“SCX”是指强阳离子交换剂；“PyBOP”是指苯并***-1-基氧基三吡咯烷-1-基
Figure BPA00001250999300051
六氟磷酸盐；“prep”是指制备；“ex”是指实施例；“IC50”是指对于该活性剂可能产生50％最大抑制响应的活性剂的浓度。
流程1
Figure BPA00001250999300052
式I化合物可按照流程1所述的反应来制备。
将1-氯取代的酞嗪(2)与4-氨基boc保护的哌啶(3a)进行亲核芳族取代(SNAr)反应得到式(4)的哌啶取代的酞嗪。例如，氯化物(2)可与式(3a)的哌啶在极性非质子溶剂例如DMF或DMSO中、在有机碱例如三乙胺或无机碱例如碳酸钾的存在下加热至100-140℃进行反应。
将胺官能团、例如存在于式(4)的哌啶基酞嗪中的胺官能团脱保护并且进一步反应以得到本发明的其它化合物。引入和除去氮和氧保护基的方法是本领域已知的(参见例如Greene和Wuts，有机合成中的保护基，第3版，John Wiley和Sons，New York，(1999))。例如，式(4)的氨基哌啶基酞嗪的boc脱保护可在酸性条件、例如氯化氢或三氟乙酸的存在下来实现。或者，还可通过将乙酰氯在0-20℃下滴加到醇溶剂例如甲醇的甲苯溶液中就地产生HCl，然后加入式(4)化合物并将溶液加热至30-60℃得到式(5)化合物。对于本领域技术人员来说显而易见的是，式(5)化合物可以盐例如胺盐酸盐的形式分离得到，然后进行步骤3或利用无机碱例如碳酸钾转化成游离胺。将4-氨基哌啶用取代的苯甲酰氯在惰性溶剂例如二氯甲烷或二恶烷中，在碱例如三乙胺或吡啶的存在下酰化得到式I的酰胺化合物。或者，式(5)化合物还可用取代的苯甲酸用适当的偶联剂例如PyBOP和适当的碱例如三乙胺在惰性溶剂例如二氯甲烷中酰化或利用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***在极性非质子溶剂例如DMF中酰化。
或者，还可将1-氯取代的酞嗪(2)与式(3b)的N-哌啶-4-基-苯甲酰胺按照前面步骤1a所述的方法进行亲核芳族取代(SNAr)反应直接得到式I化合物。例如，氯化物(2)可在极性非质子溶剂例如DMF或DMSO中与式(3b)的N-哌啶-4-基-苯甲酰胺在碱例如三乙胺的存在下加热至80-140℃反应得到式I的酰胺。
本领域技术人员可以意识到的是，流程1中的式(2)化合物是可购买到的，或可通过与本文所述的相类似的方法或通过利用本领域所确认的方法容易地制得。例如，由苯基溴与邻苯二甲酸酐的格利雅反应所产生的2-苯基羰基苯甲酸可用肼环化以得到4-苯基-2H-酞嗪-1-酮。随后用***处理得到式(2)的1-氯-4-苯基-酞嗪。或者，1，4-二氯酞嗪还可与苯基硼酸进行Suzuki交叉偶联反应以得到相应的式(2)的1-氯-4-苯基-酞嗪。
流程2
式I
式I化合物可按照流程2所述的反应制得。在步骤1中，将1，4-二氯酞嗪(6)与4-氨基boc保护的哌啶(3a)在极性非质子溶剂例如N-甲基吡咯烷酮或DMSO中、在适当的碱例如碳酸钾或三乙胺的存在下反应。将混合物在70-95℃下加热以得到式(7)化合物。在一种方法中，如步骤5所示，将式(7)化合物脱保护，随后在步骤6中在胺上用取代的苯甲酰氯在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在碱例如三乙胺的存在下进行酰化以得到式(9)的酰胺。或者，式(7)化合物还可用取代的苯基羧酸和适当的偶联剂例如PyBOP和适当的碱例如三乙胺在惰性溶剂例如二氯甲烷中在室温下酰化，或利用1-羟基苯并***和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐用适当的溶剂例如DMF酰化。在步骤7中，将式(9)的酞嗪基氯与苯基硼酸在Suzuki-Miyaura交叉偶联条件下反应。技术人员将会意识到存在可用于促进该交叉偶联反应的各种反应条件。反应条件可利用适当的溶剂例如二恶烷/水。反应在碱例如磷酸钾一水合物、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下来完成。反应在钯催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)与三环己基膦或(SP-4-1)-二[二(1，1-二甲基乙基)(4-甲氧基苯基)膦-κP]二氯化钯(按照J.Org.Chem.2007，72，5104-5112中催化剂D的合成方法来制得)的存在下在惰性气氛下在约80-160℃下进行以得到式I化合物。
或者，还可将式(7)的酞嗪基氯首先与苯基硼酸如步骤2所示在前面所述的Suzuki-Miyaura条件下偶联以得到式(4)的苯基酞嗪。在步骤3中，将式(4)化合物脱保护，然后按照步骤4所示在胺上用取代的苯甲酰氯或苯基羧酸按照前面所述的方法酰化以得到式I化合物。
下面的制备方法和实施例用于更详细地解释本发明并且代表式I化合物的典型合成方法。本发明化合物的名称通常由ChemDraw
Figure BPA00001250999300081
10.0提供。
制备例1
{1-[4-(4-氟-苯基)酞嗪-1-基]-哌啶-4-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250999300082
