CN102040569B - 类胡萝卜素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，它们系岩藻黄质和岩藻黄醇的衍生物。即通过对岩藻黄质和岩藻黄醇进行结构改造，得到所述一系列衍生物来改善其水溶性和脂溶性。本发明进一步涉及所述化合物的制备方法及其在减肥方面的应用。

Description

类胡萝卜素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及类胡萝卜素衍生物，尤其涉及岩藻黄素及岩藻黄醇类衍生物及其制备方法，进一步涉及其在减肥方面的应用。
背景技术
类胡萝卜素长期被认为是一类色素，但着色功能仅是类胡萝卜素功能方面很小的一部分，其用途更主要地体现在其生物功能方面。这方面的研究文献很多，主要有作为维生素A原、清除自由基、防癌抗癌及眼保健等，从某种意义上讲，类胡萝卜素是具有维生素功能的类维生素类。
由于类胡萝卜素分子中至少存在9个双键，是非常不稳定的物质，易受光、氧、水分、重金属、氧化剂或还原剂的作用而降解，而且条件改变时易产生活性不高的异构体，因此将类胡萝卜素制剂化是非常必要的。通过制剂化处理后能大大提高类胡萝卜素对环境的适应能力，增强其稳定性。而且，由于类胡萝卜素的脂溶性，其在食品及饮料中的直接应用受到很大的限制。目前类胡萝卜素晶体在食品和饲料及药物上都不直接使用，因为结晶形式的类胡萝卜素吸收很差，且几乎没有着色效果。因此为了增加着色效果并增强吸收性，改变溶解能力，扩大其应用范围，必须将类胡萝卜素制剂化。
另一方面，影响类胡萝卜素生物利用率的因素有很多，它们或者影响到类胡萝卜素的吸收，如类胡萝卜素的结构形式、在食物中的物理结合状态、膳食中脂肪和蛋白质的含量、动物体内的pH值的变化、胆汁中胆酸和胆酸盐的浓度、肠道中胰酶以及体内维生素A的营养状况等，都影响到类胡萝卜素的转化，或者直接影响类胡萝卜素加双氧酶的活性，有些抑制剂也会降低类胡萝卜素的吸收。
岩藻黄质(fucoxanthin，3′-(Acetyloxy)-6′，7′-didehydro-5，6-epoxy-5，5′，6，6′，7，8-hexahydro-3，5′-dihydroxy-8-oxo-beta，beta-carotene)亦称褐藻素，又称作墨角藻黄素，呈红褐色，是类胡萝卜素家族的重要成员之一，为褐藻硅藻、金藻及黄绿藻所含有的色素，参与光合作用的光化学***II。分离时可能得到红褐色的结晶，它是叶黄质的一种，是使褐藻类呈现出褐色的物质，可以说是褐藻类所特有的色素，有时也出现在硅藻类及其他藻类中。其分子式为C42H58O6，结构式如下：
岩藻黄质具有多种药用功效：抗癌作用强；具有很强的抗氧化特性，因此是理想的饮食补充剂；治疗糖尿病；减肥效果明显。日本北海道大学研究人员证实，岩藻黄质-一种褐色海藻的色素物质--将成为减肥的灵丹妙药。研究人员通过对实验鼠进行实验发现，通过定期添加含有岩藻黄质的食品添加剂，小鼠体重下降了5-10％。科学家们共对两百多只实验鼠进行了研究。科学家在实验中发现，岩藻黄质可以通过两种方式来消除脂肪堆积。岩藻黄质能够激活被称为UCP1的蛋白，这种蛋白可以促进脂肪分解。同时它也可以刺激肝脏生成降低胆固醇水平的DHA。科学家们同时还证实，使用岩藻黄质作为浓缩食品添加剂不会引起实验动物的成瘾或是其它任何副作用。
岩藻黄醇是从ascidian(sea squit)里提取的一种生物活性成分，结构特点是岩藻黄质3′位上乙酰基被去掉，变成羟基，其减肥的活性要比岩藻黄质强很多(CA2609454A1)
Figure G200910236362XD00022
发明内容
类胡萝卜素化合物的高亲脂性限制了其生物利用度，因此也限制了对它们生物效应的适当评价。为了解决这些问题，本发明的目的在于通过对岩藻黄质和岩藻黄醇进行结构改造，来改善岩藻黄质和岩藻黄醇的水溶性和脂溶性，从而改变其在体内的吸收度，从而改善岩藻黄质和岩藻黄醇的生物利用度。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是，提供一系列岩藻黄质衍生物，合成具有“前药”性能(即衍生形式的活性)，具有与前体部分连接的生物学相关的新岩藻黄素衍生物或新岩藻黄醇衍生物，使这些衍生物的活性远远大于岩藻黄素或岩藻黄醇本身，重点突出减肥效果。
本发明提供一种具有通式I的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure G200910236362XD00031
其中，所述R1、R2各自独立地为氢、乙酰基、柠檬酰基、琥珀酰基、氨基酰基、抗坏血酸酰基、二甲基磷酸酰基、乌头酰基、二甲基氨基丁酰基、谷胱甘肽酰基、酒石酰基、吗林氨基甲酰基、甘露醇碳酰基、棕榈酰基、亚油酸酰基、亚麻酰基、花生四烯酰基，但不同时为氢；
或R1、R2各自独立地为与其所连接的氧组成醚的基团；
或R1、R2各自独立地为进一步酯化的柠檬酰基或琥珀酰基。
其中当所述R1为柠檬酰基、琥珀酰基、氨基酰基、抗坏血酸酰基、二甲基磷酸酰基、乌头酰基、二甲基氨基丁酰基、谷胱甘肽酰基、酒石酰基、棕榈酰基、亚油酸酰基、亚麻酰基、花生四烯酰基，或与其所连接的氧组成醚的基团，或进一步酯化的柠檬酰基或琥珀酰基时，所述R2优选为乙酰基。
其中所述“与其所连接的氧组成醚的基团”，例如为C1-6烷基、C6-12芳基、芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基等，优选芳基C1-4烷基，进一步优选苄基。
其中所述“进一步酯化的柠檬酰基或琥珀酰基”，是指柠檬酸、琥珀酸等二元或二元以上的羧酸，其中之一个羧基与岩藻黄素或岩藻黄醇的羟基发生酯化反应而连接，而另有至少一个羧基再进一步与醇形成酯，例如可以为如下结构：
Figure G200910236362XD00032
所述“药学上可接受的盐”可以为其与碱金属形成的钠盐、钾盐等盐。
在本发明的实施例中，R1为柠檬酰基或其带钠离子的酰基，琥珀酰基或其带钠离子的酰基，或抗坏血酰基或其带钠离子的酰基，这里的“带钠离子的酰基”或如权利要求所称“酰基钠盐”是指柠檬酸、琥珀酸等二元或二元以上的羧酸，其中之一个羧基与岩藻黄素或岩藻黄醇的羟基发生酯化反应而连接，而另有至少一个羧基(或羟基)与钠形成了盐；而R2为乙酰基。
Figure G200910236362XD00041
在岩藻黄质3位接上R1侧链，在岩藻黄醇3，3′位接上R1，R2侧链的目的是改善其生物利用度，提高在肠道吸收或注射时的溶解性。
本发明还提供一种包括药学可接受的载体或稀释剂和具有通式I结构的化合物的药物组合物。
本发明还提供所述通式I化合物的制备方法。由于岩藻黄质和岩藻黄醇结构里含有烯键、环氧基团、酮羰基，在羟基被酯化的时候，不能使用强碱，否则，环氧基团被水解，只能采用包括本领域技术人员已知的非亲核碱，如吡啶，取代的吡啶。岩藻黄质和岩藻黄醇只有在低温避光条件下才稳定，否则会发生双键的分子间和分子内聚合。脱质子的醇应用亲核试剂与取代前体反应置换离去基团。离去基团可以包括但不限于Cl、Br、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、对溴苯磺酰基或三氟甲磺酰基。
以下是制备岩藻黄质和岩藻黄醇衍生物合成流程的一个非限制性实施方案。
以岩藻黄质为原料
Figure G200910236362XD00051
以岩藻黄醇为原料
Figure G200910236362XD00052
或者
Figure G200910236362XD00061
或者采用另外的酯化方法DCC(1，3-Dicyclohexylcarbodiimide)法，使岩藻黄素3位醇羟基酯化，或使岩藻黄醇3位醇羟基酯化，或3、3′位醇羟基同时，或其中之一酯化，而使其他基团稳定，可以采用羧酸进行反应，反应便捷、快速。
Figure G200910236362XD00062
DCC酯化法采用的是4-二甲氨基吡啶(DMAP)做催化剂，DCC作吸水剂。
