CN102056578A - 多向粘膜给药装置及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于向两个或多个粘膜表面经粘膜递送活性剂的药物剂型。剂型以经粘膜递送装置存在。本发明的装置可以包括至少两个粘膜粘附表面。该装置还可以包括置于粘膜粘附层之间的中间层。药物可以被掺入粘膜粘附层或中间层中的任何一层或全部层中。应用时，该装置粘附到至少两个表面，从而向至少两个表面提供药物的经粘膜递送。

Description

多向粘膜给药装置及使用方法
相关申请
本专利申请要求2008年6月23日提交的美国临时专利申请第61/074,918号的利益和优先权。该申请的内容以引用的方式全部并入本文中。
发明概述
本文公开了用于向受试者经粘膜递送活性剂的方法和药物递送装置及制造这些装置的方法。不希望受限于任何特定的理论，据信本发明的药物递送装置，通过每个装置同时实现至少两个粘附位点和药物递送，允许提高活性剂的负载，并且在一些实施方式中，允许提高受试者中活性剂的吸收。例如，本发明的示例性药物递送装置可以包括至少两个粘膜粘附表面，以使得活性剂同时跨过两个粘膜表面而被吸收。
本文提供了通过向需要的受试者施用薄且柔性的药物递送装置向该需要的受试者经粘膜递送活性剂的方法。该装置包含用于经粘膜递送活性剂的第一粘膜粘附表面和与第一粘膜粘附表面相背的用于经粘膜递送活性剂的第二粘膜粘附表面。该装置还包括掺入其中的活性剂。第一和第二粘膜粘附表面由至少一个薄且柔性的粘膜粘附薄膜层形成。在施用时，有效量的活性剂向受试者递送。两个粘膜粘附表面被制成经粘膜递送活性剂。在特定的其他实施方式中，该装置是生物可蚀性的(bioerodable)。例如，该装置可以在口腔中消蚀。
在一些实施方式中，该装置包括在单一粘膜粘附层的相对侧上的第一和第二粘膜粘附表面。即，第一和第二粘膜粘附表面由单一粘膜粘附层形成。在其他实施方式中，该装置是包括至少两个粘膜粘附层的多层装置，其中第一和第二粘膜粘附表面由至少第一和第二薄且柔性的粘膜粘附薄膜层形成。还存在其中第一和第二粘膜粘附表面在两个最外层的相对侧面上的某些实施方式。
在一些实施方式中，该装置包含至少一个中间层。例如，具有两个薄且柔性的粘膜粘附薄膜层的装置可以具有置于两个粘膜粘附薄膜层之间的中间层，以使得粘膜粘附薄膜层的两个粘膜粘附表面彼此相对。
在一些实施方式中，该装置还包含防滥用基质和与防滥用基质相结合的拮抗剂，从而阻止活性剂的滥用。在一些实施方式中，中间层包括防滥用基质和与防滥用基质相结合的拮抗剂，以使得拮抗剂基本上无法经粘膜利用。在一些实施方式中，防滥用基质置于第一粘膜粘附层和第二粘膜粘附层之间。在一些实施方式中，防滥用基质的拮抗剂包封在装置内。在某些实施方式中，拮抗剂包封在至少一个粘膜粘附层内。一些实施方式中，拮抗剂微囊包封在装置中，如在中间层或任何一个粘膜粘附层中。
在一些实施方式中，该装置还包括置于两个粘膜粘附层或表面之间的中间层，其中，中间层对于活性剂是封闭的。在一些实施方式中，中间层是封闭的以使得掺入第一和/或第二粘膜粘附层中的活性剂不从该层扩散到另一层中。封闭层阻止活性剂从第一粘膜粘附层向第二粘膜粘附层扩散或从第二粘膜粘附层向第一粘膜粘附层扩散。在一些实施方式中，防滥用基质被掺入中间层中。在其他实施方式中，防滥用基质通过包封掺入中间层中。
还提供了其中活性剂被掺入第一粘膜粘附层或表面、第二粘膜粘附层或表面或者层或表面的任何组合中的其他实施方式。在一些实施方式中，可以设想和规定活性剂可以是可滥用的药物。例如，活性剂可以是阿片类药物。合适的阿片类药物包括丁丙诺啡、芬太尼等。
在其他实施方式中，在上述方法中使用的装置包括防滥用基质和与防滥用基质相结合的拮抗剂，从而阻止活性剂的滥用。拮抗剂可以包括纳洛酮。在一些实施方式中，受试者经历中度的戒断状态。
本方法还包括其中活性剂经粘膜递送给两个或多个粘膜表面的实施方式。其他实施方式提供了向粘膜表面同时或顺续传输。
一些实施方式提供了通过向受试者的粘膜腔应用该装置而向受试者施用的装置，以使得递送装置粘附到粘膜腔的至少两个表面和活性剂跨过粘膜腔的至少两个表面扩散。
在某些实施方式中，有效量的活性剂在小于大约1小时内向受试者递送。在其他实施方式中，递送时间小于大约45分钟，或小于大约30分钟，或小于大约20分钟，或小于大约15分钟。在一些实施方式中，有效停留时间为大约20分钟或大约30分钟。
本方法包括某些实施方式以使得在施用该装置时受试者不经历明显的恶心。
在一些实施方式中，疼痛减轻的起效在小于大约1.0小时、或0.5小时、0.25小时或0.1小时内实现。
在一些实施方式中，该装置直接向粘膜表面递送芬太尼，以获得小于大约1.5小时的Tmax。在其他实施方式中，Tmax为小于大约1小时、小于大约0.5小时或小于大约0.25小时。
一些实施方式提供负载大约800μg芬太尼的装置。在某些实施方式中，Cmax为大约1.84ng/mL、2ng/mL、2.2ng/mL、或3ng/mL、或4ng/mL、或5.95ng/mL、或5.47ng/mL。还提供了其中AUC0-24为大约10hr-ng/mL、12.50hr-ng/mL、20.22hr-ng/mL、34.89hr-ng/mL或32.63hr-ng/mL或更大的实施方式。
也提供了其中活性剂为芬太尼且装置中负载的芬太尼的大于大约30％、40％、50％、60％、70％或75％在粘膜施用时成为生物可利用的实施方式。
在其他实施方式中，装置中的活性剂是丁丙诺啡，且量的范围为大约0.1mg至大约60mg。在一些实施方式中，Tmax小于大约100分钟，而在其他实施方式中，Tmax小于大约80分钟，小于大约60分钟，小于大约30分钟或小于大约20分钟。一些实施方式提供了大约30％、40％、50％、60％或70％的丁丙诺啡的生物利用度。
在某些实施方式中，在上述方法中使用的装置含有大约16mg的丁丙诺啡，并提供大约5.95ng/mL或8.0ng/mL的Cmax。在一些其他实施方式中，当装置包含8mg的丁丙诺啡时，Cmax为大约3.0ng/mL或大约4.5ng/mL。当装置包含大约4mg的丁丙诺啡时，某些实施方式提供大约1.84ng/mL或大约2.5ng/mL的Cmax。
本文也提供了一些其他方法，用于通过施用本文所公开的任何装置治疗对于某些活性剂(例如，阿片类药物)成瘾。
在某些其他实施方式中，提供用于治疗疼痛的方法。在一些实施方式中，疼痛是爆发性的癌症疼痛。
在某些实施方式中，上述方法以一个单位剂量向受试递送有效量的活性剂。
附图简要说明
图1是示例性的双侧粘膜粘附药物递送装置的简图，其具有单一的薄且柔性的粘膜粘附薄膜层(10)，其中顶面(30)和底面(40)都能够粘附粘膜。
图2是示例性的双层双侧粘膜粘附装置的简图，其具有两个粘膜粘附层(10和20)，其中顶面(30)和底面(40)都能够粘附粘膜。
