CN102060756A - 匹克硫酸钠一水合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是匹克硫酸钠一水合物的制备方法，其特征在于将匹克硫酸钠无水物在50~120℃溶解在含有水的有机醇溶液中，趁热过滤，滤液在-20~70℃静置析晶制得。产品经过真空恒温干燥后得到匹克硫酸钠一水合物。所得匹克硫酸钠一水合物含水量为3.6～3.8％，熔点、元素分析数据均符合匹克硫酸钠一水合物的性质。

Description

匹克硫酸钠一水合物的制备方法

技术领域

本发明涉及匹克硫酸钠一水合物的制备方法。

背景技术

匹克硫酸钠(化学名称为：4，4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠)是临床上常用的缓泻剂，上市国家包括意大利、德国、日本、澳大利亚等多个国家。匹可硫酸钠是具有独特作用方式的特殊缓泻剂，它通过肠内菌丛的代谢变成二酚代谢物，此化合物可使肠蠕动亢进，刺激肠粘膜，减少水分吸收，从而产生导泻作用，匹可硫酸钠导泻作用温和，适用于各种便秘症、术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术前肠管内容物排除、大肠检查(内视镜)前处置，肠管内容物排除等。

在专利GB1152199最早披露了匹克硫酸钠的制备方法，它揭露了4，4’-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷和氯磺酸在吡啶的存在下进行酯化反应，反应液经过后处理得到4，4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠。

匹克硫酸钠在临床上应用的是匹克硫酸钠一水合物的形式，但是现有的文献中所披露的匹克硫酸钠的制备方法都是无水匹克硫酸钠的制备。

专利GB1152199中提及了4，4’-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷和氯磺酸在吡啶的存在下进行酯化反应，然后将反应液倒入水中，中和反应液，***提取去掉杂质，真空蒸干水溶剂后得到的固体用无水乙醇提取，蒸干乙醇后直接得到匹克硫酸钠含水物。但是，该发明由于用无水乙醇提取匹克硫酸钠粗品，得到的溶液中水量不足以形成一个结晶水的含水量，而且，直接蒸干溶剂得到匹克硫酸钠的含水物，这个过程不利于形成稳定的匹克硫酸钠一水合物。其提供的元素分析数据也是和无水匹克硫酸钠相吻合。

专利CH515902，ES543613，DE1904322，GB1345215和US3528986用相同的方法制备了无水匹克硫酸钠。其得到的熔点、元素分析结果和无水匹克硫酸钠相吻合。

专利GB1128736用无水乙醇提取匹克硫酸钠粗品，蒸干乙醇后直接得到匹克硫酸钠含水物，但是其得到的匹克硫酸钠含水物含水量高达6.5％，远超过匹克硫酸钠一水合物3.6％的含水量比例。

发明内容

本发明的目的是提供一种匹克硫酸钠一水合物的制备方法，所制备的匹克硫酸钠一水合物为白色结晶，吸湿性低，稳定性好。产物经过元素分析、热重分析确定其含水量为3.6～3.8％。所得到的产物质量符合欧洲药典、日本药典所要求的质量标准。

本发明是通过下面的技术方案实现的：

1、溶样：将匹克硫酸钠无水物溶解在含有水的有机醇溶液中，溶解温度为50~120℃；

2、析晶：趁热过滤除掉溶液中的少量不溶杂质，滤液在-20~70℃静置析晶；

3、干燥：产品经过真空恒温干燥后即可得到匹克硫酸钠一水合物。

所提到的匹克硫酸钠粗品参考美国专利US3528986制备，具体的反应流程见式1：

本发明的优点为(1)本发明制备的匹克硫酸钠一水合物，含水量为3.6～3.8％，熔点、元素分析数据均符合匹克硫酸钠一水合物的性质，产物质量符合欧洲药典、日本药典所要求的质量标准；(2)本发明采用溶液中水的比例过量，使溶液中水的含量足以形成一个结晶水，并且在析晶过程中采用静置析晶，和以前文献相比，更有利于形成稳定的匹克硫酸钠一水合物。(3)本发明提供的匹克硫酸钠一水合物制备方法，工艺简单，操作方便，适合工业化生产。