在干燥的带有磁力搅拌子烧瓶中加入岩藻黄素，1-3摩尔倍量羧酸，1-3摩尔倍量脱水剂DCC，0.2-3摩尔倍量催化剂4-二甲氨基吡啶，可以溶解全部试剂的二氯甲烷，在常温下搅拌反应24-72小时，反应结束后抽滤，除去未反应的DCC和反应生成的酰脲，除去溶剂二氯甲烷，然后经过柱层析，分离得到岩藻黄素和岩藻黄醇的衍生物。
在另一方面，本发明还提供一种减肥的方法，优选哺乳动物，最优选人类，该方法包括向动物给予本发明的化合物或药物组合物。本发明特征还在于治疗或预防与肥胖相关的疾病。该治疗或预防的方法可包括经口、局部、静脉内、肌内或皮下给予本发明化合物或药物组合物。
本发明通过对岩藻黄质和岩藻黄醇进行结构改造，改善了岩藻黄质和岩藻黄醇的水溶性和脂溶性。通过酯化或醚化来提高口服生物利用度，提高其在肠道乳糜颗粒的溶解度，在血浆和实体器官中产生显著水平的岩藻黄素、岩藻黄醇或其衍生物，产生比母体化合物岩藻黄素、岩藻黄醇更为显著的减肥效果。合成的岩藻黄质和岩藻黄醇类似物或衍生物可以改善这些化合物口服、局部、静脉内、肌内或皮下注射时的水溶性，大大提高减肥生物利用度。
本发明化合物能够使受试对象的体重减轻，脂肪减少，睾丸周围脂肪垫组织减少，周围脂肪垫重量减少；并且这些衍生物是全新的化合物，其减肥程度明显强于岩藻黄质和岩藻黄醇本身，具有明显的特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
试剂购买自商业来源，未经处理使用，反应和分离中所用的溶剂直接应用，除非另外指出。所有的反应在惰性气体中进行，惰性气体包括氮气和氩气，并避光进行。岩藻黄质和岩藻黄醇由北京绿色金可生物技术股份有限公司自制。用青岛海洋硅胶GF254板进行薄层色谱(TLC)。用Bruker Advance(500MHz)记录NMR，并用ThermoFinnigan AQA光谱仪进行质谱测定。
本发明化学结构中的-OOCCH3或-OCOCH3，-OOCR或-OCOR，实际上分别是
Figure G200910236362XD00071
的简写。
实施例1：合成1(岩藻黄质柠檬酸酯)
Figure G200910236362XD00072
常温条件下5mmol岩藻黄质用100ml二氯甲烷溶解，该溶液中加入105mmol N，N-二异丙基乙基胺、50mmol柠檬酸酐和2.5mmol 4-(二甲基氨基)吡啶混合物。将反应混合物在室温下搅拌40小时，然后用二氯甲烷稀释反应物，用氯化钠/0.8M盐酸(120mL/25mL)终止反应，二氯甲烷萃取，合并有机层。用无水硫酸钠干燥该有机层，并浓缩，硅胶柱层析得到岩藻黄质柠檬酸一酯，薄层和HPLC检测，没有岩藻黄质存在。
ESI m/z：833.44(M++1)；(Found：M+，832.44 C48H64O12)。
1HNMR Data(500MHz)：δH0.95(3H，s，1-Meeq)，1.04(3H，s，1-Meax)，1.07(3H，s，1′-Meeq)，1.22(3H，s，5-Me)，～1.35(2-Hax)，1.35(3H，s，5′-Me)，1.39(3H，s，1′-Meax)，1.41(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.49(2-Heq)，1.51(1H，t，J13，4′-Hax)，1.79(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.82(3H，s，9′-Me)，1.95(3H，s，9-Me)，1.99(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(2′-Heq)，2.04(3H，s，OAc)，2.29(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.32(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.60 and 3.66(each 1H，d，J 18，7-H2)，2.73and 2.48(each 1H，d，J 18，4″-H2)，2.77 and 2.52(each 1H，d，J 18，2″-H2)，5.30(1H，m，3-H)，5.38(1H，m，3′-H)，6.06(1H，s，8′-H)，6.13(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.27(1 H，br d，J 11.5，14′-H)，6.35(1H，d，J 15，12′-H)，6.41(1H，br d，J11.5，14-H)，6.57(1H，dd，J15 and 11，11-H)，6.60(1H，dd，J15and 11，11′-H)，6.64(1H，dd，J14.5and 11.5，15-H)，6.67(1H，d，J 15，12-H)，6.75(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and 7.15(I H，br d，J 11，10-H).
实施例2：合成2(岩藻黄质的琥珀酸酯)
Figure G200910236362XD00081
常温条件10mmol岩藻黄质用230ml二氯甲烷溶解，该溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺、50mmol琥珀酸酐和6mmol 4-(二甲基氨基)吡啶。将反应混合物在室温下搅拌30-45小时，然后用溶剂稀释反应物，用氯化钠/0.1M盐酸(70mL/9mL)终止反应，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层。用干燥剂干燥该有机层，并浓缩得到固体物，薄层和HPLC检测，没有岩藻黄质存在，经硅胶柱层析，得到岩藻黄质一琥珀酸酯。
ESI m/z：759.44(M++1)；(Found：M+，758.44，C46H62O9)。
1HNMR Data：δH(500MHz)0.94(3H，s，l-Meeq)，1.03(3H，s，1-Meax)，1.07(3H，s，1′-Meeq)，1.21(3H，s，5-Me)，～1.34(2-Hax)，1.36(3H，s，5′-Me)，1.40(3H，s，1′-Meax)，1.42(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.49(2-Heq)，1.52(1H，t，J13，4′-Hax)，1.80(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.83(3H，s，9′-Me)，1.96(3H，s，9-Me)，1.99(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(2′-Heq)，2.05(3H，s，OAc)，2.30(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.33(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.61 and 3.67(each 1H，d，J 18，7-H2)，2.62(2H，dd，J 18，3″-H2)，2.53(2H，dd，J 18，2″-H2)，5.31(1H，m，3-H)，5.39(1H，m，3′-H)，6.07(1H，s，8′-H)，6.12(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.26(1H，br d，J11.5，14′-H)，6.34(1H，d，J 15，12′-H)，6.40(1H，br d，J 11.5，14-H)，6.56(1H，dd，J15 and 11，11-H)，6.61(1H，dd，J15and 11，11′-H)，6.60(1H，dd，J14.5and 11.5，15-H)，6.66(1H，d，J15，12-H)，6.74(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and 7.14(I H，br d，J 11，10-H).