将1-氯-4-(4-氟苯基)-酞嗪(3.00g，11.6mmol)加入到甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(2.98g，13.9mmol)和三乙胺(3.52g，34.8mmol)的DMF(30mL)溶液中。在130℃下加热3天。将反应混合物溶于二氯甲烷并用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的残余物通过快速色谱纯化(20∶5∶1，己烷∶乙酸乙酯∶2M氨的甲醇溶液)得到固体状标题化合物(4.45g，88％)。ES/MS m/z 437.2(M+1)。
另一种方法：
将甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(75g，349mmol)、1-氯-4-(4-氟-苯基)-酞嗪(75g，289mmol)和碳酸钾(80g，579mmol)在二甲基亚砜(500mL)中相混合并将混合物在110℃下加热3小时。将反应液冷却至室温并将浆液倒入水(1.0L)中。通过过滤收集固体并在真空烘箱中干燥3天得到白色固体状标题化合物(120g，95％)。ES/MS m/z 437.3(M+1)。
基本上按照制备例1所述的方法，利用适当的氯酞嗪和tBOC保护的氨基哌啶制备下表中的哌啶基酞嗪：
Figure BPA00001250999300091
制备例5
{1-[4-(4-氟-苯基)酞嗪-1-基]哌啶-4-基}甲基胺
Figure BPA00001250999300092
将三氟乙酸(100mL)加入到{1-[4-(4-氟-苯基)酞嗪-1-基]-哌啶-4-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(11.2g，10.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。将反应液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将形成的残余物溶于二氯甲烷并用1NNaOH和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将标题化合物用己烷/二氯甲烷结晶得到标题化合物(8.46g，98％)。ES/MS m/z 337.2(M+1)。
另一种方法(以盐酸盐的形式分离得到)：
将甲苯(500mL)和甲醇(30mL)在10℃下相混合。在20分钟内滴加乙酰氯(29mL，410mmol)。在加入过程中将温度维持在15℃以下。加入{1-[4-(4-氟-苯基)-酞嗪-1-基]-哌啶-4-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(71g，164mmol)。将浆液在35℃下加热2小时。将浆液冷却至室温并通过过滤收集固体。在真空烘箱中在40℃下干燥12小时得到白色固体状标题化合物(58g，95％)。ES/MS m/z 337(M+1)。
基本上按照制备例5所述的方法，利用适当的tBOC保护的氨基哌啶基酞嗪制备下表中的未保护的氨基哌啶基酞嗪：
  制备例   化学名称   ES/MS m/z
  6   甲基-[1-(4-苯基酞嗪-1-基)哌啶-4-基]-胺   319.2(M+1)
  7   1-(4-(4-氟苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-胺   323.2(M+1)
  8   1-(4-苯基酞嗪-1-基)哌啶-4-胺   305.2(M+1)
制备例9
1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250999300101
将1，4-二氯酞嗪(5.00g，24.6mmol)、甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5.54g，25.8mmol)和碳酸钾(29.5mmol；4.08g)在N-甲基吡咯烷酮(50.0mL)中相混合。将反应混合物在80℃下加热3天并将反应混合物倒入冰水中。通过真空过滤得到浅黄色固体，然后在室温下在真空烘箱中干燥。通过硅胶色谱纯化(1∶1，己烷∶乙酸乙酯)得到所需产物(5.79g，62％)。ES/MS m/z377.2(M+1)。
另一种方法：
将1，4-二氯酞嗪(7.04g，35.4mmol)、甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5.54g，37.2mmol)、三乙胺(7.4mL，53.1mmol)和DMSO(85mL)相混合。将反应混合物在85℃下加热3天，或至原料完全消耗。冷却后，将反应混合物用二***转移到分液漏斗中并用水洗涤。分离有机层并用MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将形成的残余物通过快速色谱纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物(7.6g，57％)。ES/MS m/z 377.2(M+1)。
制备例10
甲基(1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001250999300111