图3是示例性的三层双侧粘膜粘附装置的简图，其具有两个最外层的粘膜粘附层(10和20)，其中，这两个最外层具有相对的粘膜粘附表面(30和40)。顶面和底面能够粘附粘膜。中间层(50)可以包含纳洛酮。
发明详述
为了更加清楚和简明地描述权利要求的主题，下列定义将对本文所使用术语的意义提供指导。
除非另外指出，如本文所用，冠词“一(a和an)”指“一个或多个”或“至少一个”。即，由不定冠词“一(a和an)”指代的本发明任何要素不排除存在一个以上该要素的可能性。
本文中可交替使用的术语“可滥用的药物”或“药物”是指能够引起滥用、长期使用的高耐受性和/或化学或生理依赖性的任何药学活性物质或试剂。可滥用的药物包括但不限于治疗疼痛的药物，如阿片类镇痛剂和阿片类物质或阿片制剂。
本文所使用的术语“拮抗剂”是指导致活性剂不能产生药理作用、抑制特定受体的激动剂(如可滥用的药物)的功能或者产生相反药理作用的一类物质。不希望局限于任何特殊理论，据信拮抗剂通常不会改变可滥用的药物自身的化学结构，而是至少部分地通过对受试者的作用而发挥作用，例如通过与受体结合和阻碍激动剂的作用。拮抗剂可与激动剂竞争特定的结合位点(竞争性拮抗剂)，和/或可以结合于与激动剂不同的结合位点而通过其他结合位点阻碍激动剂的作用(非竞争性拮抗剂)。拮抗剂的非限定性实例包括阿片中和抗体；***物拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；致烦躁剂(dysphoric agent)或刺激剂(irritating agent)如东莨菪碱、***、阿托品或芥子油；或它们的任意组合。在一种实施方式中，拮抗剂为纳洛酮或纳曲酮。
术语“防滥用基质”通常指可滥用药物的拮抗剂与其结合的基质。防滥用基质是当装置以滥用方式(例如溶于水中以试图提取药物、使溶解、打开、咀嚼和/或切开)使用时有效释放拮抗剂的基质，因而例如拮抗剂被同时提取并改变或阻断药物的效应。然而在按预定目的使用时，例如以非滥用方式使用时，防滥用基质不会有效释放拮抗剂。例如，拮抗剂转而保持在基质中并输送至其不易被吸收的胃肠道，因此通过粘膜和/或胃肠道全身递送的拮抗剂的任何量不会显著阻断或改变药物的效应。
本文使用的术语“滥用方式”是指不按预定的方式使用递送装置，例如以非经粘膜的方式或其他未被医师规定的方式。在一些实施方式中，滥用方式包括从递送装置中提取药物进行口服或胃肠外给药。本文使用的“非滥用方式”是指按预定目的使用递送装置，例如经粘膜给药。在一些情况中，部分药物会非故意地不经粘膜递送，例如通过装置的一部分的溶解而口服递送。这种无意或非故意的递送不属于滥用方式的使用。
本文使用的受试者的“治疗”包括向受试者施用药物以达到防止、医治、治愈、缓解、减轻、改变、补救、改善、促进、稳定或影响疾病或病症、或者疾病或病症的症状(如缓解疼痛)的目的。
术语“受试者”是指活的生物体，如人、狗、猫和其他哺乳动物。本发明装置内所包含的活性剂的施用可按照对受试者的治疗有效的剂量和时间段进行。
达到治疗效果所需的活性剂“有效量”可以根据各种因素而变化，例如受试者的年龄、性别和体重。可调节用药方案以提供最佳治疗反应。例如，每日施用多个分割的剂量，或者根据治疗中紧急情况的指示相应地降低用量。同样地，可滥用药物的拮抗剂的有效量根据另外的因素而变化，例如装置内所包含的可滥用药物的量。
如本文使用的，关于活性剂掺入本文公开的装置中或装置的任意层中使用的术语“掺入”是指活性剂被放置于经粘膜装置的其它部分中、与其结合、与其混合或以其他方式组合，例如在多层装置的一层或多个层中或者作为装置的层或涂层存在。应理解混合、结合或组合不需要是规则的或均匀的。
在某些方面，提供了用于向需要的受试者经粘膜递送活性剂的药物递送装置。该装置包括具有粘膜粘附的特性而使其适于粘附到粘膜表面的薄且柔性的薄膜。例如，薄膜的性质允许通过将装置粘附到受试者口腔的两个或多个粘膜表面上向受试者施用活性剂。在一些实施方式中，该装置包括薄的柔性薄膜，其具有用于跨过第一粘膜表面定向扩散活性剂的第一粘膜粘附表面，与第一粘膜粘附表面相背的用于跨过第二粘膜表面定向扩散活性剂的第二粘膜粘附表面，和至少一种掺入装置的活性剂，从而使得存在跨过至少两个粘膜表面的多方向扩散。薄且柔性的粘膜粘附薄膜(本文中可互换地描述为粘膜粘附层)包括至少两个粘膜粘附表面。第一粘膜粘附表面位置与第二粘膜粘附表面相背，并允许活性剂跨过它所粘附的第一粘膜表面定向扩散。粘附到第二粘膜表面的第二粘膜粘附表面允许活性剂跨过第二粘膜表面定向扩散。
虽然在一些实施方式中，该装置包括单一粘膜粘附层，但在其他实施方式中，该装置是多层的装置，如具有两个粘膜粘附层的装置。两个粘膜粘附层的布置使得装置保持两个相对的粘膜粘附表面。例如，可以涂覆两层装置的两个层(一个在另一个上面)，以使得两个最外层表面是粘膜粘附的。也考虑：可以采用本领域技术人员已知用于制备多层装置的任何其他方法。例如，某些层压方法可以用于制备多层装置。
在其他实施方式中，该装置包括一个或多个置于两个最外层粘膜粘附表面之间的中间层。中间层设计为使得在某些实施方式中，它为装置提供稳定性。在其他实施方式中，中间层形成为阻止活性剂从装置的一个层扩散到另一个层的封闭屏障。例如，当该装置具有两个粘膜粘附层时，中间层可以置于两个粘膜粘附层之间以防止掺入第一和/或第二粘膜粘附层中的活性剂扩散到另一层。封闭的中间层防止活性剂从装置的第一粘膜粘附层扩散到装置的第二粘膜粘附层。中间层也可用于掺入防滥用基质或另外的活性剂。也考虑具有两个以上粘膜粘附层的多层装置。例如，装置可能包含2至10层。位于两个最外粘膜粘附层之间的所有层在本文被认为是中间层。因此，中间层也可以是粘膜粘附层，其具有与最外层粘膜粘附层的所有相同或不同的属性。
在一些实施方式中，该装置包括两个粘膜粘附层和两种活性剂，其中第一活性剂被掺入第一粘膜粘附层中和第二活性剂被掺入第二粘膜粘附层中。在一些实施方式中，该装置包括两个粘膜粘附层和两种活性剂，其中第一活性剂和第二活性剂都被掺入第一粘膜粘附层中和第二活性剂也被掺入第二粘膜粘附层中。可以理解：0、1种或多种活性剂可以被包含在本文公开的装置的各个粘膜粘附层中，只要至少一层具有至少一种活性剂。
在一些实施方式中，该装置包括一个以上的粘膜粘附层，本文所述的一个或多个中间层，和掺入一个或多个粘膜粘附层和/或中间层中的单一活性剂。在一些实施方式中，该装置包括一个以上的粘膜粘附层，本文所述的一个或多个中间层，和掺入一个或多个粘膜粘附层和/或一个或多个中间层中的一种以上的活性剂。
在一些实施方式中，该装置包括本文所述的一个以上的粘膜粘附层，使得装置粘附到口腔粘膜和牙龈组织，或口腔的任何其他粘膜表面上。在一些实施方式中，该装置粘附到舌下粘膜。在某些实施方式中，例如，该装置粘附到内颊部和牙龈上，或内颊部、口腔粘膜和臼齿后三角部(retromolar trigone)。在进一步的实施方式中，例如，该装置被施用到受试者舌下，并粘附到舌头和/或小系带(frenulum)的下侧和口腔的下腔面。