实施例3：合成3(岩藻黄质琥珀酸酯的钠盐)
Figure G200910236362XD00091
将1mmol岩藻黄质的琥珀酸酯和100mL乙醇在室温和惰性气体氛围中，在250mL圆底烧瓶中搅拌。加入乙醇钠1mmol固体，搅拌过夜。次日，过滤沉淀，用少量乙醇洗涤，然后用氯仿或二氯甲烷洗涤得到一种固体，经过柱层析，得到岩藻黄质琥珀酸酯的钠盐。
ESI m/z：781.42(M++1)；(Found：M+，780.42，C46H61O9Na)。
1HNMR Data：δH(500MHz)0.95(3H，s，1-Meeq)，1.02(3H，s，1-Meax)，1.08(3H，s，1′-Meeq)，1.22(3H，s，5-Me)，～1.34(2-Hax)，1.35(3H，s，5′-Me)，1.39(3H，s，1′-Meax)，1.43(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.47(2-Heq)，1.50(1H，t，J13，4′-Hax)，1.81(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.82(3H，s，9′-Me)，1.95(3H，s，9-Me)，1.98(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(2′-Heq)，2.04(3H，s，OAc)，2.29(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.32(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.60 and 3.66(each 1H，d，J 18，7-H2)，2.78(2H，dd，J 18，3″-H2)，2.59(2H，dd，J 18，2″-H2)，5.31(1H，m，3-H)，5.38(1H，m，3′-H)，6.06(1H，s，8′-H)，6.11(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.25(1H，br d，J11.5，14′-H)，6.33(1H，d，J 15，12′-H)，6.41(1H，br d，J 11.5，14-H)，6.55(1H，dd，J15 and 11，11-H)，6.60(1H，dd，J15and 11，11′-H)，6.59(1H，dd，J14.5and 11.5，15-H)，6.65(1H，d，J 15，12-H)，6.73(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and 7.13(I H，br d，J 11，10-H).
实施例4：合成4(岩藻黄质的琥珀酸酯的抗坏血酸5-酯)
将30mmol岩藻黄质的琥珀酸酯溶解在300mL二氯甲烷中，然后加入60mmol 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、45mmol 2-O-叔丁基二甲基硅烷基抗坏血酸和60mmol 1，3-二环己基碳亚胺(DCC)，6-8小时后用，将反应混合物进行硅胶柱层析色谱分离，分离得到红棕色固体，真空干燥，产率为30％。然后低温2℃以下将该0.06mmol红棕色固体溶解于6mL四氢呋喃溶液中，搅拌均匀后接着搅拌，缓缓加入0.06mmol HF.Et3N.低温2℃以下继续搅拌50分钟，然后放置室温。将反应混合物继续搅拌2小时，然后倾入含10mL乙酸乙酯和10mL水的分液漏斗终止反应，用10mL水萃取2次，分离得到有机层，低温真空蒸干有机层，经柱层析分离，低温真空浓缩，得到一种红褐色固体，为岩藻黄质的琥珀酸酯的抗坏血酸5-酯。
ESI m/z：903.45(M++1)；(Found：M+，902.45，C51H66O14)。
1HNMR Data：δH(500MHz)0.96(3H，s，1-Meeq)，1.03(3H，s，1-Meax)，1.06(3H，s，1′-Meeq)，1.23(3H，s，5-Me)，～1.36(2-Hax)，1.35(3H，s，5′-Me)，1.40(3H，s，1′-Meax)，1.42(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.48(2-Heq)，1.51(1H，t，J13，4′-Hax)，1.80(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.81(3H，s，9′-Me)，1.95(3H，s，9-Me)，1.98(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(2′-Heq)，2.04(3H，s，OAc)，2.28(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.31(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.60 and 3.66(each 1H，d，J 18，7-H2)，2.70(2H，dd，J 18，3″-H2)，2.65(2H，dd，J 18，2″-H2)，5.32(1H，m，3-H)，5.38(1H，m，3′-H)，6.07(1H，s，8′-H)，6.11(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.26(1H，br d，J11.5，14′-H)，6.34(1H，d，J 15，12′-H)，6.40(1H，br d，J 11.5，14-H)，6.56(1H，dd，J15 and 11，11-H)，6.60(1H，dd，J15and 11，11′-H)，6.63(1H，dd，J14.5and 11.5，15-H)，6.66(1H，d，J 15，12-H)，6.74(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and 7.14(I H，br d，J11，10-H).
实施例5：合成5(岩藻黄质的琥珀酸酯的-抗坏血酸5-酯的钠盐)
Figure G200910236362XD00111
在10mL四氢呋喃里，加入0.015mmol岩藻黄质的琥珀酸酯的抗坏血酸5-酯，搅拌均匀，搅拌下加入0.075mmol原甲酸三乙酯。搅拌约20分钟左右，然后滴加溶在四氢呋喃里的0.0074mmol异辛酸钠的溶液。滤掉沉淀，冷却滤液至2℃以下，并滴加在四氢呋喃溶液中0.030mmol异辛酸钠处理。反应混合物搅拌10分钟，蒸去溶液，用丙酮低温结晶，真空干燥得到暗褐色固体，产率是40％。
质谱+APCI，m/z＝904.43(M+3H-Na+)；(Found：M+，924.43，C51H65NaO14)。
实施例6：合成6(岩藻黄质的柠檬酸酯钠盐)
Figure G200910236362XD00112
在室温和惰性气体氛围中，将1mmol的岩藻黄质柠檬酸酯溶解在100mL乙醇，圆底烧瓶中搅拌。加入1.2mmol乙醇钠固体，搅拌过夜。次日，过滤沉淀，用少量乙醇洗涤，然后用氯仿或二氯甲烷洗涤得到红褐色固体，经柱层析，以及反复溶剂重结晶，得到岩藻黄质的柠檬酸酯钠盐。
质谱+APCI，m/z 835＝(M+3H-Na+)；(Found：M+，855.43，C48H63NaO12)。
实施例7：合成7(岩藻黄质柠檬酸酯的-抗坏血酸5-酯)
Figure G200910236362XD00121
将30mmol岩藻黄质的柠檬酸酯溶解在300mL二氯甲烷中，然后加入60mmol 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、45mmol 2-O-叔丁基二甲基硅烷基抗坏血酸和60mmol 1，3-二环己基碳亚胺(DCC)，6-8小时后用，将反应混合物进行硅胶柱层析色谱分离，经低温真空浓缩，得到红棕色固体，真空干燥，产率为10％。
