CN102026624A - 包含溶解度差的抗惊厥药的经鼻抗惊厥药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了包含溶解度差的抗惊厥药的经鼻抗惊厥药物组合物。经鼻喷射给药的包含溶解度差的抗惊厥药作为活性组分的药物组合物包含二甘醇单***和脂肪酸酯，其中脂肪酸酯选自：辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、油酰聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇单月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20。并且，经鼻喷射给药的包含溶解度差的抗惊厥药作为活性组分的抗惊厥药物组合物包含二甘醇单***、脂肪酸酯、甲基吡咯烷酮、水和醇。因此，该经鼻抗惊厥药物组合物可用于大幅提高溶解度差的抗惊厥药的生物利用度。并且，经鼻抗惊厥药物组合物可用于使溶解度差的抗惊厥药表现出改善的粘度和/或提高的溶解度以实现治疗剂量的溶解度差的抗惊厥药的有效递送。

Description

包含溶解度差的抗惊厥药的经鼻抗惊厥药物组合物
技术领域
本发明涉及包含溶解度差的抗惊厥药的经鼻抗惊厥药物组合物，更具体说，本发明涉及一种具有能够以治疗剂量实现有效递送的提高的生物利用度、改善的粘度和/或提高的溶解度的经鼻抗惊厥药物组合物以表现诸如喷射角和喷射形状等所需的性质。
背景技术
癫痫持续状态是一种严重的神经急症，可导致3-35％的死亡率。治疗癫痫持续状态的主要目标在于快速控制病理学发作。然而，如果癫痫持续状态的症状长时间持续而得不到快速控制，将难以控制癫痫持续状态并且永久性脑损伤的风险也高。因此，非常重要的是通过给予患者适当剂量的具有适当的包含有效药物的药物制剂来快速治疗患者。近来，已知许多药物治疗方案可用于治疗癫痫持续状态。***和劳拉西泮是一种用于该目的的最广泛使用的苯并二氮
Figure BPA00001256189700011
类药物。并且，静脉内给予抗惊厥药是抑制癫痫性惊厥的最快速方法。然而，当静脉内给药不方便，例如缺乏无菌设备和训练有素的从业人员而导致耽误了给药，以及因为可能发生静脉炎等问题，更加需要经其他途径给予抗惊厥药。并且，静脉内给药常常与低血压、心律紊乱或中枢神经***简并有关。在这方面，Moolenaar等曾试图通过一些其他途径，例如肌内注射、口服片剂和直肠溶液而将***给予人体(Int.J.Pharm.，5：127-137(1986))，但发现只有直肠给予***能提供相当快速的吸收。因此，认为直肠给予可用作静脉内注射的替代给药途径。Kenneth L.等开发了直肠制剂(US专利5462740)作为一种有用的方法。该直肠给药途径对于需要急救处理和药物给药的***年龄的患者来说是一种非常不舒服的途径。
鼻粘膜提供了各种医疗物质实现治疗效果的实用给药途径。鼻内给药的优点在于，可容易且简便地给予目标药物，从而按需实现全身或局部作用。具体说，佐米曲坦(美国专利5,466,699)，原先开发用作治疗偏头痛的中枢神经***药物之一，现开发并销售其经鼻喷雾制剂(美国专利6,750,237)，舒马普坦(美国专利5,037,845)也开发并销售在经鼻喷雾剂。然而，与两种水溶性药物不同，大多数药物很难具有与所需治疗剂量相对应的溶解度，与药物鼻内给药有关的一个主要的问题通过简单的经鼻给药方式可能不能得到解决，因为大多数药物分子难以通过鼻粘膜或缓慢扩散通过鼻粘膜。药物经鼻给药的另一个限制在于，药物限于小剂量给药。通常不可能以约150μl/鼻孔或更高的剂量水平给予药物，超过上述剂量范围的制剂将流入咽喉并被吞咽。
此外，因为诸如***和劳拉西泮等药物在水中的溶解度低，而水溶是溶解药物便于给药的常规方法，所以难以开发适用于经鼻喷射给药的***和劳拉西泮药物制剂。因此，非常需要开发能够溶解高浓度的所需药物(例如，***和劳拉西泮)而不会刺激鼻粘膜的用于经鼻喷射给药的溶剂。