在一个实施方式中，该装置包括作为活性剂的阿片类药物。一些实施方式还提供了具有掺入本文讨论的层的任何组合中的阿片类药物和相应拮抗剂的装置。在一个实施方式中，拮抗剂和阿片类药物可以被掺入同一粘膜粘附层中。在另一实施方式中，拮抗剂被掺入第一粘膜粘附层中，和阿片类药物被掺入第二粘膜粘附层中。在又一个进一步的实施方式中，拮抗剂被掺入两个或多个粘膜粘附层中，和阿片类药物被掺入粘膜粘附层之一中。在进一步的实施方式中，阿片类药物被掺入两个或多个粘膜粘附层中，和拮抗剂被掺入粘膜粘附层之一中。在一个实施方式中，阿片类药物被掺入一个或多个粘膜粘附层中，和拮抗剂被掺入一个或多个中间层中。在另一实施方式中，拮抗剂被掺入一个或多个粘膜粘附层中，和阿片类药物被掺入一个或多个中间层中。在进一步的实施方式中，阿片类药物被掺入一个或多个粘膜粘附层和一个或多个中间层中，和拮抗剂被掺入任何一个粘膜粘附层或中间层中或被掺入粘膜粘附层或中间层的任何组合中。在进一步的实施方式中，拮抗剂被掺入一个或多个粘膜粘附层和一个或多个中间层中，和阿片类药物被掺入任何一个粘膜粘附层或中间层中或被掺入粘膜粘附层或中间层的任何组合中。如本文进一步详细描述的，在这样的实施方式中拮抗剂可与防滥用基质结合。在一些实施方式中，防滥用基质是中间层。在其他实施方式中，防滥用基质是分配在装置的中间层或最外层之中拮抗剂的包封形式。在某些实施方式中，掺入阿片类药物和拮抗剂，以使得它们不能通过剥离(pealing)或任何其他机械手段分离。
本文公开的装置和方法一般包括活性剂。术语“活性剂”是指被掺入装置中的试剂且一般不是指用于合成粘膜粘附剂的聚合物。活性剂包括任何具有感兴趣的生物学属性的化合物，例如，那些在活的生物体的生命过程中具有一定作用的化合物。活性剂可以是有机的或无机的、单体或聚合物、宿主生物体内源性的或不是内源性的、自然存在的或体外合成的，等等。
活性剂可以包括适于经粘膜和/或舌下递送的单一药物或药物组合。药物包括但不限于可滥用的药物、拮抗剂、抗炎镇痛药、甾体抗炎药、抗组胺药，局部***、杀菌剂、消毒剂、血管收缩剂、止血药、化疗药物、抗生素、溶角蛋白剂(keratolytics)、烧灼剂(cauterizing agent)，和抗病毒药物、抗风湿药、抗高血压药，支气管扩张剂、抗胆碱药物、antimenimic化合物、激素和大分子、肽、蛋白质、疫苗、5-羟色胺拮抗剂(如5-HT3拮抗剂)、抗焦虑剂、催眠药、5-羟色胺激动剂(如5-HT激动剂)或抗偏头痛产物。活性剂的使用量取决于所需的治疗强度和层的组成，虽然是优选的，但药物成分占装置重量的大约0.001％至大约99％、更优选大约0.003％至大约30％、最优选大约0.005％至大约20％。
药物的例子包括但不限于：对乙酰氨基酚、水杨酸甲酯、水杨酸单乙二醇酯、阿司匹林、甲灭酸、氟芬那酸、吲哚美辛、双氯芬酸、环氟拉嗪(aiclofenac)、双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非诺洛芬、舒林酸、芬氯酸、环氯茚酸、氟比洛芬、芬替酸、丁苯羟酸、吡罗昔康、保泰松、羟保泰松、氯非宗、喷他佐辛、甲嘧啶唑(mepirizole)、盐酸噻拉米特、氢化可的松、强的松龙(predonisolone)、***、丙炎松、氟轻松、醋酸氢化可的松、醋酸***龙、甲泼尼龙(methyipredonisolone)、醋酸***、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、氟甲龙、双丙酸倍氯米松、盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氯苯那敏(chiorpheniramine hydrochloride)、马来酸氯苯那敏、盐酸异西喷地、***吡那敏、盐酸异丙嗪、盐酸甲地嗪、盐酸狄布卡因、狄而卡因、盐酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、对丁基氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸氯普鲁卡因(chioroprocaine hydrochloride)、盐酸羟基普鲁卡因(oxyprocaine hydrochloride)、甲哌卡因、盐酸***、盐酸皮哌吡卡因、达克罗宁、盐酸达克罗宁、硫柳汞、苯酚、百里酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、聚维酮碘、西吡氯铵、丁香酚、三甲基溴化铵、硝酸萘甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸苯肾上腺素、***马唑啉、凝血酶、植物甲萘醌、硫酸鱼精蛋白、氨基己酸、氨甲环酸、卡巴克络、卡巴克络磺酸钠(carbaxochrome sodium sulfanate)、芸香苷、橙皮苷、磺酰胺(sulfamine)、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺米隆(homosulfamine)、磺胺异噁唑、磺胺索嘧啶、磺胺甲二唑、呋喃西林、青霉素、甲氧西林、苯唑西林、头孢噻吩、头孢噻啶(cefalordin)、红霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素、甲烯土霉素、氯霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、杆菌肽、环丝氨酸、水杨酸、鬼臼树脂、podolifox、斑蝥素、氯乙酸、硝酸银、蛋白酶抑制剂、胸苷激酶抑制剂(thymadine kinase inhibitor)、糖或糖蛋白合成抑制剂、结构蛋白合成抑制剂、附着和吸附抑制剂、和核苷类似物(如阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦)、昂丹司琼、格拉司琼和帕洛诺司琼、苯二氮
Figure BPA00001275595600101
类衍生物、咪达***、氯硝西泮、阿普***、唑吡坦、右佐匹克隆(eszopiclone)、舒马曲坦、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦、夫罗曲坦、利扎曲普坦、阿莫曲坦、依立曲坦和丙氯拉嗪。