然后低温2℃以下将该0.06mmol红棕色固体溶解于6mL四氢呋喃溶液中，搅拌均匀后接着搅拌，缓缓加入0.06mmol HF.Et3N.低温2℃以下继续搅拌50分钟，然后放置室温。将反应混合物继续搅拌2小时，然后倾入含10mL乙酸乙酯和10mL水的分液漏斗终止反应，用10mL水萃取2次，分离得到有机层，低温真空蒸干有机层，分离提纯得到岩藻黄质柠檬酸酯的-抗坏血酸5-酯固体。
ESI m/z：991(M++1)；(Found：M+，990.46，C54H70O17)。
1HNMR Data：δH(500MHz)0.95(3H，s，1-Meeq)，1.02(3H，s，1-Meax)，1.05(3H，s，1′-Meeq)，1.22(3H，s，5-Me)，～1.35(2-Hax)，1.34(3H，s，5′-Me)，1.39(3H，s，1′-Meax)，1.41(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.47(2-Heq)，1.50(1H，t，J13，4′-Hax)，1.81(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.80(3H，s，9′-Me)，1.94(3H，s，9-Me)，1.97(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(2′-Heq)，2.03(3H，s，OAc)，2.27(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.30(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.61 and 3.67(each 1H，d，J 18，7-H2)，2.76(2H，dd，J 18，2″，4″-H2)，2.51(2H，dd，J 18，2″，4″-H2)，5.30(1H，m，3-H)，4.36，4.11(2H，dd，J 18，7，6)，4.44(1H，m，5)，5.0(1H，4-H)，5.39(1H，m，3′-H)，6.06(1H，s，8′-H)，6.10(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.25(1H，br d，J11.5，14′-H)，6.33(1H，d，J 15，12′-H)，6.39(1H，br d，J 11.5，14-H)，6.55(1H，dd，J15 and 11，11-H)，6.59(1H，dd，J15and 11，11′-H)，6.62(1H，dd，J14.5and 11.5，15-H)，6.65(1H，d，J 15，12-H)，6.73(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and 7.13(I H，br d，J11，10-H).
实施例8：合成8(岩藻黄质的乌头酸酯)
Figure G200910236362XD00131
常温条件2mmol岩藻黄质用干燥二氯甲烷/四氢呋喃(95mL/45mL)溶解，该溶液中加入干燥的60mmol N，N-二异丙基乙基胺、20mmol顺式乌头酸酐，和38mmol 4-二甲基氨基吡啶。室温下搅拌反应混合物40小时，然后用二氯甲烷稀释反应物，用氯化钠/0.08M盐酸(25mL/2mL)终止反应，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层。用无水硫酸钠干燥该有机层，并浓缩得到岩藻黄质乌头酸酯，收率40％。
ESI m/z：815.43(M++1)；(Found：M+，814.43，C48H62O11)。
1HNMR Data：δH(500MHz)0.94(3H，s，l-Meeq)，1.03(3H，s，1-Meax)，1.06(3H，s，1′-Meeq)，1.21(3H，s，5-Me)，～1.34(2-Hax)，1.35(3H，s，5′-Me)，1.38(3H， s，1′-Meax)，1.40(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.46(2-Heq)，1.51(1H，t，J13，4′-Hax)，1.80(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.79(3H，s，9′-Me)，1.93(3H，s，9-Me)，1.96(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(2′-Heq)，2.03(3H，s，OAc)，2.26(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.29(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.60 and 3.66(each 1H，d，J 18，7-H2)，6.27(H，s，2″-H)，2.92(2H，dd，J 18，4″-H2)，5.32(1H，m，3-H)，5.38(1H，m，3′-H)，6.05(1H，s，8′-H)，6.09(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.24(1H，br d，J 11.5，14′-H)，6.32(1H，d，J 15，12′-H)，6.38(1H，br d，J 11.5，14-H)，6.54(1H，dd，J15and 11，11-H)，6.58(1H，dd，J15and 11，11′-H)，6.61(1H，dd，J14.5and 11.5，15-H)，6.64(1H，d，J 15，12-H)，6.72(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and 7.12(I H，br d，J11，10-H).
实施例9：合成9(岩藻黄质的二甲基氨基丁酸酯)
Figure G200910236362XD00132
室温条件下，在100毫升二氯甲烷和二甲基甲酰胺混合物(以40∶60的比例)中加入15mmol 4-(二甲基氨基)-丁酸盐酸盐混合均匀，然后加入50mmol N，N-二异丙基乙基胺，150mmol岩藻黄质，450mmol吡啶。将反应混合物在室温下搅拌40小时，然后用二氯甲烷稀释反应物混合物，用氯化钠水溶液/0.08M盐酸(25mL/2mL)终止反应，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层。用无水硫酸钠干燥该有机层，并浓缩得到岩藻黄质的二甲基氨基丁酸酯，收率50％。柱层析得到纯品。
ESI m/z(相对强度)：772.51(M++1)(100)，771.51(M+)(53％)，(Found：M+，771.51，C48H69NO7)。
1HNMR Data：δH(500MHz)0.95(3H，s，1-Meeq)，1.03(3H，s，1-Meax)，1.05(3H，s，1′-Meeq)，1.20(3H，s，5-Me)，～1.35(2-Hax)，1.36(3H，s，5′-Me)，1.37(3H，s，1′-Meax)，1.41(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.45(2-Heq)，1.50(1H，t，J13，4′-Hax)，1.79(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.80(3H，s，9′-Me)，1.92(3H，s，9-Me)，1.95(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(2′-Heq)，2.02(3H，s，OAc)，2.25(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.28(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.59 and 3.65(each 1H，d，J 18，7-H2)，6.27(2H，dd，2″-H2)，1.78(2H，m，3″-H2)，2.36(2H，dd，J 7，4″-H2)，2.27(6H，s，N，N-Me2)，5.32(1H，m，3-H)，5.37(1H，m，3′-H)，6.04(1H，s，8′-H)，6.08(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.23(1H，br d，J 11.5，14′-H)，6.31(1H，d，J 15，12′-H)，6.37(1H，br d，J 11.5，14-H)，6.53(1H，dd，J15 and 11，11-H)，6.57(1H，dd，J15and11，11′-H)，6.60(1H，dd，J14.5and 11.5，15-H)，6.63(1H，d，J 15，12-H)，6.71(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and 7.11(I H，br d，J 11，10-H).