可通过给予药物与化学辅佐剂或渗透促进剂来提高药物鼻腔吸收率。例如，Lau和Slattery(Lau等，Int.J.Pharm.，54：171-174(1989))曾尝试将苯二氮类药物(即***)溶解在各种溶剂中(例如三醋汀、二甲亚砜、PEG400、克列莫弗EL(Cremophor EL)、Lipal-9-LA、己二酸异丙酯和氮酮(Azone))和给予溶解的药物。
然而，虽然大部分溶剂能够溶解***并使其达到所需浓度，但所得溶液经鼻给药使用时的刺激性太强。虽然发现克列莫弗EL对鼻粘膜组织的刺激性最低，但将该运载体应用于人时，与IV给药后观察到的结果相比，其鼻腔吸收非常慢(Tmax为1.4小时)且峰浓度低。近年来，Li等(International Journal of Pharmaceutics，第237卷，第77-85页，2002)揭示了一种***经鼻递送快速起效的微乳。
此外，美国专利6,627,211B 1(KR 2002-0059583)揭示了包含***的经鼻抗惊厥组合物。其中，将***溶解在可溶制剂如脂族醇、极性溶剂(即二醇)、水等溶剂中。此外，美国专利申请2005-0002987A1(KR 2006-0012030)揭示了一种用于包含***的经鼻微乳的经鼻递送组合物。其中，将***溶解在包含等量脂肪酸酯和水以及余量亲水性表面活性剂、极性溶剂(即二醇)等的运载体中。
当药物经鼻递送给患者时，其细小且均一的分散体是重要的。用于评价鼻腔喷雾剂的效率的喷射形状试验已广泛用于鼻腔给药制剂的体外评价。因为只有当药物鼻腔喷射后形成均一分布时药物的体内递送才是可能的，所以该喷射形状试验非常重要。例如，已经设定了关于喷射形状试验的USA试验标准，必需是可重现的并且适用于这些试验标准以递送合适的药物来治疗其相应的疾病(美国食品与药物管理局(FDA)工业规范草案(Draft Guidance for Industry)：局部起效的鼻腔气溶胶和鼻腔喷雾剂的生物利用度和生物等效性研究(Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Spray for Local Action)(1999年6月))。
根据Yang等的报道(Pharmaceutical Research，第22卷，第11期，第1871-1878页，2005)，将具有小液滴和低粘度的制剂递送至鼻腔的中央和内部区域显示，该制剂比具有大液滴和高粘度的制剂更加在鼻腔中更加均匀地分布。因此，鼻腔制剂具有适合药物递送目的的粘度和液滴大小是非常重要的。
发明内容
技术问题
本发明的一方面提供了一种具有适合鼻腔给药的物理性质，例如提高的生物利用度、粘度和/或溶解度等性质的溶解度差的抗惊厥药的药物组合物。
本发明的另一方面提供了一种治疗惊厥的方法，该方法包括：给予惊厥患者足够量的药物组合物以治疗惊厥。
技术方案
根据本发明的一方面，提供了包含溶解度差的抗惊厥药作为活性组分的药物组合物，该药物组合物经鼻喷射给药，所述抗惊厥药物组合物包含二甘醇单***和脂肪酸酯，其中脂肪酸酯选自：辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglyceride)、棕榈酸异丙酯、油酰聚乙二醇甘油酯(oleoyl polyoxylglyceride)、去水山梨醇单月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20。
根据本发明的另一方面，提供了一种包含溶解度差的抗惊厥药作为活性组分的抗惊厥药物组合物，该药物组合物是经鼻喷射给药的，所述抗惊厥药物组合物包含二甘醇单***、脂肪酸酯、甲基吡咯烷酮、水和醇。
根据本发明的又一方面，本发明提供了用于治疗惊厥的方法，该方法包括：经鼻喷射给予惊厥患者足够量的药物组合物以治疗惊厥。
有益效果
如本文所述，根据本发明一个示例性实施方式的经鼻抗惊厥药物组合物可用于大幅提高溶解度差的抗惊厥药的生物利用度。
并且，根据本发明一个示例性实施方式的经鼻抗惊厥药物组合物可用于使溶解度差的抗惊厥药表现出改善的粘度和/或提高的溶解度以实现治疗剂量的溶解度差的抗惊厥药的有效递送。
附图简要说明
图1显示了静脉内(iv)和根据本发明的一个示例性实施方式经鼻给予包含***作为抗惊厥药的制剂后的药代动力学曲线。
图2显示了静脉内(iv)和根据本发明一个示例性实施方式经鼻给予包含劳拉西泮作为抗惊厥药的制剂后的药代动力学曲线。
图3显示了根据本发明一个示例性实施方式采用鼻腔喷雾经喷射获得喷射图案。
本发明最佳实施方式
下面将更详细地描述本发明的示例性实施方式。
本发明的发明人发现，使用少量水和乙醇或者不含水和乙醇的情况下，当用于经鼻给药的包含溶解度差的抗惊厥药作为活性组分的抗惊厥药物组合物包含二甘醇单***和某些脂肪酸酯时，所述抗惊厥药物组合物中***的溶解度提高最高达15.39％，而美国专利6,627,211为2.5％，美国专利申请2005-0002987为4.1％，***的生物利用度提高最高达119％，而上述两份专利为65％。并且，发明人还发现，临床实践中广泛使用的劳拉西泮也可经鼻递送以实现35％的生物利用度。因此，基于上述事实完成了本发明。
本发明提供了一种经鼻喷射给药的抗惊厥药物组合物，其包含选自***和劳拉西泮的溶解度差的抗惊厥药作为活性组分，还包含二甘醇单***和脂肪酸酯，其中脂肪酸酯选自：辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇单月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20。
根据本发明，以所述药物组合物的总重量为基准计，用作活性组分的***或劳拉西泮的含量优选为1-20重量％，但本发明包被限于此。
以药物组合物的总重量为基准计，本发明中使用的二甘醇单***的含量优选为45-60重量％。例如，Transcutol P(从盖氏公司(Gattefosse)购得)可用作二甘醇单***。
本发明中使用的脂肪酸酯包括辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇单月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20，它们可单独使用或者组合使用。在这种情况下，以药物组合物的总重量为基准计，脂肪酸酯的含量优选为至少30重量％。更优选地，以药物组合物的总重量为基准计，脂肪酸酯的含量为30-50重量％。
根据本发明的一个示例性实施方式，本发明药物组合物包含5-15重量％的选自***和劳拉西泮中至少一种的溶解度差的抗惊厥药，45-60重量％的二甘醇单***和35-50重量％的脂肪酸酯，其中，脂肪酸酯选自辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇单月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20中的至少一种。更优选地，选自辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇单月桂酸酯20和聚山梨酯20中至少一种的物质可用作脂肪酸酯。
并且，根据本发明的另一个示例性实施方式，提供了一种经鼻喷射给药的抗惊厥药物组合物，其包含选自***和劳拉西泮中至少一种的溶解度差的抗惊厥药作为活性组分，所述抗惊厥药物组合物包含二甘醇单***、脂肪酸酯、甲基吡咯烷酮、水和醇。
根据本发明的一个示例性实施方式，以药物组合物的总重量为基准计，***或劳拉西泮的含量优选为1-20重量％，但本发明并不具体限于此。并且，以药物组合物的总重量为基准计，二甘醇单***的含量优选为45-60重量％。例如，Transcutol P(从盖氏公司购得)可用作二甘醇单***。
根据本发明该示例性实施方式使用的脂肪酸酯包括但不限于：辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇单月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、聚山梨酯20和单辛酸丙二醇酯，它们可单独使用或者组合使用。因此，以药物组合物的总重量为基准计，脂肪酸酯的含量优选为至少30重量％或更高。更优选地，以药物组合物的总重量为基准计，脂肪酸酯的含量为30-50重量％。
更优选地，月桂酸甲酯用作脂肪酸酯，以药物组合物的总重量为基准计，其含量优选为至少30重量％或更高。更优选地，以药物组合物的总重量为基准计，脂肪酸酯的含量为30-50重量％。
此外，单辛酸丙二醇酯优选用作脂肪酸酯。在这种情况下，以药物组合物的总重量为基准计，单辛酸丙二醇酯的含量优选为5-25重量％，但本发明并不具体限于此。
此外，根据本发明该示例性实施方式使用的醇优选包括但不限于乙醇。
并且，根据本发明一个示例性的实施方式，本发明的药物组合物包含5-15重量％的选自***和劳拉西泮中至少一种的溶解度差的抗惊厥药，还包含40-60重量％二甘醇单***，5-15重量％月桂酸甲酯，5-30重量％甲基吡咯烷酮，1-5重量％水和5-10重量％乙醇。
并且，根据本发明一个示例性的实施方式的药物组合物可进一步包含二甲基异山梨醇酯。在这种情况下，以药物组合物的总重量为基准计，二甲基异山梨醇酯的含量优选为5-10重量％，但本发明并不具体限于此。
根据本发明的一个示例性实施方式的药物组合物优选具有10毫米2/秒或更小的流体运动粘度，使其能够经鼻喷射给药。因此，根据本发明一个示例性实施方式的药物组合物易于经鼻给药。鼻腔给药的特征在于，与胃肠外给药的其他方法相比，该方法非常简单，而且所述低粘度能使药物通过利用市售鼻腔喷雾剂以所需的治疗剂量实现有效递送。其中溶解有溶解度差的药物的药物组合物不能采用常规鼻腔喷雾剂递送，因为药物组合物的粘度非常高，因而必需使用适合高粘度组合物的鼻腔喷雾剂或者利用高压泵。在这点上，利用常规的鼻腔喷雾***，例如单剂量、双剂量和多剂量喷雾装置(从辉瑞(Pfeiffer)购得)和Acuspray喷雾剂(BD)，根据本发明一个示例性实施方式的药物组合物可恒定吸收并稳定给予。
根据本发明另一个示例性的实施方式，提供了一种用于治疗惊厥的方法，该方法包括：经鼻喷射给予惊厥患者足够量的药物组合物以治疗惊厥。
根据本发明一个示例性实施方式的药物组合物具有以下优点：所述抗惊厥药物组合物中***的溶解度提高最高达15.39％，而美国专利6,627,211为2.5％，美国专利申请2005-0002987为4.1％，***的生物利用度提高最高达119％，而上述两份专利为65％，具体内容如实施例部分所述。并且，药物组合物的优点还在于，临床实践中广泛使用的劳拉西泮表现35％的生物利用度，证明溶解度差的抗惊厥药的生物利用度得到大幅提高。因此，根据本发明一个示例性实施方式的经鼻抗菌剂药物组合物非常易于给药。与胃肠外给药相比，例如一种简单的喷雾剂、滴剂、或者喷雾器尤其适用于满足药物快速且方便地递送方面的要求，用于急性惊厥发作的急救处理。在临床上，经鼻给药常常能够提高抗惊厥活性的持续时间。经鼻抗惊厥药物组合物的治疗剂量可通过一次或多次给予本发明的制剂更有效且准确地进行控制。虽然本发明中描述了抗惊厥药作为模型药物，本发明也可应用于其他通过粘膜给予人或动物的生物活性剂。
本发明的方式
下面，将更详细地描述本发明的示例性实施方式。然而，应理解，本文所述的内容仅仅是优选的实施方式，只是为了阐述本发明，而不应解释为限制本发明的范围。
实施例1：用于经鼻给药的溶液的制备
将二甘醇单***和脂肪酸酯置于桨式搅拌器中，完全混合。然后，相继加入疏水溶剂、水和乙醇，需要时搅拌所得混合物。这里，术语“完全混合”表示混合物溶液澄清透明而没有任何相分离和混浊的状态。
实施例2：***的溶解度试验
将100毫克***加入500微升实施例1的方法制备的混合物中，每个制剂具有下表所列的组成比例。然后，将所得混合物在室温搅拌24小时后，过滤通过0.45-微米膜滤器。然后，将所得滤液进行高效液相色谱以分析***的浓度。实验中使用的柱是10mm的30cm x 3.9mm的C 18柱，流动相是由65％甲醇和35％蒸馏水组成的混合液(体积比)。流速设定为1.4毫升/分钟，在254nm的波长进行检测。p-羟基茴香醚用作分析内标物质。结果在表1-8中列出。在***溶解的最终溶液中，每种组分由最终组合物的比率表示(重量％)。
表1
(制剂1)
Figure BPA00001256189700081
表2
(制剂2)
表3
(制剂3)
Figure BPA00001256189700092
表4
(制剂4)
Figure BPA00001256189700093
表5
(制剂5)
Figure BPA00001256189700101
表6
(制剂6)
Figure BPA00001256189700102
表7
(制剂7)
Figure BPA00001256189700103
表8
(制剂8)
Figure BPA00001256189700111
实施例3：粘度测定
使用毛细管粘度计(Cannon-Fenske-Routine粘度计)，在40℃的恒温水浴中用连接于固定装置的粘度计测定粘度。用移液管将根据实施例1的方法在实施例2中制备的混合物转移至粘度计的起始线。然后，使混合物保持约10分钟，使其沿毛细管下降，测定混合物下降所需时间。根据以下等式1计算运动粘度。在这里，粘度单位是毫米2/秒(mm2/sec)。
等式1：
运动粘度()＝粘度计常数(K＝0.01547mm2/s2)流出时间(t)
表9
粘度测定结果
Figure BPA00001256189700112
实施例4：喷射图案的评价
将痕量可食用的蓝色颜料与制备的制剂2的混合物混合，并将所得混合物加载到鼻腔喷雾器中(一种双剂量***，辉瑞)，然后在离开鼻喷雾器3厘米位置的白色滤纸上喷射2次，分析喷射图案。结果如图3所示(左图-第一次喷射，右图-第二次喷射)。
喷射图案为接近圆形的卯圆形，在第一次喷射中的卵形度为1.25(图3的左图)，在第二次喷射中为1.0(图3的右图)，通过卵圆形喷射图案的最大直径(Dmax)与最小直径(Dmin)的比率表示。美国食品与药物管理局(FDA)对于吸入和鼻腔药物产品的规定(工业规范，鼻腔喷雾剂以及吸入溶液、混悬液、和喷射药物产品，化学、制造与控制文件，2002)推荐的卵形度为1.0-1.3。因此，证实了根据本发明的一个示例性实施方式的经鼻抗惊厥药物组合物具有所需的喷射角和喷射形状，从而能够以治疗剂量实现有效递送。
实施例5：含***的鼻腔制剂在兔中的药物动力学试验(生物利用度 试验)
实验之前，对兔子(n＝3)进行称重，每千克(Kg)兔肌内注射包含25毫克***和4毫克赛拉嗪的混合溶液以麻醉兔子，对每只兔子固定导管从耳缘静脉收集血液。经耳缘静脉给予兔1mg/kg剂量的混合溶液持续约20秒，进行静脉内注射。使用Melode注射剂(***，10mg/2mL；印度盾王只要有限公司(Dong Wha Pharm.Ind.Co.Ltd.))作为静脉内注射。为了经鼻给予兔子的一个鼻孔实施例2制备的各个制剂1、2、3和7，将制剂1、2和3中的***浓度设定为8％，其剂量设定为1.4mg/kg。并且，将制剂4中***的浓度设定为10％，其剂量设定为2.3mg/kg。然后，用辉瑞鼻腔喷雾***将每种制剂喷射给予兔。对于实施例2制备的制剂，制剂2和3中溶解有8％的***，制剂4中溶解有10％的***。
静脉内注射和经鼻给予各个制剂后0、2、5、10、20、30、45、60和120分钟从兔耳缘静脉收集血样(1毫升)。离心各个血样以分离兔子血浆，-20℃储存直到用于分析。为了分析血浆样品，将各个血浆样品(0.5毫升)准确转移至1.5毫升聚丙烯离心管中。混合物涡旋30分钟并以400rpm的旋转速度离心10分钟。用LC-MS/MS分析血浆样品中***的浓度。0.1％甲酸-乙腈/去离子水(60/40，v/v)混合溶液用作流动相，流速设定为0.25毫升/分钟，Xterra