在一些实施方式中，活性剂是可滥用的药物。在一些实施方式中可滥用的药物可以是但不限于阿片制剂和阿片类物质，例如阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定(aiphaprodine)、阿朴***(apornorphine)、阿尼利定、阿朴可待因、苄***、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、赛克罗酚(cyclorphan)、环丙诺啡、二氢脱氧***、右旋吗酰胺、右旋丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、二醋***酮(diamorphone)、双氢可待因、双氢***、地美沙多、依他佐辛、乙基***、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、芬坎法明、苯甲锡林、氢可酮、二氢***酮、羟甲基***喃、羟哌替啶、异***、左***、左芬啡烷、左啡诺、洛芬太尼、马吲哚、哌替啶、美他佐辛、***、甲基***、***、***、纳布啡(nalbuphene)、尼可***(necomorphine)、去甲***、去甲***、阿片、羟可酮、羟***酮、福尔可定、普罗法多、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多、相应的衍生物、生理可接受的化合物、盐和碱。在一些实施方式中，活性剂是芬太尼。在一些实施方式中，活性剂是丁丙诺啡。
在一些实施方式中，该装置包括可滥用的药物和拮抗剂的组合。可滥用的药物和拮抗剂可以是本领域公知的任何可滥用的药物或拮抗剂，例如，本文所述的那些。在某些实施方式中，该装置包含可滥用的药物(如阿片类药物)及其拮抗剂，以使得阿片类药物的滥用被阻止。因此，例如，试图从经粘膜装置提取用于肠胃外注射的可滥用药物(例如，通过在水或其他溶剂中溶解经粘膜装置的部分或全部来提取)的非法使用被拮抗剂的共提取阻止。拮抗剂与防滥用基质相结合。防滥用基质可以是但不限于层或涂层，例如水可蚀性涂层或可水解的基质如离子交换聚合物，或者它们的任意组合。因此，在一种实施方式中，拮抗剂以主要量不在口内释放的方式与基质相结合。在另一实施方式中，拮抗剂被充分掩味。可通过如微囊包封的方法进行物理包埋或通过化学结合方法(如使用阻止或抑制粘膜吸收拮抗剂的聚合物例如离子交换聚合物)实现包埋和/或掩味。不希望被任何特殊理论所束缚，据信对于特定拮抗剂的最优制剂可通过了解防止滥用所需的比例、估计可能的结合机制以及评价拮抗剂的理化性质来确定。在某些实施方式中，拮抗剂被包封在肠溶性聚合物、多糖、淀粉或聚丙烯酸酯中。微囊包封可以基本阻止拮抗剂经粘膜吸收，并允许受试者吞下微囊包封的拮抗剂。微囊的包衣可以被设计为提供延迟释放的特性，但当制品或组合物被置于水性环境时则立即释放，例如当剂型被咀嚼或被进行提取时。延迟释放可通过以下方式得以实现，例如，使用淀粉或pH依赖性水解聚合物作为微囊包封的拮抗剂的包衣材料。例如，淀粉易受存在于唾液中的任何酶(如唾液淀粉酶)的影响。在某些实施方式中，拮抗剂被微包封在微胶囊或微球中并随后掺入防滥用基质中。这种含有拮抗剂的微胶囊或微球可由聚合物组成，例如聚丙烯酸酯、多糖、淀粉粒、聚乙酸酯(polyactate)粒或脂质体。在进一步的实施方式中，微球和微胶囊被设计为在小肠的特定部位释放。可以选择产品中所包含的拮抗剂的量，例如以阻断在药物单独肠胃外施用时预期产生的任何精神药理学效应。在一些实施方式中，可滥用的药物是芬太尼，拮抗剂是纳洛酮。在一些实施方式中，可滥用的药物是丁丙诺啡，拮抗剂是纳洛酮。在一些实施方式中，拮抗剂与本文所述的防滥用基质结合。在一些实施方式中，与防滥用基质结合的拮抗剂不干扰可滥用药物的经粘膜递送。
掺入防滥用基质中的拮抗剂包括但不限于阿片制剂或阿片类拮抗剂，例如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、nalide、纳美酮、烯丙***、纳布啡、环佐辛、左洛啡烷和它们的生理可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方式中，活性剂是纳洛酮。在一个实施方式中，防滥用基质包含水溶性聚合物，例如，类似于那些描述用于粘膜粘性和/或背衬层，但与该装置结合的聚合物，以使得拮抗剂不以显著的程度被粘膜吸收。在一些实施方式中，防滥用基质是层的涂层，例如，水消蚀性涂层。也就是说，由缓慢消蚀的水溶性聚合物涂层的屏障层可利于拮抗剂在装置(例如，粘膜粘附层)中的物理包埋。也就是说，拮抗剂可以至少部分涂覆或置于水消蚀性涂层中。微囊包封和微粒涂层的方法在文献中已有详细说明。在一些实施方式中，防滥用基质包括用于物理包埋的材料。这些材料包括但不限于藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚ε-己内酯、聚原酸酯、聚酸酐及衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、和羧甲基纤维素钠、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、胶原及衍生物、明胶、白蛋白、聚氨基酸及衍生物、聚磷腈、多糖及衍生物、几丁质、脱乙酰壳多糖生物粘性聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和它们的组合。
在一些实施方式中，该装置包括可滥用的药物和拮抗剂，其比可滥用的药物单独使用较不易产生滥用。例如，以滥用方式使用时，可滥用的药物仅能保持大约50％、40％、30％、20％、10％、5％、2％、1％或0％的如作为镇痛剂的效力。因此，当以滥用方式使用时，据信可滥用药物的效力，例如对成瘾者产生“快感”的能力，将被降低相应的量，如降低50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％或100％。
当以非滥用的方式使用该装置时，防滥用基质不会有效释放拮抗剂。不希望被任何特定的理论束缚，据信与防滥用基质结合的拮抗剂不会以显著的量通过粘膜进入全身循环，因为它被冲入胃肠道中，如吞咽。例如，拮抗剂可作为游离的拮抗剂或作为涂层的或以其他方式包埋(例如，由如本文所述离子交换聚合物的涂层/包埋)的成分被冲入胃肠道中。
包含阿片类药物和拮抗剂的常规剂型，如美国专利第4,582,384号和美国专利第6,227,384号中所描述的剂型，即使在正常给药时通常也会与阿片类药物一起释放相应的拮抗剂到粘膜中。这会削弱阿片类药物的活性，且常常需要增加剂型中的药物用量以使患者获得满意疗效。在这些传统剂型中，与不含阿片拮抗剂的剂型相比，出现不良伴随症状的风险也增加。而且，当这种剂型在正确施用时，需要不会由于释放大比例的阿片拮抗剂而对受试者进一步增加压力。
在一些实施方式中，防滥用基质是层或涂层，例如至少部分在拮抗剂周围设置的水消蚀性涂层或层。在一些实施方式中，防滥用基质为可水解的、水消蚀性的或水溶性的基质，例如离子交换聚合物。涂层或可水解基质可以加以选择以使其比上述粘膜粘附层更慢地溶解。还可以另外地或替代地选择涂层或可水解基质，以使其溶解足够慢而完全不释放拮抗剂。