实施例10：合成10(岩藻黄质的谷光甘肽酯)
Figure G200910236362XD00141
将30mmol岩藻黄质溶解在300mL二氯甲烷中，然后加入60mmol 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、60mmol还原型谷光甘肽，冷却到零度，加入60mmol 1，3-二环己基碳亚胺(DCC)，30分钟撤去冰浴，室温下放置2-4小时，过滤掉杂质二环己基脲，常温反应6-8小时后，得到红褐色固体，收率80％，将反应混合物进行硅胶柱层析色谱分离，分离得到红棕色固体岩藻黄质的谷光甘肽酯。
ESI m/z(相对强度)：M+947.5(100％)；(Found：M+，947.50，C52H73N3O11S)。
1HNMR Data：δH(500MHz)0.94(3H，s，1-Meeq)，1.02(3H，s，1-Meax)，1.07(3H，s，1′-Meeq)，1，21(3H，s，5-Me)，～1.34(2-Hax)，1.35(3H，s，5′-Me)，1.37(3H，s，1′-Meax)，1.41(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.45(2-Heq)，1.50(1H，t，J13，4′-Hax)，1.79(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.78(3H，s，9′-Me)，1.92(3H，s，9-Me)，1.96(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(3H，m，2′-Heq，11″-H)，2.02(3H，s，OAc)，2.05(2H，m，9″-H)，2.25(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.28(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.61 and3.65(each 1H，d，J 18，7-H2)，3.18，2.92(2H，m，12″-H2)，3.48(1H，dd，J7，7，10″-H)，5.31(1H，m，3-H)，4.16，1.5(2H，d，J18，2″-H2)，4.85(1H，dd，J7，7，5″-H)，5.39(1H，m，3′-H)，6.04(1H，s，8′-H)，6.08(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.23(1H，br d，J 11.5，14′-H)，6.31(1H，d，J 15，12′-H)，6.37(1H，br d，J 11.5，14-H)，6.53(1H，dd，J15 and 11，11-H)，6.57(1H，dd，J15and 11，11′-H)，6.60(1H，dd，J14.5and 11.5，15-H)，6.63(1H，d，J 15，12-H)，6.71(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and 7.11(I H，br d，J 11，10-H)，8.0(1H，s，3″，6″-H2)
Figure G200910236362XD00151
实施例11：合成11(岩藻黄质的酒石酸酯)
Figure G200910236362XD00152
将30mmol岩藻黄质溶解在300mL二氯甲烷/二氧六环(10mL/10mL)中，然后加入60mmol 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、60mmol(L)-酒石酸，冷却到零度，加入60mmol 1，3-二环己基碳亚胺(DCC)，30分钟撤去冰浴，常温反应6-8小时后，得到红褐色固体，收率80％，将反应混合物进行硅胶柱层析色谱分离，分离得到红棕色固体岩藻黄质的酒石酸酯。
ESI m/z(相对强度)：791.43(M++1)(51.2％)，790.43(M+)(100％)，(Found：M+，790.43，C46H62O11)。
1HNMR Data：δH(500MHz)0.94(3H，s，1-Meeq)，1.04(3H，s，1-Meax)，1.06(3H，s，1′-Meeq)，1.21(3H，s，5-Me)，～1.35(2-Hax)，1.37(3H，s，5′-Me)，1.36(3H，s，1′-Meax)，1.42(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.46(2-Heq)，1.51(1H，t，J13，4′-Hax)，1.80(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.81(3H，s，9′-Me)，1.93(3H，s，9-Me)，1.96(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(2′-Heq)，2.01(3H，s，OAc)，2.26(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.29(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.60 and 3.66(each 1H，d，J 18，7-H2)，4.46(H，d，J7，2″-H)，4.81(H，d，J7，3″-H)，5.31(1H，m，3-H)，5.36(1H，m，3′-H)，6.03(1H，s，8′-H)，6.04(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.24(1H，br d，J11.5，14′-H)，6.32(1H，d，J 15，12′-H)，6.38(1H，br d，J 11.5，14-H)，6.54(1H，dd，J15and 11，11-H)，6.58(1H，dd，J15and 11，11′-H)，6.61(1H，dd，J14.5and 11.5，15-H)，6.64(1H，d，J 15，12-H)，6.72(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and 7.12(I H，br d，J 11，10-H).
实施例12：合成12(岩藻黄醇的二吗啉氨基甲酸酯)
Figure G200910236362XD00161
室温条件下，将0.135mmol岩藻黄醇溶解在10mL/6mL二氯甲烷/二氧六环中的溶液加入3.98mmol N，N-二异丙基乙基胺，2.7mmoL 4-二甲氨基吡啶和1.35mmol 4-吗啉碳酰氯。将反应混合物在室温下搅拌40小时，然后用二氯甲烷稀释反应物，冷却至室温以下，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层。用无水硫酸钠干燥该有机层，并浓缩得到岩藻黄醇的二吗啉氨基甲酸酯(64％)，薄层和HPLC检测。
ESI m/z(相对强度)：M++1 843.51(53％)，M+842.51(100％)；(Found：M+，842.51，C50H70N2O9)。
1HNMR Data：δH(500MHz)0.94(3H，s，1-Meeq)，1.04(3H，s，1-Meax)，1.06(3H，s，1′-Meeq)，1.21(3H，s，5-Me)，～1.35(2-Hax)，1.37(3H，s，5′-Me)，1.36(3H，s，1′-Meax)，1.42(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.46(2-Heq)，1.51(1H，t，J13，4′-Hax)，1.80(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.81(3H，s，9′-Me)，1.93(3H，s，9-Me)，1.96(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(2′-Heq)，2.01(3H，s，OAc)，2.26(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.29(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.60 and 3.66(each 1H，d，J 18，7-H2)，3.67(8H，m，2″-H2，2  -H2)，3.47(8H，m，3″-H2，3-H2)，5.32(1H，m，3-H)，5.38(1H，m，3′-H)，6.03(1H，s，8′-H)，6.04(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.24(1H，br d，J 11.5，14′-H)，6.32(1H，d，J 15，12′-H)，6.38(1H，br d，J 11.5，14-H)，6.54(1H，dd，J15 and 11，11-H)，6.58(1H，dd，J15and 11，11′-H)，6.61(1H，dd，J14.5and11.5，15-H)，6.64(1H，d，J 15，12-H)，6.72(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and7.12(I H，br d，J 11，10-H).
实施例13：合成13(岩藻黄醇的甘露醇一碳酸酯)
Figure G200910236362XD00171
室温以下，在45mL二氯甲烷溶解0.1mmol岩藻黄质醇的溶液中，加入N，N-二异丙基乙基胺和1，2，2，2-四氟乙基氯甲酸酯。室温以下搅拌1.5小时，然后室温搅拌1.8小时后，加入0.2mmol(D)-甘露醇和10mL二甲基甲酰胺和2.0mmol 4-二甲氨基吡啶加到反应物。将反应混合物室温条件下搅拌20小时，此时用二氯甲烷稀释反应物，用盐水终止反应，然后用二氯甲烷萃取，合并有机层。并浓缩得到岩藻黄醇的甘露醇一碳酸酯(46％)，薄层和HPLC检测。
ESI m/z(相对强度)：811.46(M++1)(51.0％)，810.46(M+)(100％)，(Found：M+，810.46，C46H66O12)。
1HNMR Data：δH(500MHz)0.95(3H，s，1-Meeq)，1.05(3H，s，1-Meax)，1.07(3H，s，l′-Meeq)，1.22(3H，s，5-Me)，～1.34(2-Hax)，1.37(3H，s，5′-Me)，1.36(3H，s，1′-Meax)，1.42(1H，t，J 12，2′-Hax)，～1.46(2-Heq)，1.50(1H，t，J13，4′-Hax)，1.79(1H，dd，J14 and 9，4-Hax)，1.82(3H，s，9′-Me)，1.92(3H，s，9-Me)，1.95(6H，s，13-+13′-Me)，～2.00(2′-Heq)，2.01(3H，s，OAc)，2.25(1H，ddd，J 13，4 and 2，4′-Heq)，2.28(1H，br dd，J 14 and 4.5，4-Heq)，2.59 and 3.66(each 1H，d，J 18，7-H2)，6.0(1H，d，J 7，1″-H)，3.97(1H，dd，J7，7，2″-H)，3.37(1H，dd，J7，7，3″-H)，3.38(1H，m，4″-H)，3.81，3.56(2H，m，5″-H2)，5.30(1H，m，3-H)，4.32(1H，m，3′-H)，6.02(1H，s，8′-H)，6.05(1H，dd-like，J 11 and 1，10′-H)，6.25(1H，br d，J 11.5，14′-H)，6.32(1H，d，J 15，12′-H)，6.38(1H，br d，J 11.5，14-H)，6.53(1H，dd，J15 and 11，11-H)，6.58(1H，dd，J15and 11，11′-H)，6.60(1 H，dd，J14.5and 11.5，15-H)，6.63(1H，d，J 15，12-H)，6.73(1H，dd，J 14.5 and 11.5，15′-H)and 7.13(I H，br d，J 11，10-H).
实施例14：合成14(岩藻黄质的琥珀酸酯的白藜芦醇酯)
Figure G200910236362XD00181
将60mmol白藜芦醇溶解在300mL二氯甲烷/二氧六环(10mL/10mL)中，然后加入60mmol 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、30mmol岩藻黄质琥珀酸酯，冷却到零度，加入60mmol 1，3-二环己基碳亚胺(DCC)，30分钟撤去冰浴，常温反应6-8小时后，得到红褐色固体，收率80％，将反应混合物进行硅胶柱层析色谱分离，分离得到岩藻黄质的琥珀酸酯的白藜芦醇酯。
ESI m/z(相对强度)：969.51(M++1)(66.1％)，968.51(M++1)；(Found：M+，968.51，C60H72O11，requires M，968.51.)。
实施例15：合成15(岩藻黄质的亚油酸酯)
Figure G200910236362XD00182
将30mmol岩藻黄质溶解在300mL二氯甲烷/二氧六环(10mL/10mL)中，然后加入60mmol 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、60mmol(L)-亚油酸，冷却到零度，加入60mmol 1，3-二环己基碳亚胺(DCC)，30分钟撤去冰浴，常温反应6-8小时后，得到红褐色固体，收率70％，将反应混合物进行硅胶柱层析色谱分离，分离得到红棕色固体岩藻黄质的亚油酸酯。
ESI m/z(相对强度)：921.65(M++1)；(Found：M+，920.65，C60H68O7)。
实施例16  合成16(岩藻黄质的苄基一醚)
Figure G200910236362XD00191
低温下往二氯甲烷/二甲亚砜(50毫升/50毫升)中溶解岩藻黄素(0.1mmol)和苄基氯(1.5mmol)的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1.5mmol，在甲苯中)，将混合物在0℃搅拌65分钟，然后放置至室温。将混合物室温搅拌，待反应完全后，用二氯甲烷稀释，用盐水/盐酸终止反应，然后用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层合并，浓缩，柱层析分离，真空浓缩，得到岩藻黄质的苄基一醚。
ESI m/z(相对强度)：749.47(M++1)；(Found：M+，748.47，C49H64O6)
实施例17
实验受试物：化合物1-16中任意一个。
动物饲料配方：高脂饲料由10％猪油、80％基础饲料和10％蛋黄粉组成。