向微波容器中加入1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.201g，0.534mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(122mg，0.640mmol)、磷酸钾一水合物(209mg，0.907mmol)、三环己基膦(19mg，0.064mmol)、1，4-二恶烷(3.5mL)和水(1.5mL)。将氮气鼓泡通过反应混合物5分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.027mmol，25mg)。继续将氮气鼓泡通过反应混合物5分钟。将密封的反应容器在微波中在150℃下加热1小时。将反应混合物通过硅胶垫，用乙酸乙酯洗脱。真空浓缩并将形成的残余物用硅胶色谱纯化(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)得到标题化合物(0.170g，65％)。ES/MSm/z 486.8(M+1)。
制备例11
N-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
将氯化氢(4.0N的二恶烷溶液，20mL；80.0mmol)加入到甲基(1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.158g，0.325mmol)中。在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。直接使用粗产物(0.169g，＞100％)。ES/MS m/z 387.0(M+1)。
制备例12
1-(4-(4-氰基苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向加压试管中加入1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.06mmol)、1，4-二恶烷(12mL)、水(4mL)、4-氰基苯基硼酸(467mg，3.18mmol)和碳酸铯(1.40g，4.24mmol)。将氮气鼓泡通过反应混合物5分钟。加入(SP-4-1)-二[二(1，1-二甲基乙基)(4-甲氧基苯基)膦-κP]二氯化钯(J.Org.Chem.2007，72，5104-5112)(36.0mg，0.053mmol)。将氮气鼓泡通过反应混合物几分钟并密封反应容器。将反应液在90℃下加热过夜。将反应混合物通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗脱。减压除去溶剂，将形成的残余物用硅胶色谱纯化(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)得到标题化合物(0.392g，83％)。ES/MS m/z 444.2(M+1)。
制备例13
4-(4-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)酞嗪-1-基)苄腈二盐酸盐
基本上按照制备例11所述的方法，利用1-(4-(4-氰基苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.385g，0.868mmol)制备该标题化合物。在随后的反应使用粗产物(0.378g，＞100％)。ES/MS m/z 344.2(M+1)。
制备例14
1-(4-氯酞嗪-1-基)-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
将氯化氢(4.0N的二恶烷溶液，100mL；400mmol)加入到1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.60g；1.00equiv；20.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中。在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂以得到标题化合物(7.05g，100％)。ES/MS m/z 277.2(M+1)。
制备例15
N-(1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001250999300131
将1-(4-氯酞嗪-1-基)-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐(1.01g，2.89mmol)和三乙胺(1.2mL，8.61mmol)在二氯甲烷(30mL)中相混合。将反应瓶用氮气冲洗并加入3-三氟甲基苯甲酰氯(0.46mL，3.12mmol)。将反应液置于氮气层下并在室温下搅拌过夜。浓缩得到残余物并利用硅胶色谱纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物(1.11g，86％)。ES/MS m/z 449.2(M+1)。
基本上按照制备例15所述的方法利用适当的酰氯制备下表中的酰胺：
Figure BPA00001250999300132
实施例1
N-(1-(4-(4-氟苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250999300133
将甲基{1-[4-(4-氟-苯基)酞嗪-1-基]哌啶-4-基}甲基胺(100mg，0.300mmol)、三乙胺(0.12mL，0.89mmol)和二氯甲烷(2mL)在室温下混合。将4-(三氟甲氧基)-苯甲酰氯(100mg，0.45mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将形成的残余物通过快速色谱纯化(20∶5∶1，己烷∶乙酸乙酯∶2M氨的甲醇溶液)。将1N HCl的二***溶液加入到分离的产物在二氯甲烷/甲醇中的溶液中并在氮气流下除去溶剂得到固体状标题化合物(98mg，58％)。ES/MS m/z 525.0(M+1)。
