CN102050784B - 一种无定型盐酸伊伐布雷定的制备方法 - Google Patents
一种无定型盐酸伊伐布雷定的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102050784B CN102050784B CN200910210042.7A CN200910210042A CN102050784B CN 102050784 B CN102050784 B CN 102050784B CN 200910210042 A CN200910210042 A CN 200910210042A CN 102050784 B CN102050784 B CN 102050784B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- hydrochloric acid
- acid ivabradine
- solution
- ivabradine hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种制备无定型盐酸伊伐布雷定的新方法。包括如下步骤：(a)将盐酸伊伐布雷定溶于溶剂中从而形成一种溶液；和(b)将该溶液加入到非溶剂中，搅拌形成混合液，冷却，得无定型的盐酸伊伐布雷定。本方法的优点是：将传统两步制备无定型(先制得结晶型精品，再采用浓缩法制备无定型)的方法合为一步，收率高，大大提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成的技术领域，具体而言，本发明涉及一种无定型盐酸伊伐布雷定的制备方法。
背景技术
盐酸伊伐布雷定，其化学名为3-[3-[[(8S)-3，4-二甲氧基-8-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7，8-二甲氧基-2，5-二氢-1H-3-苯并氮杂卓-4-酮盐酸盐，结构式如下
盐酸伊伐布雷定为If抑制剂，用于治疗对β受体阻断剂禁忌或不能耐受的正常窦性节律患者的慢性稳定性心绞痛症状。
许多专利公开了盐酸伊伐布雷定、及其制备方法和关键中间体的制备。这些专利包括：EP534859、US5296482、FR19910011894、CN1699331A、CN1683342A、CN1683343A、CN1683341A。
此外，许多专利公开了盐酸伊伐布雷定的多晶型的方法。包括：CN1683341A、CN1827599、CN1827600、CN1827601、CN1827602、CN1948292、CN1948293。
文献(Konno T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；38：2003-2007)中报道了与结晶形式相比，许多药物中的非晶性形式显示出溶解特性，并在某些情况显示出不同的生物利用模式。对于某些治疗证，某种生物利用模式可能比另一种更有利。因此，最好是存在将结晶性药物转化成非晶态形式的方法。
已公开的制备无定型的专利(如CN101463008)采用浓缩法，该方法需要预先制备出质量合格的结晶型盐酸伊伐布雷定，然后溶于溶剂，浓缩至干，生产效率低。
发明内容
本发明的目的是针对无定型伊伐布雷定制备方法中存在的生产效率低问题，提供了一种制备无定型盐酸伊伐布雷定的新方法。
包括如下步骤：
(a)将盐酸伊伐布雷定溶于溶剂中从而形成一种溶液；和
(b)将该溶液加入到非溶剂中，搅拌形成混合液，冷却，得无定型的盐酸伊伐布雷定。
无定型盐酸伊伐布雷定是通过用一种其中将盐酸伊伐布雷定的溶液加入到非溶剂中得混合液的方法进行沉淀来形成的。适用于溶解盐酸伊伐布雷定的溶液包括例如盐酸伊伐布雷定在其中可溶的有机溶剂，适用于本发明方法的非溶剂包括醚、链烷烃、环烷烃。
所说的溶剂以及非溶剂还优选是挥发性的，具有150℃或更低的沸点。此外，该溶剂还具有相对底的毒性并且能从无定型盐酸伊伐布雷定中被出去至药典可接受水平。盐酸伊伐布雷定在溶解溶剂中优选地具有至少1％(重量比)的溶解度，并且更优选至少5％(重量比)的溶解度。优选的溶剂包括，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。
本发明方法中所用的非溶剂是盐酸伊伐布雷定在其中不容或者仅微溶的溶剂，优选的非溶剂包括，例如***、四氢呋喃、己烷、庚烷、环己烷。用于所说沉淀方法的非溶液浓度可为1克盐酸伊伐布雷定约10ml至约100ml非溶剂，优选的非溶液浓度可为1克盐酸伊伐布雷定约为40ml。
混合搅拌时间优选约1小时至4小时。
用于使无定型盐酸伊伐布雷定沉淀的冷却温度为约-20℃-20℃，冷却时间约1小时至4小时。
本方法的优点是：将传统两步制备无定型(先制得结晶型精品，再采用浓缩法制备无定型)的方法合为一步，收率高，大大提高了生产效率。
采用上述工艺制备的盐酸伊伐布雷定，含量高，收率高，可用于生产相应的制剂。
下面结合具体实例对本发明作进一步描述。
具体实施方式
实施例一
将100g盐酸伊伐布雷定加入到1000ml乙醇中，搅拌使溶解。将所得溶液加入到4000ml***中得混合液，在15℃-30℃对其进行高速搅拌。将所得的结晶浆液搅拌1小时。将该结晶浆液冷却至约0℃，搅拌2小时，过滤，干燥，收集得81g无定型盐酸伊伐布雷定，收率81.0％。
无定型盐酸伊伐布雷定的粉末X衍射图谱见附图一。
实施例二
将100g盐酸伊伐布雷定加入到1000ml丙酮中，搅拌使溶解。将所得溶液加入到3000ml环己烷中得混合液，在15℃-30℃对其进行高速搅拌。将所得的结晶浆液搅拌1小时。将该结晶浆液冷却至约0℃，搅拌2小时，过滤，干燥，收集得83g无定型盐酸伊伐布雷定，收率83.0％。
Claims (5)
1.一种无定型盐酸伊伐布雷定的制备方法，其包括：
（a）将盐酸伊伐布雷定溶于溶剂中从而形成一种溶液；和
（b）将该溶液加入到非溶剂中，搅拌形成混合液，冷却，得到无定型的盐酸伊伐布雷定；其中在步骤（a）中所说的溶剂为乙醇或丙酮，在步骤（b）中所说的非溶剂为***或环己烷。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的非溶剂的浓度为1克盐酸伊伐布雷定需10ml至100ml非溶剂。
3.如权利要求1所述的方法，其中所说的非溶剂的浓度为1克盐酸伊伐布雷定需40ml非溶剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中在步骤（b）中，搅拌时间1小时至4小时。