防滥用基质包括但不限于：部分交联的聚丙烯酸、聚卡波非(polycarbophil)、聚维酮(providone)、交联羧甲基纤维素钠、明胶、脱乙酰壳多糖、AmberliteTM 1RP69、DuoliteTM AP143、AMBERLITETM 1RP64、AMBERLITETM 1RP88及其组合。在其他实施方式中，防滥用基质包括但不限于：藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚ε-己内酯、聚原酸酯、聚酸酐及衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、和羧甲基纤维素钠、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、胶原及衍生物、明胶、白蛋白、聚氨基酸及衍生物、聚磷腈、多糖及衍生物、几丁质、或脱乙酰壳多糖生物粘性聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠及其组合。可以理解：聚合物、层、涂层和可水解基质是示例性的，而使用本公开的教导可以设想另外的防滥用基质。
在一些实施方式中，防滥用基质被掺入一个或多个粘膜粘附层和/或中间层中。在一些实施方式中，当装置是多层圆片(disc)或薄膜时，防滥用基质是层或被掺入置于粘膜粘附层之间的中间层中。在一些实施方式中，防滥用基质是中间层。在一些实施方式中，防滥用基质以比一个或多个粘膜粘附层和/或中间层慢的速度消蚀。
例如，当装置以滥用为目的进行溶解时，拮抗剂和可滥用的药物会以基本相同的速率释放。例如，在拮抗剂和可滥用的药物溶解于水中时，它们会以基本相同的速率释放。在其他实施方式中，释放的拮抗剂与释放的可滥用药物的比例不低于大约1∶20。
掺入本文讨论的任何实施方式的装置中的拮抗剂基本上无法经粘膜利用。因此，包含药物的装置的经粘膜处方施用不会影响活性剂的可用性。短语“基本上无法经粘膜利用”是指在以非滥用方式使用时，组合物和装置中的拮抗剂经粘膜可利用的量不会影响可滥用药物的功效或者影响微不足道。不希望被任何特殊理论所束缚，据信拮抗剂被阻止或减缓经粘膜进入身体***，但仍可通过其他施用途径利用(如吞下或溶解)，这使得可滥用的药物能够以经粘膜组合物的形式有效地发挥作用，而以滥用方式使用时则阻碍组合物的使用。也就是说，应理解为在本文公开的组合物被滥用时，拮抗剂影响可滥用药物的效力。在非滥用情形下，拮抗剂不会或者仅微不足道地发挥作用，例如被吞下时。在一些实施方式中，低于大约25％的拮抗剂(相对于可滥用的药物的重量)可以以非滥用方式(如经粘膜)递送。在其他实施方式中，低于大约15％、低于5％、低于2％、或低于1％的拮抗剂经粘膜递送。
因此，提供了采用用于施用阿片类药物的双侧粘膜粘附装置的方法，其中，该装置禁止、阻碍或阻止掺入的阿片类药物的滥用。如上所述的拮抗剂当通过除了粘膜施用之外的方法服用时，起到抑制阿片类药物的效应的作用。在一些实施方式中，被受试者吸收进入全身循环的拮抗剂的水平低于大约15重量％。在一些实施方式中，药物的剂量在大约50至大约10mg之间。
增塑剂、调味剂、着色剂和防腐剂也可包含在最外层的粘膜粘附层或任何中间层中。各自的量可根据药物或其他成分变化，但通常这些成分占装置的总重量的不超过50％、优选不超过30％、最优选不超过15％。在一些实施方式中，装置包括灭活剂。在其他实施方式中，装置基本上不含灭活剂。本文中所使用的术语“灭活剂”是指灭活或交联可滥用的药物以减少剂型的滥用潜力的化合物。灭活剂的例子包括聚合剂、光引发剂和***。聚合剂的例子包括二异氰酸酯、过氧化物、二酰亚胺、二醇、三醇、环氧化物、氰基丙烯酸酯和紫外线活化单体。
包括在本公开范围内的装置也可以任选地包含药学上可接受的溶解速度调节剂、药学上可接受的崩解助剂(例如，聚乙二醇、葡聚糖、聚卡波非、羧甲基纤维素或泊洛沙姆)、药学上可接受的增塑剂、药学上可接受的着色剂(例如，FD&C Blue#1)、药学上可接受的遮光剂(例如，二氧化钛)、药学上可接受的抗氧化剂(例如，醋酸生育酚)、药学上可接受的***形成增强剂(例如，聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮)、药学上可接受的防腐剂、香料(例如，糖精和薄荷)、中和剂(例如，氢氧化钠)、缓冲剂(例如，磷酸二氢钠或磷酸三钠)或其组合。优选地，这些成分单独以不超过装置的最终重量的大约1％的量存在，但该量可以随装置的其他成分而变化。
装置也可以任选地包含一种或多种增塑剂，以软化、增加韧性、提高柔性、改善模制性质和/或以其他方式改变装置的性质。用于本发明实施方式的增塑剂可以进一步包括，例如，那些具有相对低的挥发性的增塑剂，例如，甘油、丙二醇、山梨醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、双甘油、聚乙二醇(例如，低分子量的PEG)、油醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)及其他在标准大气压下具有高于大约100℃的沸点的药用级的醇和二醇。另外的增塑剂包括，例如，聚山梨醇酯80、柠檬酸三乙酯(triethyl titrate)、乙酰基柠檬酸三乙酯(acetyl triethyl titrate)和柠檬酸三丁酯(tributyl titrate)。另外的适当的增塑剂包括，例如，邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸丁酯、乙醇酸丁酯、甘油三醋精和三丁精。另外的适当的增塑剂包括，例如，药用级的烃类，例如，矿物油(例如，轻质矿物油)和矿脂。其他合适的增塑剂包括，例如，甘油三酸酯，如中链甘油三酸酯、大豆油、红花油、花生油及其他药用级的甘油三酸酯，聚乙二醇化的甘油三酸酯，如和PEG-4蜂蜡、羊毛脂、聚环氧乙烷(PEO)及其他聚乙二醇、疏水酯如油酸乙酯、肉蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、鲸蜡基酯蜡、单月桂酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯。
可以任选地采用一种或多种崩解助剂以提高崩解速度和缩短本发明装置的停留时间。可用于本发明中的崩解助剂包括，例如，单独或组合使用的亲水化合物如水、甲醇、乙醇或低级烷基醇(如异丙醇)、丙酮、甲基乙基丙酮。特定的崩解助剂包括那些具有较低的挥发性的崩解助剂，例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇。