另一种方法：
将{1-[4-(4-氟-苯基)-酞嗪-1-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺盐酸盐(58g，155mmol)加入到1，4-二恶烷(580mL)中。加入三乙胺(86mL，622mmol)并搅拌20分钟。在20分钟内滴加4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(24mL，155mmol)。在室温下搅拌1小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，然后将有机部分减压浓缩。将形成的残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯在1kg硅胶短柱上洗脱得到无色油状产物(58g，71％)。将甲苯(586mL)与乙醇(117mL)合并，然后冷却至3℃。在20分钟内加入乙酰氯(8mL，111mmol)。搅拌20分钟，然后一次性加入N-{1-[4-(4-氟-苯基)-酞嗪-1-基]-哌啶-4-基}-N-甲基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺(58g，111mmol)的甲苯(40mL)溶液。搅拌12小时。浓缩至1/3体积。通过过滤收集沉淀物。将固体在真空烘箱中在40℃下干燥过夜得到白色固体状标题化合物(42g，67％)。ES/MSm/z 525.0(M+1)。
基本上按照实施例1所述的方法，利用适当的酰氯制备下表中的酰胺：
Figure BPA00001250999300141
Figure BPA00001250999300151
Figure BPA00001250999300161
Figure BPA00001250999300171
实施例30的另一种方法：
将{1-[4-(4-氟-苯基)-酞嗪-1-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺盐酸盐(80g，240mmol)加入到水(500mL)中以形成浆液。加入碳酸钾至pH为10。加入二氯甲烷(400mL)。剧烈搅拌至所有固体溶解。分离有机层并浓缩至澄清的油(74g，220mmol)得到1-[4-(4-氟-苯基)-酞嗪-1-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺。
将{1-[4-(4-氟-苯基)-酞嗪-1-基]-哌啶-4-基}-甲基-胺(12g，35mmol)、吡啶(20mL，247mmol)和1，4-二恶烷(120mL)混合。将反应液搅拌20分钟。加入二氯甲烷(25mL)。将浆液搅拌20分钟。在20分钟内滴加4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(6.5mL，43mmol)。搅拌2小时。将混合物倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(200mL)萃取并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(1∶1，乙酸乙酯∶己烷)得到白色固体状产物(10.3g，55％)。将4-氟-N-{1-[4-(4-氟-苯基)-酞嗪-1-基]-哌啶-4-基}-N-甲基-2-三氟甲基-苯甲酰胺(10g，19.85mmol)加入到甲苯(125mL)中得到浆液。加入甲醇(30mL)得到均相溶液。一次性加入氯化氢(5.21mL，4.0N的1，4-二恶烷溶液，20mmol)。搅拌1小时并浓缩至1/3体积。收集固体并在真空烘箱中在35℃下干燥12小时得到白色固体状标题化合物(9.5g，85％)。ES/MS m/z 527.0(M+1)。
实施例31
4-氟-N-甲基-N-(1-(4-苯基酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰盐酸盐
Figure BPA00001250999300181
在室温下混合甲基-[1-(4-苯基酞嗪-1-基)哌啶-4-基]-胺(800mg，2.51mmol)、三乙胺(1.05mL，7.54mmol)和二氯甲烷(20mL)。将4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(683mg，3.01mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将形成的残余物通过快速色谱纯化(20∶5∶1，己烷∶乙酸乙酯∶2M氨的甲醇溶液)。将1N HCl的二***溶液加入到分离的产物的二氯甲烷/甲醇溶液中。将形成的固体过滤得到标题化合物(1.13g，88％)。ES/MS m/z 509.2(M+1)。
基本上按照实施例31所述的方法利用适当的酰氯制备下表中的酰胺。通过过滤或蒸发溶剂分离出HCl盐：
Figure BPA00001250999300182
Figure BPA00001250999300183
Figure BPA00001250999300201
实施例49
N-(1-(4-(4-氟苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250999300202