实验动物分组和处理：雄性健康成年标准SD清洁级大鼠若干只，体重180～210g，基础饲料适应喂养1周后，取10只动物作为基础饲料对照组，其余均给予高脂饲料。1个月后，高脂饲料大鼠按体重随机分为模型对照组，岩藻黄质组，和受试动物组，每组10只大鼠。岩藻黄质和受试药物组给药剂量相等。基础饲料对照组继续进食基础饲料，其余各组继续进食高脂饲料。基础饲料对照组和模型对照组给予蒸馏水灌胃，其余给药各组给予相应剂量的药灌胃，均连续灌胃30d。各组动物分笼饲养，室温控制在(22±2)℃，自然光照，自由进食进水，每周测体重1次，并且观察，记录大鼠进食量。30d后，称重。
统计分析：本次实验所收集的数据采用SAS软件包进行方差分析，各组间的比较分析采用Dunnett’s t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果：根据实验记录，各组大鼠进食量没有随着给药时间而变化，没有统计学差异，这里就不再叙述。由表1可见，实验结束时，模型对照组动物体重差异有统计学意义(P＜0.05)，说明大鼠肥胖模型造模成功。
同时受试动物较模型的体重增重较对照组进一步降低(P＜0.05，P＜0.01)，说明含有经过结构改造后的岩藻黄素衍生物，和岩藻黄醇衍生物较各自合成前体本身具有更强的减肥作用，对未来临床具有一定的指导作用。
表1  各给药组对营养性肥胖模型大鼠体重的影响(x±s)g
  组别 实验前体重(g)   实验末体重(g)     增重(g)
  基础饲料对照组 438.21±21.20   469.43±32.78     31.22±19.87
  模型对照组 485.98±20.45*   547.28±35.52     61.30±21.22*
  岩藻黄质 486.50±22.10   531.00±20.32△     43.68±19.13△
  岩藻黄醇 487.20±21.20   527.00±18.89△△     39.39±18.11△△
  化合物12 487.13±19.18   500.01±20.10△△     12.12±1.25△△
  化合物13 486.13±20.00   502.11±18.99△△     15.23±0.34△△
  化合物7 487.25±19.12   506.00±19.07△△     18.21±1.12△△
  化合物6 485.89±18.99   507.00±20.11△△     20.32±1.21△△
  化合物1 486.12±19.43   515.00±29.21△△     28.50±1.15△△
  化合物4 486.21±20.11   514.00±30.22△△     27.41±1.21△△
  化合物14 485.15±21.12   514.00±22.22△△     28.52±1.21△△
  化合物11 485.35±20.10   515.00±18.90△△     29.25±1.23△△
(注：与基础饲料对照组比较，*P＜0.05；与模型对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01)
实施例18
实验步骤同实施例17。喂养30d后，称重后，处死全部大鼠，取睾丸周围脂肪垫组织，精密称重。统计分析同实施例16。
实验结束时，模型对照组动物体重、睾丸周围脂肪垫重量/体重值与基础饲料对照组差异有统计学意义(P＜0.05)，说明大鼠肥胖模型造模成功。
同时受试各组大鼠体重、睾丸周围脂肪垫重量、睾丸周围脂肪垫重量/体重值低于模型对照组(P＜0.05)，说明岩藻黄质衍生物或岩藻黄醇衍生物对肥胖大鼠具有减肥的作用，较单个剂量的岩藻黄质(A)更明显。
表2  各给药组对营养性肥胖模型大鼠睾丸周围脂肪的影响(x±s)g
Figure G200910236362XD00201
(注：与基础饲料对照组比较，*P＜0.05；与模型对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01)
实施例19
实验步骤同实施例17。喂养30d后，称重后，处死全部大鼠，剥离肾周围脂肪，精密称重。统计分析同实施例16。
模型对照组动物体重、肾周围脂肪垫重量、肾周围脂肪垫重量/体重值与基础饲料对照组差异有统计学意义(P＜0.05)，说明大鼠肥胖模型造模成功。
同时受试组大鼠体重、肾周围脂肪垫重量、肾周围脂肪垫重量/体重值低于模型对照组，说明服用岩藻黄素和岩藻黄醇衍生物各组对肥胖大鼠具有非常显著的减肥作用，并较岩藻黄质和岩藻黄醇减肥效果更明显。
表3  各给药组对营养性肥胖模型大鼠肾周围脂肪的影响(x±s)g
  组别   实验末体重(g)   肾周围脂肪垫重量(g)   肾周围脂肪垫重量/体重值*100
  基础饲料对照组   469.43±32.78   5.57±0.46   1.19±0.12
  模型对照组   547.28±35.52*   9.97±0.65*   1.82±0.13*
  岩藻黄质   531.00±20.32   7.42±0.60△   1.42±0.12△
  岩藻黄醇   527.00±18.89   7.0±0.58△△   1.20±0.10△△
  化合物10   522.08±18.11   4.00±0.40△△   0.75±0.11△△
  化合物8   518.18±15.21   4.40±0.34△△   0.85±0.12△△
  化合物9   514.13±13.00   5.00±0.23△△   0.98±0.11△△
  化合物5   513.15±11.00   7.00±0.32△△   1.12±0.10△△
(注：与基础饲料对照组比较，*P＜0.05；与模型对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01)
实施例20
实验步骤同实施例17。喂养30d后，称重后，处死全部大鼠，剥离出腹部脂肪，精密称重。统计分析同实施例16。
结果：模型对照组动物体重、腹部脂肪重量、腹部脂肪重量/体重值与基础饲料对照组差异有统计学意义(P＜0.05)，说明大鼠肥胖模型造模成功。
各组大鼠体重、腹部脂肪重量、腹部脂肪重量/体重值较模型对照组进一步降低(P＜0.05)，说明含有岩藻黄质酯化物各组对肥胖大鼠具有减肥的作用，较单个剂量的岩藻黄质更明显。
表4  各给药组对营养性肥胖模型大鼠腹部脂肪的影响(x±s)g
  组别   实验末体重(g)   腹部脂肪(g)   腹部脂肪重量/体重值*100
  基础饲料对照组   469.43±32.78   8.98±2.04   1.92±0.11
  模型对照组   547.28±35.52   13.29±1.23*   2.43±0.22*
  岩藻黄质   531.00±20.32   9.61±0.12△△   1.81±0.13△
  岩藻黄醇   527.00±18.89   7.91±0.11△△   1.60±0.11△△
  化合物10   517.00±11.23   7.75±0.20△△   1.50±0.14△△
  化合物11   515.00±18.90   7.21±0.23△△   1.40±0.13△△
  化合物2   516.03±12.15   6.76±0.22△△   1.31±0.12△△
  化合物4   514.00±30.22   4.11±0.14△△   0.80±0.11△△
  化合物5   504.01±18.23   3.58±0.21△△   0.71±0.10△△
  化合物13   502.11±18.99   3.11±0.24△△   0.62±0.12△△
(注：与基础饲料对照组比较，*P＜0.05；与模型对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01)
以上所述仅为本发明的较佳实施例，对本发明而言仅仅是说明性的，而非限制性的。本专业技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (12)