5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤（b）中，冷却温度为-20℃-20℃，冷却时间1小时至4小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910210042.7A CN102050784B (zh) | 2009-11-04 | 2009-11-04 | 一种无定型盐酸伊伐布雷定的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910210042.7A CN102050784B (zh) | 2009-11-04 | 2009-11-04 | 一种无定型盐酸伊伐布雷定的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102050784A CN102050784A (zh) | 2011-05-11 |
| CN102050784B true CN102050784B (zh) | 2014-07-09 |
Family
ID=43955634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910210042.7A Active CN102050784B (zh) | 2009-11-04 | 2009-11-04 | 一种无定型盐酸伊伐布雷定的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102050784B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2589594A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Urquima S.A. | Ivabradine hydrochloride Form IV |
| CN104230808B (zh) * | 2014-08-22 | 2016-05-18 | 苏州亚宝药物研发有限公司 | 无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用 |
| CN104829530A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-08-12 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种无定型盐酸伊伐布雷定及其制备方法 |
-
2009
- 2009-11-04 CN CN200910210042.7A patent/CN102050784B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102050784A (zh) | 2011-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20090088433A (ko) | 라사길린의 타닌산염 | |
| CN102050784B (zh) | 一种无定型盐酸伊伐布雷定的制备方法 | |
| CN107406411A (zh) | (r,s)‑烟碱的制备方法 | |
| CN103012385B (zh) | 卢立康唑的晶型及其制备方法 | |
| CN107474866A (zh) | 一种高品质中间相沥青的制备方法 | |
| WO2004007581A1 (en) | Coupled styrenic block copolymers and process for preparing same | |
| CN106435218B (zh) | 复合萃取剂及复合萃取剂的制备方法 | |
| WO2008092838A1 (de) | Verfahren zur herstellung von ammoniumparawolframattetrahydrat und hoch reines ammoniumparawolframattetrahydrat | |
| CN103242347A (zh) | 一种盐酸四咪唑的制备方法 | |
| CN103772214A (zh) | 制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法 | |
| TW201904927A (zh) | 一種提升對苯二甲酸酯可塑劑反應效能之方法 | |
| CN104817571A (zh) | 一种制备球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的方法 | |
| CN101328173B (zh) | 一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的方法 | |
| EP2658840A1 (en) | Process for making fingolimod hydrochloride crystals | |
| CN110066257B (zh) | 一种2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的提纯方法 | |
| CN116396312A (zh) | 一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法 | |
| CN103237796B (zh) | 哌嗪-n,n’-双二硫代羧酸盐水溶液及其制造方法 | |
| US20130035488A1 (en) | Stepwise Process for the Production of Alkaloid Salts | |
| CN110343246A (zh) | 氰酸酯树脂组合物及其配制方法 | |
| WO2007026016A1 (de) | Aktiviertes erdalkalimetall, insbesondere magnesium, zur herstellung von organo-erdalkalimetall-verbindungen | |
| CN109369757B (zh) | 一种制备索非布韦晶型6的方法 | |
| CN101684090A (zh) | 一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法 | |
| Han et al. | Synthesis and characterization of starch piperinic ester and its self‐assembly of nanospheres | |
| CN112679463A (zh) | 一种使用废弃聚乙醇酸制备乙交酯的方法以及钛系催化剂在解聚聚乙醇酸中的应用 | |
| CN112110865A (zh) | 一种异烟酰胺阿西莫司共晶体ⅱ及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |