CN102028190A - 一种山楂精纯提取物片剂的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过毕赤巴斯德酵母发酵过程将新鲜山楂果肉或山楂浓缩汁中的糖类、果胶和鞣酸类成分去除或减少,同时又保留黄酮类、总酚酸类等多种活性成分的生产方法,以及将此方法生产的山楂汁经过微波真空干燥,制成山楂精纯提取物片剂,作为保健和医药用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种通过微生物发酵过程处理新鲜山楂果肉或山楂浓缩汁的方法,该方法能有效优化山楂提取物中的黄酮类、总酚酸类等多种生物活性成分,使山楂的保健和医药用途得到提升。
背景技术
山楂属于蔷薇科的落叶灌木或小乔木,其果实俗称红果,全世界有280多种,而中国有19种。山楂在世界许多国家自古就入药,我国通常入药的有大果山楂(Crataegus pinnatifdaBge.)、山里红(C.pinnatifida Bunge var.major N.E.Brown)及野山楂(C.cuneataSieb.etZucc.)三种。中医习惯称前两种为‘北山楂’,其果大肉厚,多切成薄片烘干后入药;而称后者为‘南山楂’,也称‘日本山楂’,其果小核大,多是整果或压成小饼后入药。此外,国内也有将云南山楂(C.scabrifolia FranchRehk)、湖北山楂(C.hupehensis Sarga.)、辽宁山楂(C.sanguinea Pall.)或甘肃山楂(C.kansuensis)等地方种替代‘南山楂’或‘北山楂’入药的情况。欧洲和北美洲入药的有单子山楂(C.monogyna.)、锐刺/彩叶山楂(C.oxyacantha或C.laevigata.)、黄果山楂(C.chrysocarpa)、白玉山楂(C.crus-galli)和小檗叶山楂(C.berberifolia)等种类。这些山楂在世界各国民间都已有非常悠久的食用或药用历史,随着近代化学分析和纯化提取技术的进步,已分离并鉴定了山楂中的多种成分。研究发现,山楂果实中糖类(纤维素、淀粉、单糖、二糖及低聚糖等)和果胶含量丰富,总酚酸中的鞣酸也颇丰。其实山楂中最主要的活性成分有黄酮类(如,儿茶酚、表儿茶素、槲皮素、牡荆黄素苷、黄烷醇、木犀草苷和芸香苷等)、酚酸类(如,咖啡酸、鞣酸、绿原酸和山奈酚等)、三萜类(如,山楂酸、齐墩果酸和熊果酸等)和普通有机酸类(如,酒石酸和柠檬酸等)等。现代医学研究也证实,山楂有降压、强心、扩张血管以及降低胆固醇的作用,其中牡荆黄素苷、槲皮素及衍生物、木犀草苷等还有抑制癌细胞增殖的作用。长期大量食用山楂提取物,对人体的正常细胞***没有不良作用(Use of Crataegus Formulations for Prophylaxis and Treatmentof Neoplastic Diseases WO99/59605,PCT/EP99/03302;Lipid Metabolism and Fructus CrataegusUS2004/0132816)。山楂总黄酮对在体及离体、正常及疲劳的心脏均有一定程度的增强作用,且持续时间长,具有可增加冠脉流量,抗实验性心肌缺氧,抗心率失常等作用。山楂总酚酸 对预防和治疗缺血性心脑血管疾病、老年痴呆、高血脂有效,而山楂总黄酮有降血脂、强心脏和防止动脉粥样硬化等作用,主要用于冠心病、脂肪肝和高血脂等症的治疗(US5665359Method and Compositions for Lowering Blood Lipids)。
山楂果实内总酚酸和有机酸丰富,所以果实酸度大,生鲜山楂的口感不佳。在山楂生产加工过程中,为掩盖果实的酸味,一般都大量添加蔗糖或果糖后才制成食品或小吃(如,山楂糕、果丹皮、山楂片、果酱和糖葫芦等)。事实上山楂内的总酚酸类并不完全是有害成分,其中的鞣酸就具有多种药理活性,可以抗脂质过氧化、清除氧自由基,具有抗艾滋病病毒(HIV)和抗肿瘤的作用。只是过多的鞣酸往往会能引起蛋白质与钙镁结合聚集为沉淀物,形成难溶解的‘胃石’,所以进食鱼虾海鲜这些蛋白质和钙镁磷脂丰富的食物后,应忌吃鲜山楂。也有研究证实,山楂提取物对心血管类疾病的预防和治疗作用的日摄入量大约在0.1~1.8克,而防治肿瘤类疾病的日摄入量还要更高一些。因此,排除季节的因素,希望通过大量食用新鲜山楂或烘干后的山楂片来获得山楂中的足够量的有效成分,而又不使山楂中有害成分对人的胃肠道产生危害是不可能实现。
虽然人工分离纯化出的黄酮类成分对心血管***药理作用显著,不过也有研究发现,将山楂提取的黄酮类纯度进一步提高后,其生物学活性不升反降,由此推测,山楂中发挥药理作用的可能还有非黄酮类成分,更有研究者认为山楂总酚酸类的活性要高于总黄酮类(山楂总酚酸部位的制备工艺和应用ZL03150544.9、CN200610149049.9山楂总酚酸部位的制备工艺)。正因如此,分离制备山楂有效成分的方法不应该仅针对某一类活性成分,而应该有一种方法保证所有的活性成分都在山楂提取物之中,这也需要对现有的提取方法进行改进。
山楂果实中糖和果胶含量高,从果实中分离出来的水溶性物料粘度高,常规的中药提取方法要获得上述的各种有效成分非常困难。目前,一般都要使用有机溶剂(例如,甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和***等)进行分离或萃取的步骤,还要使用大孔树脂等层析介质,工艺复杂,产量低(ZL03130411.7山楂总黄酮的微波提取方法)。虽然山楂果实中黄酮类、总酚酸类等活性成分丰富,其它营养成分也齐全,但是目前提取山楂活性成分时,多数都是在山楂叶和花中分离提取,这主要是因为山楂叶和花中这类成分含量比较高,没有糖类、果胶和鞣酸等干扰,纯化提取简单易行,得率更高的缘故(ZL01118628.3山楂黄烷醇的分离提取方法)。毋庸置疑,与山楂叶或花相比,山楂的有效成分在果实中应该更全面而丰富,只是从果实中提取十分困难,所以从山楂果实中提取活性成分的技术也急需要解决。如何能让人们能获得足量的山楂中的多种生物活性成分,又不会摄入大量糖,同时又能在食用山楂时不用忌口更是一项具有挑战性的工作,而能开发一种将山楂果实中有效成分高度精纯的浓缩型产品正是本专利要解决的问题。
本发明人通过实践发现,采用早年用于航天研究中生产单细胞蛋白的微生物毕赤巴斯德酵母(Pichiapastoris)发酵的方法,就可以快速有效地清除或降低酸性很强的山楂汁中的糖类、果胶和鞣酸类成分,而对其中的活性成分(如,总黄酮、总酚酸等)没有明显影响。将生产的山楂汁经过毕赤巴斯德酵母发酵后,就可以改善山楂汁的后续加工性质,能够很容易地生产出山楂提取物片剂。虽然目前也有研究者对山楂进行发酵处理的研究或产品,但所采用的是传统的醋酸菌,只能生产出山楂饮料或含山楂成分的食醋(CN200610041240.1山楂发酵生物饮料的生产方法;ZL CN200610047030.3山楂醋酸发酵饮料及其酿造方法;CN97105943.8山楂发酵醋酸饮料及生产方法;),其最终产品中山楂有效成分的含量有限,不能很好体现山楂活性成分的保健或药理作用。
由上可见,能改善山楂果实的生产加工性能,将各种有效成分完整提取,最大限度去除药效作用相对小糖类、果胶和鞣酸类成分,获得浓缩后的山楂精纯提取物,制成口服与携带都非常方便的片剂应该是一种理想的选择。
发明内容
现有生产方式或发明专利中描述的都是将山楂果实或果实的烘干品(山楂片、山楂粉),按常规的直接粉碎方法处理,在山楂果肉中再添加许多富含纤维素的药材(例如,绞股蓝、绿茶等)、淀粉等制成粉或胶囊(200610016390.7一种山楂粉制品及其生产方法;CN200410008723.2、CN200410008724.7山楂精降脂胶囊制备方法及其用途),或者加入植物油、蜂蜡或明胶、聚乙二醇、硬脂酸等制成滴丸、酊剂,或按特定的纯化工艺获得山楂的黄酮类、酚酸类,再加入辅料,制成片、胶囊等。也就是说,现有加工方法都是加入大量的其它非山楂的成分制成,或者是提取山楂中的某一类有效成分,最终产品中山楂或山楂中的活性成分只占很小一部分。目前还没有用全山楂全提取物制成的片剂,已经有的全山楂片剂中水不溶性成分占总片重约50~60%。即使考虑到山楂叶和花中的黄酮类组分是一致的,那么已经上市并列入药典是山楂叶中的黄酮类提取物(如,益心酮片等),每片中山楂提取物量也很低(约25mg)。
正是由于山楂物料的粘度高,干燥困难,按目前的生产工艺,要保留山楂全部活性成分,根本无法按常规的片剂生产工艺流程完成干燥-破碎-制粒-整粒-压片-包衣过程。而通过本发明所提供的方法,就可以用新采摘的山楂果实制成的山楂汁或以目前工艺生产的山楂浓缩汁为原料,干燥破碎,并压制成片剂(每片总黄酮含量40~50mg,总酚酸70~100mg),这就很好地解决了目前纯山楂提取物的干燥、破碎、制粒、整粒和包衣等大规模生产中技术难题,也保证每片中有效成分的总含量。
本发明中所描述的初级山楂汁是指将新鲜山楂破碎、加水蒸煮、压榨获得山楂汁,排除果皮和果核等杂质,板框过滤并冷却至30~40℃后,再加入果胶酶处理后获得的山楂汁,具体生产流程参见图1。
本发明所描述的发酵山楂汁是指将粗滤的初级山楂汁稀释后作为发酵起始培养液,巴斯德灭菌后接种毕赤巴斯德酵母种子液,培养20~30小时后,除去酵母菌体等水不溶性成分后所获得的上清,具体发酵过程参见图2。
本发明中所提及的山楂提取物或山楂精纯提取物或山楂提取物块料是指将发酵山楂汁经过减压蒸馏浓缩,再微波真空干燥后获得的固体块状物,参见片剂制造过程图3。
本发明也可将按现有技术生产销售的山楂浓缩汁,用纯水按一定比例(3~10倍,最好稀释5~6倍)稀释后,用同样的方法发酵-干燥处理方式获得固体块料(图2、图3)。
本发明中没有使用传统生物提取中常用的有机溶剂,而仅用纯水蒸煮-渗浸提取,并结合微生物发酵技术,也未使用强酸或强碱类试剂调整山楂汁的酸碱度,已将生产过程中可能对山楂有效成分产生不利影响的因素降至最低。
食品微生物发酵中最常用的是啤酒酵母(S.cerevisiae)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、黑曲霉(Aspergillus niger)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、醋酸菌(Acetobacter aceti)等等,而本专利发酵的对象是酸度很高(pH2.0~3.0)的山楂汁,除了嗜酸乳杆菌和醋酸菌外,啤酒酵母很难在其中生存,需要用大量的碱才能将山楂汁的pH调至5~6后,啤酒酵母菌种才能生长发酵,而这种大量加入碱的处理方式会对其山楂汁中活性成分,特别对总酚酸类会产生不利影响。不过早年用于生产单细胞蛋白的毕赤巴斯德酵母(Pichiapastoris)有很好的耐酸性,对生长培养条件要求很低,只要有碳源、氮源就可以快速生长。本发明人发现,初级山楂汁(pH为2.0~3.0)中培养毕赤巴斯德酵母,酵母的生长正常。因此,将毕赤巴斯德酵母作为发酵用的菌种,通过在初级山楂汁中培养这种酵母,可最大限度消耗掉山楂汁中的单糖、寡糖、多糖、鞣酸和果胶类成分,能显著改善初级山楂汁口感,而其中的总黄酮、总酚酸类成分几乎没有减少(参见表1)。有关毕赤巴斯德酵母发酵过程可参考Invitorogen该类型酵母发酵操作的手册(Pichia Fermentation Process Guidelines,Invitrogen),按常规方法发酵处理(图2)。处理后获得的发酵山楂汁的干燥、粉碎和制粒性能获得了极大地改善,有效成分的产量相对增加,使山楂精纯提取物片剂的生产成为可能。
本专利中所述的毕赤巴斯德甲醇酵母是Invitrogen公司的商品化菌种,已经用于基因工程制药领域近二十年,是对人和环境均无害的微生物。它有多种商品化的亚型,如GS115、SMD1168、KM71、SMD1168H、X33等等。其中的X33是近野生型,生长过程不需要补充氨基酸等其它成分,更适合本产品的发酵。
本专利所使用的加速沉淀剂是壳聚糖,这是从甲壳类动物壳中生物提取品,已经用于食品、中药提取过程中,不同厂家都有上市产品销售。使用壳聚糖沉淀后,可极大缩短离心处理的工作量,为食品或药品生产过程中常用的沉淀剂。
本专利中使用的润滑脱模剂是食品或保健品中常用的类型,如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、卵磷脂和食品级白油等等。
山楂汁或山楂提取物固体物料中的糖类、总黄酮、总酚酸、鞣酸、总酸的测定方法按食品和药品的相关标准方法进行测定,根据本专利中所生产产品的特性,我们对总黄酮测定的方法进行了改良,具体参见实施例3。
附图说明
图1.初级山楂汁的制备
图2.发酵山楂汁的生产
图3.山楂精纯提取物片剂的制造
具体实施方式
为进一步说明本发明之内容,特列出以下具体实施实例,这些实例只是整个生产工艺流程中一部分,而本专利的具体实施并不限于只有如下步骤。以下实施实例与图示中描述的仅是生产的基本步骤,具体可依据生产规模选择具体的设备型号,实际操作中的基本步骤与传统生物提取中所采用方法相似,片剂制造的基本过程也与普通保健品或药品片剂的生产工艺相似,都是本专业领域人员所公认的技术与方法。
实施例1.初级山楂汁的生产
采用常规的水渗浸工艺,按如图1所述的步骤就可压榨抽提出山楂的可溶性成分,得到山楂原汁,也就是本专利描述中特称的初级山楂汁,它可作为后续发酵加工之用。
先挑除变质、虫害的山楂,洗涤去除泥沙等污物,直接蒸煮或压破山楂果实(压***理步骤可加快渗浸速度,提高可溶性固形物的溶出)。山楂果实中加入纯水(按山楂/水=1/3~10的重量比),缓缓加热并维持在65~80℃渗浸约4~5小时,充分软化山楂果肉,压榨获得山楂汁并过滤除去不溶性固形物(皮、核等),获得粗滤山楂汁,待其冷却到35℃左右时加入果胶酶,混匀后并保持在此温度下酶解4~5小时即成为初级山楂汁,转入发酵罐,65~70℃巴氏灭菌,接种毕赤巴斯德酵母种子液后进行发酵处理,或直接在储罐中65~70℃巴氏灭菌后,灌装于桶中长期存放或供将来生产用。
实施例2.发酵山楂汁的生产
初级山楂汁中糖类丰富,氮源也比较丰沛,但是pH在2.0~3.0之间,酿酒酵母和曲霉均难在其中生长,而毕赤巴斯德酵母(Pichia pastoris)能在其中正常生长。所以通过大量比较研究试验,我们采用野生型的毕赤巴斯德酵母菌株(X33,Invitrogen)作为发酵用菌种。操作过程如下:
将初级山楂汁用水稀释3倍,排入发酵罐中,按毕赤酵母发酵标准操作程序,对稀释后的初级山楂汁65~70℃下巴氏灭菌60分钟,冷却到30℃并维持在此温度下,按1∶20(种子液∶稀释后的初级山楂汁,v/v)转接毕赤巴斯德酵母种子液,将搅拌速度设定为200转/分钟,溶氧不低于20%,保持该转速培养25~30小时,菌体湿重增加至20~30g/L,结束发酵。放出发酵液至沉淀用储罐中,加入壳聚糖,沉淀除去山楂汁中的菌体及其它不溶性杂质,从沉淀储罐的上端排放口中排放出澄清的山楂汁,下层含有沉淀物的部分通过管式离心机离心除去沉淀,收集上清,并与上端放出的清澈的山楂汁合并,就获得了发酵山楂汁。
实施例3.山楂提取物或山楂汁中总黄酮的测定
参考***主编的《保健食品功效成分检测方法》中国轻工出版社(2002年版P29~31)以及《中国药典》2005年版一部(P22~23)中对山楂叶内总黄酮的测定方法,用芦丁为标准品,可测定出样品中总黄酮的量。由于按本专利中获得的山楂汁均为山楂中的水溶性提取物,不溶于水的成分很少,所以对原测定方法进行了改良,省去了回流、萃取等步骤,方法的重现性好,测定快速简便。
测定过程中使用的仪器和设备主要有台式离心机、751型分光光度计、电子天平(精度≥0.1mg)、加样器(Gilson)、10mL纳氏比色管、聚酰胺粉自装脱色柱、Eppendorf管(小离心管)、容量瓶若干。标定黄酮的标准品用芦丁(德国Dr.Ehrenstorfer GmbH),脱色用聚酰胺粉(100~200目,柱层析级),其余试剂均为国产分析纯。按标准操作配制测定用的5%亚硝酸钠溶液、10%硝酸铝溶液、1mol/L氢氧化钠溶液、45%乙醇和150μg/ml的芦丁标准溶液等。
1.测定步骤
1.1.标准曲线的绘制
准确吸取芦丁标准溶液0、0.25、0.50、1.0、1.5、2.0mL(相当于芦丁0、75、150、300、450、600μg),移入10mL规格的纳氏比色管中,每管加入45%乙醇溶液至2.5mL,分别加入5%亚硝酸钠溶液0.15mL,振摇后放置5分钟,再加入10%硝酸铝溶液0.15mL摇匀后放置6分钟,加1.0M氢氧化钠溶液1.0mL,用45%乙醇定容至总体积5.0mL。摇匀,放置15分钟,于510nm波长处测定吸光度A510值,用0管为空白,以芦丁含量(μg)为横坐标,A510值为纵 坐标绘制标准曲线,并计算相关系数(r),r值应大于0.99。
1.2.聚酰胺粉离心式脱色柱的装填
将柱离心抽提质粒DNA试剂盒(Sangon或Watson)中的小吸附柱的吸附膜折下,替换上400目的尼龙网膜,制成可用于离心脱色的脱色柱。把聚酰胺粉装填其中,每个吸附柱可装填约0.15g的聚酰胺粉,并用45%乙醇充分浸润,离心去除醇和水,如此重复操作3~4次(约用去2mL的45%乙醇),4000转/分钟离心,除尽聚酰胺粉中醇和水,备用。可根据待处理样品的数量,决定装填脱色柱的数量,脱色使用后,倾倒弃去吸附了色素的聚酰胺粉,冲洗净脱色柱,可重新装填新的聚酰胺粉再用。
1.3.待测样品的处理(以测定固体的山楂精纯提取物为例)
片剂或固体需要先取样研磨成细粉,再精确称取1.0g样品放入10mL纳氏比色管中,用约9.7mL的45%乙醇溶解(总体积为10mL),盖紧管盖,置于80℃水浴中使其充分溶解30分钟,其间每5分钟取出振荡混匀,以确保其充分溶解。用加样器自纳氏比色管中取200μL样品溶液,加入外套有收集管的脱色柱内的聚酰胺粉上层,待样品液浸入后,4000转/分钟,离心30秒种,脱色后的样品溶液就进入收集管中,用加样器将其全部转移到纳氏比色管中。再每次用400μL的45%乙醇洗涤脱色柱,并将洗脱出的液体转移至相应的纳氏比色管中,共重复洗脱5次。将洗脱出的液体都转移到纳氏比色管中,用45%乙醇补至6mL。