可以任选地采用一种或多种溶解速度调节剂以降低崩解速度和延长本发明提供的装置的停留时间。有用的溶解速度调节剂包括，例如，疏水化合物如庚烷和二氯乙烷、二羧酸或三羧酸的多烷基酯如用C6至C20的醇类酯化的丁二酸和柠檬酸、芳香酯如苯甲酸苄酯、三醋精、碳酸丙烯和具有类似性质的其他疏水化合物。这些化合物可以单独或组合用于装置中。本发明装置的停留时间取决于用于制剂中的水可蚀性聚合物的消蚀速率及其各自的浓度。可以通过例如以下方法调整消蚀速率：通过将具有不同溶解度特性或化学上不同的聚合物(如羟乙基纤维素，羟丙基纤维素)混合在一起；通过使用不同分子量级的相同聚合物(如混合低分子量和中等分子量的羟乙基纤维素)；通过使用具有各种不同亲脂性值或水溶解特性的赋形剂或增塑剂(包括基本上不溶的成分)；通过使用水溶性有机和无机盐；通过使用用于局部交联的交联剂(如乙二醛)与聚合物(如羟乙基纤维素)；或通过处理后照射或固化，这可能会改变所获得的薄膜的物理状态(包括其结晶或相变)。这些策略可以单独或组合使用，以改变装置的溶蚀动力学。
在一些实施方式中，该装置是生物可蚀性的。可蚀性成分的使用使得装置在一段时间内消蚀，用自然体液溶解或溶蚀掉载体，而药物仍然留在应用位点。不像绷带和其他非水溶蚀性的膜***，本装置的用户不必在治疗后除去该装置。用户也不会经历在粘膜表面或体腔中存在的外来物体的任何实质性的感觉，因为在施用后，水的吸收会软化装置，并随着时间的推移，装置慢慢溶解或消蚀。在一些实施方式中，该装置在口腔中消蚀。在一些实施方式中，该装置不遗留任何实质的残留物，因此有助于减少受试者可能由于施用其他装置而经历的恶心。本文所使用的术语“生物可蚀性的”是指装置可使装置的固体或半固体部分通过表面消蚀、生物消蚀和/或本体分解的方式充分降解以至于其足够小而能被吞下而不造成***刺激(如恶心)的性质。本体分解是在整个基质中材料(如聚合物)以相当均一的方式发生降解的过程。这导致分子量(Ms)降低而物理性质不发生直接改变，随后由于唾液或水渗入到装置的过程快于装置转化为唾液或水溶性形式而发生碎裂。生物消蚀或表面消蚀通常在唾液或水渗入材料的速率低于材料转化为唾液或水溶性物质时发生。生物消蚀通常导致材料随着时间变薄，但依旧保持着本体的完整性。应当理解“生物可蚀性的”是指作为整体的装置，不是必然指它的单个成分。例如，如果拮抗剂是微囊包封的或包衣的，并随后掺入本发明的一种装置中，则该微胶囊或包衣可以是或不是生物可蚀性的，但装置整体可以是生物可蚀性的，从而随着装置被消蚀，完整的微胶囊或包衣的拮抗剂被吞下。这可能是有利的，因为装置可以消蚀而微胶囊或包衣的拮抗剂可被完整地递送至胃肠道，即不跨过粘膜。术语“生物可蚀性的”意图包括许多种物质清除方式，如酶促的和非酶促的水解、氧化、酶辅助氧化、磨损、降解和/或溶解。不希望被任何特定的理论束缚，据信生物可蚀性的装置可能是有利的，因为这种装置不需要在使用后清除。
生物可蚀性材料通常基于它们的降解特性进行选择，以为特定应用提供足够的停留时间或功能寿命。在一些装置中，功能寿命在大约1分钟至大约10小时较为合适。在一些实施方式中，功能寿命为大约20分钟。在一些实施方式中，功能寿命为大约5分钟、大约10分钟、大约15分钟、大约20分钟、大约30分钟、大约45分钟、大约60分钟、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时或大约10小时。落入本文所列的范围和数值之间的所有范围和数值均意图包含于本发明公开的装置的实施方式中。例如，停留时间为大约5-大约45分钟、大约6-大约53分钟、大约13-大约26分钟之间等均包含在本发明范围内。更短或更长的时间也可能是适宜的。
生物可蚀性材料包括但不限于聚酸酐的聚合物、共聚物和混合物(如采用熔融缩合、溶液聚合制备的，或使用偶联剂、芳香酸、脂肪族二元酸、氨基酸(如天门冬氨酸和谷氨酸)及其共聚物制备的)；环氧端基聚合物与酸酐的共聚物；聚原酸酯；α-羟酸(包括乳酸、羟乙酸、-己内酯、γ-丁内酯和-戊内酯)的均聚物和共聚物；α-羟基链烷酸酯的均聚物和共聚物；聚磷腈；聚氧化烯，例如烯(ailcene)是1-4碳的，作为均聚物和共聚物包括接枝共聚物；聚(氨基酸)，包括假聚(氨基酸)；聚二氧环己酮；和聚乙二醇与上述任意物质的共聚物。
本发明还提供了部分地由薄且柔性的粘膜粘附薄膜形成的装置。该装置和薄膜是生物可蚀性的。在某些方面，薄膜的制备采用水溶性聚合物，其包括但不限于，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、可以部分交联或不交联的聚丙烯酸(PAA)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其组合。其他粘膜粘附生物可蚀性聚合物也可以用于本发明中。粘膜粘附层可以包含至少一种成膜水消蚀性的聚合物(“成膜聚合物”)，和至少一种已知其生物粘附能力的药学上可接受的聚合物(“生物粘附聚合物”)。成膜聚合物可以包含单独或组合的羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、胶原蛋白及衍生物、明胶、白蛋白、聚氨基酸及衍生物、聚磷腈、多糖及衍生物、几丁素和脱乙酰壳多糖。优选成膜聚合物包含羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。优选地，在羟乙基纤维素的情况下，平均分子量(从固有粘度测量估计的Mw)为102至106，更优选103至105；而在羟丙基纤维素的情况下，平均分子量(从尺寸排阻色谱测量获得的Mw)为50×103至1.5×106，更优选80×103至5×105。粘附层中生物粘附聚合物与成膜聚合物的比例可能会随药物的类型和使用的药物量变化。
在一些实施方式中，中间层一般由生物可蚀性的成膜的药学上可接受的聚合物组成，其包括但不限于，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物或其组合。中间层可以包含本领域内已知的其他水溶性的成膜聚合物。层的例子在美国专利第5,800,832号和第6,159,498号中均有描述，包括适用该层的聚合物，其全部内容以引用方式并入本文。
本发明的装置可以包括各种形式。例如，装置可以是圆盘状或薄膜。在一种实施方式中，该装置包含粘膜粘附的圆片。在本发明的方法和装置的一种实施方式中，该装置是柔性的装置。作为固体膜或圆片的形式，本发明装置的厚度可以随着各层的厚度而变化。一般地，厚度范围为大约0.005mm-大约3mm，更具体地，大约0.05mm-大约0.5mm。当装置是多层时，各层的厚度可以在装置总厚度的大约10％到大约90％之间变化，更具体地，可以在装置总厚度的大约30％到大约60％之间变化。