附图说明：

图1是依照本发明匹克硫酸钠一水合物制备方法制备的匹克硫酸钠一水合物的X-射线衍射图谱。

图2是依照本发明匹克硫酸钠一水合物制备方法制备的匹克硫酸钠一水合物的TG图谱。

具体实施方式：

实施例1

在600ml乙醇中加入50ml纯净水，匹克硫酸钠粗品60克，将此混合物加热到55~60℃时即可全部溶解，趁热过滤，得到的滤液冷却到20℃静置析晶。过滤析出的晶体，用冰乙醇20ml洗涤结晶，80℃减压恒温干燥，得到匹克硫酸钠一水合物48.6克，熔点为211.3~213.5℃。

元素分析结果(C₁₈H₁₃NNa₂O₈S₂.H₂O)：C，43.15；H，3.10；N，2.76；Na，9.17；S，12.71

理论值：C，43.29；H，3.03；N，2.80；Na，9.21；S，12.84

匹克硫酸钠无水物理论值：C，44.91；H，2.72；N，2.91；Na，9.55；S，13.32

实施例2

在800ml异丙醇中加入57ml纯净水，匹克硫酸钠粗品60克，将此混合物加热到75~80℃时全部溶解，趁热过滤，得到的滤液冷却到20℃静置析晶。过滤析出的晶体，用冰异丙醇30ml洗涤结晶，80℃减压恒温干燥，得到匹克硫酸钠一水合物47.2克，熔点为211.0~213.4℃。

实施例3

在800ml正丙醇中加入57ml纯净水，匹克硫酸钠粗品60克，将此混合物加热到83~86℃时全部溶解，趁热过滤，得到的滤液冷却到20℃静置析晶。过滤析出的晶体，用冰异丙醇30ml洗涤结晶，80℃减压恒温干燥，得到匹克硫酸钠一水合物47.5克，熔点为210.9~213.7℃。

实施例4

如实施例1，不同的是滤液冷却到0℃静置析晶。得到匹克硫酸钠一水合物50.3克，熔点为209.5~213.2℃。

实施例5

如实施例2，不同的是滤液冷却到0℃静置析晶。得到匹克硫酸钠一水合物49.2克，熔点为210.0~213.1℃。

Claims (10)

1.匹克硫酸钠一水合物的制备方法，其特征在于将匹克硫酸钠无水物溶解于含有水的有机醇溶液中，溶解温度为50~120℃，过滤，所得溶液在-20~70℃析晶制得。

2.根据权利要求1所述的匹克硫酸钠一水合物制备方法，其特征在于将匹克硫酸钠无水物溶解于含有水的有机醇溶液，匹克硫酸钠无水物和水的质量比是1∶0.1~3.0。

3.根据权利要求2所述的匹克硫酸钠一水合物制备方法，其特征在于匹克硫酸钠无水物和水的质量比是1∶0.6~1.4。

4.根据权利要求1所述的匹克硫酸钠一水合物制备方法，其特征在于含有水的有机醇溶液为水和醇按1∶2~40比例混合。

5.根据权利要求4所述的匹克硫酸钠一水合物制备方法，其特征在于含有水的有机醇溶液为水和醇按1∶10~15比例混合。

6.根据权利要求1所述的匹克硫酸钠一水合物制备方法，其特征在于醇溶液为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等有机醇溶液。

7.根据权利要求6所述的匹克硫酸钠一水合物制备方法，其特征在于醇溶液为乙醇、正丙醇、异丙醇。

8.根据权利要求1所述的匹克硫酸钠一水合物制备方法，其特征在于溶解温度范围为50~120℃。

9.根据权利要求1所述的匹克硫酸钠一水合物制备方法，其特征在于析晶温度范围是-20~70℃。

10.根据权利要求9所述的匹克硫酸钠一水合物制备方法，其特征在于析晶温度范围是0~30℃。

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