在室温下混合1-(4-(4-氟苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-胺(110mg，0.34mmol)、三乙胺(0.14mL，1.02mmol)和二氯甲烷(2mL)。将4-(三氟甲基)-苯甲酰氯(85mg，0.41mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将形成的残余物通过快速色谱纯化(20∶5∶1，己烷∶乙酸乙酯∶2M氨的甲醇溶液)。将1N HCl的二***溶液加入到分离的产物的二氯甲烷/甲醇溶液中并在氮气流下除去溶剂得到固体状标题化合物(57mg，32％)。ES/MS m/z 495.2(M+1)。
基本上按照实施例49所述的方法，利用适当的酰氯制备下表中的酰胺：
Figure BPA00001250999300203
Figure BPA00001250999300204
Figure BPA00001250999300211
Figure BPA00001250999300221
实施例68
N-(1-(4-苯基酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250999300222
在室温下混合1-(4-苯基酞嗪-1-基)哌啶-4-胺(110mg，0.34mmol)、三乙胺(0.140mL，1.02mmol)和二氯甲烷(2mL)。将4-(三氟甲基)-苯甲酰氯(85mg，0.41mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将形成的残余物通过快速色谱纯化(20∶5∶1，己烷∶乙酸乙酯∶2M氨的甲醇溶液)。将1N HCl的二***溶液加入到分离的产物的二氯甲烷/甲醇溶液中并在氮气流下除去溶剂得到固体状标题化合物(116mg，67％)。ES/MS m/z 477.2(M+1)。
基本上按照实施例68所述的方法，利用适当的酰氯制备下表中的酰胺：
Figure BPA00001250999300223
Figure BPA00001250999300231
Figure BPA00001250999300241
实施例86
N-(1-(4-(4-氟苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250999300242
在室温下混合1-氯-4-(4-氟苯基)酞嗪(150mg，0.58mmol)、N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(178mg，0.87mmol)、三乙胺(0.404mL，2.9mmol)和二甲基甲酰胺(1mL)。加热至100℃并搅拌过夜。将粗反应混合物倒在强阳离子交换剂PhenomenexSCX(55μm，
Figure BPA00001250999300244
)10g/60mL柱(带有苯磺酸官能团)上。将所需产物用2N甲醇氨(40mL)洗脱并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(20-30％[10％2N甲醇氨的乙酸乙酯溶液]的己烷溶液)。将1N盐酸的二***溶液加入到分离的产物的二氯甲烷/甲醇溶液中并在氮气流下除去溶剂得到固体状标题化合物(137mg，51％)。ES/MS m/z 427.2(M+1)。
实施例87
N-(1-(4-(4-氰基苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-4-氟-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250999300251
向4mL反应瓶中加入4-(4-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)酞嗪-1-基)苄腈二盐酸盐(44.7mg，0.107mmol)、二氯甲烷(1mL)和三乙胺(0.0598mL，0.429mmol)。将反应瓶用氮气冲洗并加入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.033g，0.14mmol)。盖住反应瓶并将反应液在室温下搅拌过夜。蒸发得到残余物并利用硅胶色谱纯化(40∶60，乙酸乙酯∶己烷，然后是乙酸乙酯)。将1N HCl的二***溶液加入到分离的产物的二氯甲烷/甲醇溶液中并在氮气流下除去溶剂。在真空烘箱中在50℃下干燥得到标题化合物(36.0mg，59％)。ES/MS m/z 533.8(M+1)。
基本上按照实施例87所述的方法，利用适当的来自制备例11或制备例13的原料和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯制备下表中的酰胺：
Figure BPA00001250999300252
Figure BPA00001250999300253
实施例90
N-甲基-2-(三氟甲基)-N-(1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001250999300261
向微波容器中加入N-(1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.101g，0.23mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.171g，0.9mmol)、碳酸铯(0.295g，0.91mmol)、1，4-二恶烷(3mL)和水(1mL)。将反应瓶用氮气净化两次。加入(SP-4-1)-二[二(1，1-二甲基乙基)(4-甲氧基苯基)膦-κP]二氯化钯(J.Org.Chem.2007，72，5104-5112)(0.002g；0.003mmol)并将反应液在90℃下加热16小时。冷却后，分离两层并除去水。用氮气流蒸发有机溶剂。将有机层的残余物用硅胶色谱纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)。将4N HCl的二恶烷溶液加入到分离的产物的甲醇溶液中并真空除去溶剂以得到标题化合物(0.100g，75％)。ES/MS m/z 559.2(M+1)。
基本上按照实施例90所述的方法，利用适当的来自制备例15-18的原料和适当的硼酸制备下表中的化合物：
Figure BPA00001250999300262
Figure BPA00001250999300263
Figure BPA00001250999300271
Sonic Hedgehog(Shh)通路在胚胎发生过程中是至关重要的，但在早期胚后发育之后其在大多数组织中下调。相反地，30％以上的人成神经管细胞瘤表现出高水平的Gli1(神经胶质瘤相关性致癌基因同系物1)表达，这表明Shh通路的异常活化在儿科脑肿瘤的一个亚组中是很重要的。小脑Purkinje细胞分泌的Shh促进颗粒状祖代细胞的增殖，这表明不受控的Hedgehog(Hh)通路活化可维持成神经管细胞瘤的发展。该假设通过Patched基因(Ptch-/+)小鼠中成神经管细胞瘤的发展而得到证实。对这些小鼠用Hedgehog拮抗剂进行治疗抑制了肿瘤的生长。此外，它还证明Hedgehog拮抗剂的治疗可抑制这些脑肿瘤中Gli1的表达。
在多种其它癌症中也报道了不受控的Hedgehog通路活性。例如，已发现Hedgehog是下列癌症的生存因子：基底细胞癌；上部胃肠道癌(食道、胃、胰腺和胆道)；***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胃癌；卵巢癌、结直肠癌、肝癌、黑瘤；肾癌和成神经管细胞瘤。
Hedgehog通路的组成部分被认为是用于治疗癌症的潜在药物靶点。从成神经管细胞瘤肿块建立的Daoy细胞系(ATCC，HTB-186)对Hh配体有响应。当将这些细胞用外部加入的Shh-条件培养基处理时，Hh信号通路被激活并且导致Gli1表达的增加。环巴胺(一种从印地安鹿食草(Corn lily)加州藜芦中分离出来的生物碱)是弱的Hedgehog拮抗剂并且显示可以抑制响应于Shh刺激的Gli1表达。最近的观察表明环巴胺抑制培养的成神经管细胞瘤细胞和同种移植物的生长。利用该Daoy细胞模型体系，可确定Hedgehog信号通路的有效抑制剂。由于本发明化合物是Hedgehog拮抗剂，所以它们适于治疗上述的肿瘤类型。
生物学活性IC50的测定
给出进一步证明本发明化合物和方法的实用性和有效性的下述试验方案及其结果的目的在于解释说明，而不是想以任何方式限制本发明。功能性试验支持了本发明化合物具有抑制Shh信号传导的能力。下面试验中所用的所有配体、溶剂和试剂很容易购买自商业来源，或可很容易由本领域技术人员制得。
生物学活性利用功能性试验在Daoy神经元癌症细胞中进行测定并且通过bDNA(分支的脱氧核糖核酸)试验体系(Panomics，Inc.，Fremont，CA)测定了Gli1核糖核酸的水平。Gli最初发现于成胶质细胞瘤细胞系并且编码通过Shh信号活化的锌指蛋白。最大响应通过在Daoy细胞内用条件培养基(稳定表达重组Shh的HEK-293细胞)诱导Gli1转录24小时，然后测定刺激的Gli1转录的量来获得。最低响应是在已经用条件培养基(人胚胎肾，稳定表达重组Shh的(HEK)-293细胞)刺激24小时的Daoy细胞内用对照化合物抑制的Gli1转录的量。
用于测定在Daoy细胞内抑制Gli1的功能性试验
bDNA试验体系利用支链DNA技术来扩增靶核糖核酸(转录)。该技术使用决定靶转录特异性的三种合成的杂合短Gli1-特异性cDNA探针(捕获辅助探针(CE)、标记辅助探针(LE)和阻断探针(BL))，所述探针与靶转录杂交成复合物以放大杂交信号。在扩增步骤过程中加入化学发光物质使得可以利用发光进行检测。
得自美国菌种保藏中心(ATCC)的Daoy细胞系是一种Shh响应性人神经元肿瘤细胞系，在1985年建立于促***增生性小脑成神经管细胞瘤，一种生理相关性肿瘤细胞系。Gli1转录水平的内源性水平在Daoy细胞中很低，但可利用取自稳定过度表达人Shh的细胞(用hShh稳定转染的HEK-293细胞系)的条件培养基进行刺激。
在含有最低基础培养基(MEM)和10％胎牛血清(FBS)以及0.1nM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠的Daoy生长培养基中，使Daoy细胞在组织培养T225-烧瓶中生长至融合。利用胰蛋白酶乙二胺四乙酸(EDTA)将细胞从T225-烧瓶中移出，离心，重新悬浮在培养基中，然后计数。