在一些实施方式中，由于与常规的片剂或锭剂装置相比，该装置具有的薄度和柔性，因此产生相对最小的口腔异物感和几乎没有不适。这对于患有粘膜炎症和/或由于其他原因不能舒适地使用常规装置的病人特别有利。本发明的装置足够小和柔性以使得它们能够粘附到粘膜的非炎症区域且仍然是有效的，即，粘膜并不需要用本发明的装置来擦抹。
在各种不同的实施方式中，本发明的装置可以是任何形式或形状，如薄片或圆片，轮廓或横截面为圆形或方形等，只要该形式允许活性剂递送到受试者。在一些实施方式中，本发明的装置可以被刻划，打孔或以其他方式标记以表明一定的剂量。
本发明的装置可以适应任何粘膜给药方法。在本发明的一些实施方式中，提供以下方法：其中，该装置适于颊部给药和/或舌下给药。在某些方法中，通过将装置粘附到粘膜表面向需要的受试者施用本发明提供的装置。例如，该装置可以用于治疗疼痛的方法中，其中，该装置被固定或粘附到受试者的任何粘膜表面，其中装置的两个粘膜粘附表面可以被固定到两个或更多粘膜表面上。掺入的活性剂通过从装置(跨过粘膜粘附表面)向粘膜表面(跨过粘膜表面)扩散而经粘膜递送，并***循环。还提供了通过应用本发明的双侧粘膜粘附装置到刺激或受损的组织来局部保护刺激或受损粘膜组织的方法。活性剂可以局部施用和/或全身施用至受保护的位置。
在其他方面，提供了使用本文讨论的任何装置向两个或多个粘膜表面经粘膜递送活性剂的方法。活性剂可以同时、基本上同时或顺序地从装置扩散到两个或多个粘附位点。在某些进一步的实施方式中，向粘附点的扩散是同时发生的。在一些实施方式中，该方法包括向受试者的粘膜腔应用如本文所述的本发明的装置，以使得给药装置粘附到粘膜腔的至少两个表面并且活性剂跨过粘膜腔的至少两个表面扩散。
在一些实施方式中，本发明涉及用活性剂的剂量治疗受试者(例如人)的疼痛的方法。该方法可以使用本文列举的具有本发明的预期的释放特性的任何装置。在一些实施方式中，在不到大约1小时、30分钟、20分钟或10分钟内向受试者递送活性剂。在一些实施方式中，***地递送活性剂。虽然不希望受单一的理论束缚，据信由于可以可用于多个粘膜粘附表面的多个粘附点，本发明所述的双侧粘膜粘附装置利于受试者对活性剂的更高生物利用度。也可以发现，通常预期的恶心副作用减少。本发明还提供了其中装置中可以负载的活性剂的量明显大于常规装置的装置。例如，本发明允许高达大约800μg、1000μg、1200μg、1400μg或1600μg的柠檬酸芬太尼可以负载到装置中。在其中活性剂是丁丙诺啡的实施方式中，活性剂负载量范围为0.01mg至大约60mg，更优选0.1mg至30mg。
由于用于疼痛治疗的某些阿片类药物(包括预期用于本发明装置的阿片类药物)的成瘾性，据发现成瘾可以通过使用本发明所述的方法和装置来缓解。因此，本发明提供了通过使用本发明所述的任何装置向受试者施用阿片类药物来治疗对于这里所述的阿片类药物成瘾的方法。例如，提供了其中双侧粘附装置包括防滥用基质的实施方式。防滥用基质阻止、抑制或防止滥用性使用。防滥用基质配制为使得经粘膜施用提供规定量的其中所包含的阿片类药物。但是，当成瘾的受试者试图通过如溶解该装置并注射溶解的阿片类药物的手段施用超过规定的剂量时，防滥用基质使得阿片类药物基本上无效。因此，潜在的滥用会被阻止，而按处方的使用将受到鼓励。
双重粘附点也使装置能够向粘膜递送活性剂以在小于大约0.5、0.3、0.2或0.1小时内达到疼痛缓解的起效。本发明所述的双侧粘膜粘附装置可用的双重粘附点使得能够直接向粘膜递送活性剂以实现小于大约1.75小时、小于大约1.5小时、小于大约1.0小时、小于大约0.5小时或小于0.25小时的Tmax。在其中装置包含大约800μg芬太尼的某些实施方式中，Cmax为大约2.2ng/mL、3.2ng/mL或4.2ng/mL。在一些实施方式中，AUC0-24为大约10hr-ng/mL或大约12.5hr-ng/mL或大约15hr-ng/mL。在一些实施方式中，本发明的装置对粘膜表面的粘附在大约5秒内发生。在一些实施方式中，本发明的装置在大约二十至三十分钟内自然消蚀而无需保持装置在原位。本发明的示例实施方式包括其中活性剂是大约0.1mg至大约60mg的丁丙诺啡的装置，以使得Tmax小于大约100分钟、小于大约80分钟、小于大约60分钟、小于大约30分钟或小于大约20分钟。当装置含有大约16mg的丁丙诺啡时，Cmax可为大约8.0ng/mL。当装置包含8mg丁丙诺啡时，Cmax可为大约4.5ng/mL。当装置含有大约4mg的丁丙诺啡时，Cmax可为大约2.5ng/mL。
本发明的药物递送装置可通过本领域已知的各种方法制备。例如，在一种实施方式中，将各成分溶于适宜的溶剂或溶剂组合中以制备溶液。本发明使用的溶剂可包含水、甲醇、乙醇或低级烷醇(如异丙醇)、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲亚砜或二氯甲烷，或其任意组合。在干燥的多层薄膜内残留的溶剂成分可发挥增塑剂、消蚀速率调节剂或溶解速率调节剂的作用，或者可以提供某些药学益处。所需的残留溶剂可存在于层中。
接着将溶液涂覆在基板上，例如通过本领域的已知技术铸塑或加工为薄膜，如采用适合的基板进行的薄膜涂覆、薄膜铸塑、旋涂或喷涂。之后将薄膜干燥。干燥步骤可在任何类型的烘箱中完成；然而残留溶剂的量取决于干燥过程。当需要多层时，这些层可独立成膜再层压在一起，或者可以在一层之上形成另一层膜。多层经层压在一起或者一层涂覆在另一层上所获得的薄膜可被切割为任意形状以应用于粘膜组织。一些形状包括圆片形、椭圆形、方形、长方形和平行六面体(parallepiped)。
实施例
预期实施例1：示例性粘膜粘附装置的制备
通过以下步骤制备本发明的示例性的粘膜粘附装置：向混合容器加入水(大约89％的总配方，以重量计)，接着按顺序加入丙二醇(大约0.5％的总配方，以重量计)、苯甲酸钠(大约0.06％的总配方，以重量计)、对羟基苯甲酸甲酯(大约0.1％的总配方，以重量计)和对羟基苯甲酸丙酯(大约0.03％的总配方，以重量计)、维生素E醋酸酯(大约0.01％的总配方，以重量计)和柠檬酸(大约0.06％的总配方，以重量计)、氧化铁红(大约0.01％的总配方，以重量计)和磷酸二氢钠(大约0.04％的总配方，以重量计)。在成分分散和/或溶解后，添加800μg的柠檬酸芬太尼(大约0.9％的总配方，以重量计)，并加热容器至大约120至130°F。溶解后，向容器中添加聚合物混合物[羟丙基纤维素(Klucel EF，大约0.6％的总配方，以重量计)、羟乙基纤维素(Natrosol 250L，大约1.9％的总配方，以重量计)、聚卡波非(Noveon AAl，大约0.6％的总配方，按重量计算)和羧甲基纤维素(Aqualon 7LF，大约5.124％的总配方，以重量计)]，并搅拌直至分散。随后，冷却混合容器。然后可以添加磷酸三钠和氢氧化钠以调整混合物到所需的pH值。在真空下混合混合物几小时，并在空气密封的容器中保存直到其用于涂覆操作。