1.一种具有减肥作用的化合物，或其药学上可接受的盐，具有下面的通式I：
Figure FSB00000873680700011
其中，R1、R2各自独立地为氢、乙酰基、柠檬酰基、琥珀酰基、乌头酰基、二甲基氨基丁酰基、谷胱甘肽酰基、酒石酰基、吗啉氨基甲酰基、甘露醇碳酰基、亚油酰基，但不同时为氢，不同时为乙酰基，当R1为乙酰基时R2不为氢，当R1为氢时R2不为乙酰基；
或R1、R2各自独立地为进一步酯化的柠檬酰基或琥珀酰基；
所述进一步酯化的柠檬酰基或琥珀酰基的结构为：
Figure FSB00000873680700012
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，当所述R1为柠檬酰基、琥珀酰基、乌头酰基、二甲基氨基丁酰基、谷胱甘肽酰基、酒石酰基、亚油酰基时，所述R2为乙酰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述药学上可接受的盐是通式I化合物与碱金属形成的钠盐、钾盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为柠檬酰基，或者是药学上可接受的钠盐，琥珀酰基，或者是药学上可接受的钠盐，而R2为乙酰基。
5.一种药物组合物，含有药学可接受的载体或稀释剂和权利要求1的化合物。
6.一种制备权利要求1所述化合物的方法，是以岩藻黄质为原料
Figure FSB00000873680700021
或是以岩藻黄醇为原料
Figure FSB00000873680700022
Figure FSB00000873680700031
其中，R1、R2如权利要求1中所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中的岩藻黄质或岩藻黄醇的来源为植物来源、微生物来源、动物来源、或合成的化合物来源。
8.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，将其用于制备使受试对象减肥的药物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述受试对象为哺乳动物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述哺乳动物为人类。
11.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述减肥为受试对象的腹部脂肪减少。
12.根据权利要求8的应用，所述药物的施用方式为口服、局部、静脉内、肌内或皮下施用。
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License type: Exclusive License

Record date: 20150520

LICC Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20150518

Granted publication date: 20121107

Pledgee: China honour financing Company limited by guarantee

Pledgor: Beijing Gingko Group Biological Technology Co., Ltd.

Registration number: 2014990000262

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Carotinoid derivatives and preparation method and application thereof

Effective date of registration: 20171102

Granted publication date: 20121107

Pledgee: Beijing ustron Tongsheng financing Company limited by guarantee

Pledgor: Beijing Gingko Group Biological Technology Co., Ltd.

Registration number: 2017990001017

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20190430

Granted publication date: 20121107

Pledgee: Beijing ustron Tongsheng financing Company limited by guarantee

Pledgor: Beijing Gingko Group Biological Technology Co., Ltd.

Registration number: 2017990001017

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Carotinoid derivatives and preparation method and application thereof

Effective date of registration: 20190430

Granted publication date: 20121107

Pledgee: Beijing ustron Tongsheng financing Company limited by guarantee

Pledgor: Beijing Gingko Group Biological Technology Co., Ltd.

Registration number: 2019990000380

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20210207

Granted publication date: 20121107

Pledgee: Beijing ustron Tongsheng financing Company limited by guarantee

Pledgor: BEIJING GINGKO GROUP BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Registration number: 2019990000380

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right