1.4.测定与计算
每测定一个样品,就用2支纳氏比色管,分别加入2.5mL上述待测溶液,其中1支补加45%乙醇至5.0mL,另1支按标准曲线绘制时的操作步骤加入反应试剂,补45%乙醇至终体积为5.0mL,混匀。待反应结束后,用前一管对分光光度计调‘0’,后一管于510nm处测定吸光度值。若待测样的A510值不在标准曲线范围内,则根据样品中总黄酮含量高低,调整稀释倍数再重新测定。
根据标准曲线,可计算出待测样品中相当于芦丁吸光度值的黄酮含量,具体计算公式如下:
公式中:X----样品中总黄酮的含量(g/100g或g/mL);
m1---根据标准曲线计算出待测定样品中黄酮的量(μg);
m----样品的质量或体积(g或mL);
V1----测定时用的样品液体积(mL);
V2----样品液的总体积(mL)。
实际测定山楂精纯提取物块料中总黄酮含量(以无水芦丁计)在9.0~12.0%之间。
实施例4.发酵山楂汁的浓缩处理
山楂汁中的黄酮类等活性成分不耐高温,所以一般都是在80℃以下处理山楂提取物。发酵山楂汁中含水量高达60%,需要对收集的发酵山楂汁浓缩时采用减压蒸馏浓缩,可用常规中药提取回收乙醇的生产装置进行。待将发酵山楂汁中的水分蒸发除去70~80%后(60℃时,山楂汁的密度从1.05g/cm3升至1.7g/cm3),将罐体中浓缩汁排放入储罐中存放或分批转入真空微波干燥设备中进行干燥处理。
实施例5.发酵处理前后初级和发酵山楂汁以及浓缩山楂汁中各种成分的对比
待测定的初级山楂汁、发酵山楂汁和浓缩山楂汁在测定前均高速离心,以测定离心的上清液中各种成分的量为准。具体测定方法参考药典或国标中指定的方法,其中总黄酮的测定参考实施例3。实际结果如下表1:
表1.初级、发酵和浓缩山楂汁中各有效成分的比较
(以100mL中所含如下成分的克数计)
*该表中数值为10个批次实际测定结果的综合,实际不同批次的结果应在此范围内。
Claims (6)
1.一种山楂精纯提取物片剂的生产方法,其特征包括以下步骤
a.将纯水按比例加入山楂果实中,在65~80℃下渗浸处理5~6小时,压榨出山楂果肉中的水溶性成分,并对其脱胶处理,过滤除渣后获得初级山楂汁;
b.用纯水稀释初级山楂汁并巴斯德灭菌后,按1∶20比例接种毕赤巴斯德酵母菌种,发酵培养20~30小时,利用酵母发酵减少或除去糖类、果胶、鞣酸等成分后获得发酵山楂汁;
c.对发酵山楂汁减压蒸馏浓缩处理获得的浓缩山楂汁,再经过微波真空干燥生产出山楂提取物的固体块料;
d.将固体块料破碎、制粒、整粒后,并加入润滑脱模剂,压制成片剂。
2.根据权利要求1,山楂精纯提取物片剂生产方法中山楂果实与纯水的比例为1份山楂果实加入3~10份纯水,最佳是1份山楂果实加入5~7份纯水。
3.根据权利要求1,山楂精纯提取物片剂生产方法中初级山楂汁稀释的比例为1份初级山楂汁加入3~10份纯水,最佳是1份山楂加入5~6份纯水。
4.根据权利要求1,山楂精纯提取物片剂生产方法中初级山楂汁酵母发酵过程的控制温度为20~30℃,溶氧不低于20%,pH2~4,发酵时间最佳为24小时。
5.根据权利要求1,山楂精纯提取物片剂生产方法中发酵山楂汁减压浓缩和微波真空干燥的最佳温度为60~80℃,最佳为65~75℃。
6.根据权利要求1,山楂精纯提取物片剂生产方法中润滑脱模剂可以在破碎、制粒或整粒过程之中加入,最佳是在整粒之后。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110427 |