然后将Daoy细胞以50,000细胞/孔接种在Costar 96孔透明组织培养板中的生长培养基中，然后在37℃下在5％二氧化碳(CO2)下孵育过夜。将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤一次，然后加入100μL Shh条件培养基(Shh-CM)刺激Gli1表达的水平。将Shh-CM用对照生长培养基-0.1％FBS/DMEM(Dulbeccos Modified Eagle Medium)稀释以达到最大刺激。然后将用Shh-CM处理的Daoy细胞用浓度约从1μM至0.1nM的Hedgehog抑制剂进行处理。将化合物在37℃下在5％CO2下孵育24小时。
Gli1转录的测定通过利用Quantigene 2.0 Gli1试验按照制造商(Panomics，Inc.)所述的方法进行。制备包括蛋白酶K的稀释的溶解混合物(DLM)缓冲液。与化合物孵育24小时后，将细胞用PBS洗涤一次并将180μL DLM加入到细胞中。将含有溶解缓冲液的细胞板密封并在55℃下放置30至45分钟。然后将形成的细胞溶解产物研制5次。按照制造商的指示通过将探针在DLM中稀释而制备含有Gli1探针的工作探针组，然后将20μL工作探针组与80μL Daoy溶胞产物一起加入到bDNA试验板中。将板密封并在55℃下孵育过夜。然后将bDNA板按照制造商的指示进行处理。通过将平板在检测发光的Perkin Elmer Envision读数器上读数来定量信号。发光信号直接与样品中存在的靶转录的量成比例。
将得自该功能性试验的发光信号数据用于计算体外试验的IC50。在最大对照值(用Shh-CM处理的Daoy细胞)和最小对照值(用Shh-CM和抑制浓度的对照化合物1μM N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺处理的Daoy细胞)的基础上计算数据。利用ActivityBase软件程序vs.5.3，方程式205(Guidance for Assay Development and HTS，vs 5，Copyright 2005，Eli Lilly & Co.和The National Institutes of HealthChemical Genomics Center)，采用四参数逻辑曲线拟合来产生IC50值。四参数方程式如下：Fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))，其中A＝底，B＝顶，C＝IC50，D＝Hill系数。
按照上述的方案，本文实施例所例举的化合物显示的IC50＜30nM。在上述试验中，实施例36的化合物的IC50约为2.37nM，标准误差为0.150(n＝2)。这些结果证明，本发明化合物是Hedgehog拮抗剂，因此可用作抗癌剂。

Claims (12)

1.下式化合物或其可药用盐：
Figure FPA00001250999200011
其中：
R1是氢、氟、氰基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R2是氢或甲基；并且
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、氯、氟、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，条件是R3、R4、R5、R6和R7中的至少两个是氢。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是氢。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是氟。
4.权利要求1-3中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，其中R2是甲基。
5.权利要求1-3中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，其中R2是氢。
6.权利要求1-5中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，其中R3是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基。
7.权利要求1-6中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，其中R5是氟、三氟甲氧基或三氟甲基。
8.权利要求1-7中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，所述化合物是4-氟-N-(1-(4-(4-氟苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
9.包含与可药用载体、稀释剂或赋形剂相混合的权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其可药用盐的药物组合物。
10.在哺乳动物中治疗成神经管细胞瘤、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结直肠癌、肝癌、肾癌或黑瘤的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其可药用盐。
11.用作药物的权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其可药用盐。
12.用于治疗癌症的权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其可药用盐。
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