将一个或多个层连续地铸塑到适当的表面上，如St.Gobain聚酯内衬。上述制备的混合物被铸塑到内衬上，在大约65℃至95℃下在烘箱中固化，并干燥。可以使用相同的程序将另外的层铸塑到初始层的顶部。然后装置被模切(例如，通过接缝切割法(kiss-cut method))，并从铸造表面上除去。该装置可以配置为，例如，圆片、具有圆角的长方形形状的形式。多个层可以粘合在一起以避免在向粘膜表面应用的过程中或之后分层。
预期实施例2：粘膜粘附层的制备
通过以下步骤制备粘膜粘附层：向混合容器加入水，接着顺序加入丙二醇、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、维生素E醋酸酯、柠檬酸、氧化铁黄和磷酸二氢钠。在成分分散和/或溶解后，添加芬太尼或丁丙诺啡，加热容器至大约120至130°F。然后向容器中添加聚合物混合物-羟丙基纤维素(Klucel EF)、羟乙基纤维素(Natrosol 250L)、聚卡波非(Noveon AAl)和羧甲基纤维素(Aqualon 7LF)]，并搅拌直至分散。随后，冷却混合容器。作为最后的添加步骤，可以添加磷酸三钠(缓冲剂)和氢氧化钠(pH调节剂)以调整混合物到所需的pH值。然后在真空下混合该混合物几小时。制备的混合物在空气密封的容器中保存，直到其准备用于涂覆操作。各种成分以及任何其他成分的％(重量/重量)含量如下面的表格(1、2和3)所示。表1代表具有丁丙诺啡的装置的配方1，而表2提供含有丁丙诺啡的配方2的细节。表3包含含有柠檬酸芬太尼的第三配方。对于配方1，pH值范围为4.5至5.5。对于配方2，pH范围为5.0至6.0。
表1
Figure BPA00001275595600241
表2
Figure BPA00001275595600251
表3
Figure BPA00001275595600252
Figure BPA00001275595600261
涂覆工艺包括连续将层铸塑到St.Gobain聚酯内衬上。使用刮刀涂覆法(knife-on-a-blade coating method)铸塑第一粘膜粘附层。随后，如果需要的话，将第二粘膜粘附层铸塑到第一粘膜粘附层上，在烘箱中以大约65-95℃的温度固化并干燥。然后通过接缝切割法模切该产品，并从铸造表面上取下。

Claims (45)

1.一种通过向需要的受试者经粘膜递送活性剂的方法，包括：
向需要的受试者施用薄且柔性的药物递送装置，其中，所述药物递送装置包括：
用于经粘膜递送活性剂的第一粘膜粘附表面；
与第一粘膜粘附表面相背的用于经粘膜递送活性剂的第二粘膜粘附表面；
掺入该装置中的活性剂，
其中，第一和第二粘膜粘附表面由至少一个薄且柔性的粘膜粘附薄膜层形成；和
其中，向受试者递送有效量的活性剂。
2.根据权利要求1的方法，其中，所述装置是生物可蚀性的。
3.根据权利要求1的方法，其中，所述第一和第二粘膜粘附表面由单一粘膜粘附层形成。
4.根据权利要求1的方法，其中，所述第一和第二粘膜粘附表面由至少第一和第二薄且柔性的粘膜粘附薄膜层形成。
5.根据权利要求4的方法，其中，所述装置还包括置于两个粘膜粘附表面之间的中间层。
6.根据权利要求5的方法，其中，所述中间层包括防滥用基质和与防滥用基质相结合的拮抗剂，以使得拮抗剂基本上无法经粘膜利用。
7.根据权利要求5的方法，其中，所述中间层包括微囊化的拮抗剂。
8.根据权利要求1的方法，其中，所述粘膜粘附层包括微囊化的拮抗剂。
9.根据权利要求4的方法，其中，所述中间层对于活性剂是封闭的。
10.根据权利要求4的方法，其中，所述活性剂被掺入第一粘膜粘附层和第二粘膜粘附层中。
11.根据权利要求1的方法，其中，所述活性剂是可滥用的药物。
12.根据前述权利要求任一项的方法，其中，所述活性剂是阿片类药物。
13.根据权利要求12的方法，其中，所述活性剂是丁丙诺啡。
14.根据权利要求12的方法，其中，所述活性剂是芬太尼。
15.根据权利要求6的方法，其中，所述拮抗剂是纳洛酮。
16.根据权利要求1的方法，其中，所述活性剂经粘膜递送到两个或多个粘膜表面。
17.根据权利要求1的方法，其中，通过将所述装置应用于受试者的粘膜腔而向受试者施用所述装置，以使得递送装置粘附到粘膜腔的至少两个表面并且活性剂跨越第一粘膜粘附表面和第二粘膜粘附表面扩散。
18.根据权利要求17的方法，其中，所述有效量的活性剂在小于大约1小时内向受试者递送。
19.根据权利要求17的方法，其中，所述有效量的活性剂在小于大约30分钟内向受试者递送。
20.根据权利要求1或6的任一项的方法，其中，所述受试者不发生明显的恶心。
21.根据权利要求14的方法，其中，疼痛减轻的起效在少于大约15分钟内实现。
22.根据权利要求14的方法，其中，Tmax为小于大约1.5小时。
23.根据权利要求14的方法，其中，Tmax为小于大约1小时。
24.根据权利要求14的方法，其中，Tmax为小于大约0.5小时。
25.根据权利要求14的方法，其中，Tmax为小于大约0.25小时。
26.根据权利要求14的方法，其中，所述装置包含大约800μg的芬太尼。
27.根据权利要求26的方法，其中，Cmax为大于大约2ng/mL。
28.根据权利要求26的方法，其中，Cmax为大于大约3ng/mL。
29.根据权利要求26的方法，其中，Cmax为大于大约4ng/mL。
30.根据权利要求26的方法，其中，大于大约30％的芬太尼为生物可利用的。
31.根据权利要求26的方法，其中，大于大约60％的芬太尼为生物可利用的。
32.根据权利要求26的方法，其中，大于大约70％的芬太尼为生物可利用的。
33.根据权利要求13的方法，其中，所述装置包含大约0.1mg至大约60mg的丁丙诺啡。
34.根据权利要求33的方法，其中，Tmax小于大约100分钟。
35.根据权利要求33的方法，其中，Tmax小于大约80分钟。
36.根据权利要求33的方法，其中，Tmax小于大约60分钟。
37.根据权利要求33的方法，其中，Tmax小于大约30分钟。
38.根据权利要求33的方法，其中，Tmax小于大约20分钟。
39.根据权利要求33的方法，其中，大于30％的丁丙诺啡为生物可利用的。
40.根据权利要求33的方法，其中，大于50％的丁丙诺啡生物为可利用的。
41.根据权利要求33的方法，其中，大于60％的丁丙诺啡生物为可利用的。
42.一种治疗成瘾的方法，包括前述权利要求任一项的方法。
43.一种治疗疼痛的方法，包括通过前述权利要求任一项的方法向受试者施用活性剂。
44.根据权利要求43的方法，其中，所述疼痛是爆发性的癌症疼痛。
45.根据前述权利要求任一项的方法，其中，所述有效量的活性剂以一个单位剂量被递送到受试者。
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