Figure BPA00001256189700131
S C18(3.0x 50mm，2.5微米，美国沃特斯公司(Waters，USA))用作分析柱。采用三联-四极质谱仪通过多重反应检测(MRM)方法进行峰检测。用电喷射电离(ESI)方法以正模式分析电离，离子喷射温度设定为500℃。采用MRM方法，分别在m/z 284.9和268.0检测到***和内标物质的质子化分子离子，其产物离子分别在m/z 154.1和155.0检测到。根据线性梯形方法计算0-4小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。结果在下表10中列出并且如图1所示。
表10
含***的经鼻给药制剂的生物利用度
Figure BPA00001256189700132
实施例6：含劳拉西泮的鼻腔制剂在兔中的药代动力学试验(生物利用 度试验)
将劳拉西泮而非***溶解在制剂1的溶液中，使劳拉西泮的含量为9％。然后，以实施例5相同的方式进行该实验。在这种情况下，将劳拉西泮的浓度设定为9％，以1.6mg/kg的剂量给药。使用Ativan注射剂(4mg/mL，印东制药有限公司(Il Dong Pharm.Co.，Ltd))用作静脉内注射制剂中的劳拉西泮，以0.8mg/kg的剂量给药。每个血浆样品用乙腈预处理，根据以下LC/MS/MS条件进行定量。0.1％甲酸-乙腈/去离子水(60/40，v/v)混合溶液用作流动相，流速设定为0.25毫升/分钟，Xterra
Figure BPA00001256189700133
MS C18(3.0x 50mm，2.5微米，美国沃特斯公司)用作分析柱。采用三联-四极质谱仪通过多重反应检测(MRM)方法进行峰检测。用电喷射电离(ESI)方法以正模式分析电离，离子喷射温度设定为500℃。采用MRM方法，分别在m/z 320.9和268.0检测到***和内标物质的质子化分子离子，其产物离子分别在m/z 154.1和155.0检测到。结果在下表11中列出并且如图2所示。
表11
含劳拉西泮的经鼻给药制剂的生物利用度
Figure BPA00001256189700141

Claims (18)

1.一种经鼻喷射给药的抗惊厥药物组合物，其包含溶解度差的抗惊厥药作为活性组分，包含二甘醇单***和脂肪酸酯，其中脂肪酸酯选自：辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、油酰聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇单月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20。
2.如权利要求1所述的抗惊厥药物组合物，其特征在于，所述溶解度差的抗惊厥药选自***和劳拉西泮中的至少一种。
3.如权利要求2所述的抗惊厥药物组合物，其特征在于，以所述药物组合物的总重量为基准计，所述溶解度差的抗惊厥药的含量为1-20重量％。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以所述药物组合物的总重量为基准计，所述脂肪酸酯的含量为至少30重量％。
5.一种药物组合物，其包含5-20重量％的选自***和劳拉西泮中至少一种的溶解度差的抗惊厥药，40-60重量％的二甘醇单***和35-50重量％脂肪酸酯，其中，所述脂肪酸酯选自：辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇单月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸酯选自辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇单月桂酸酯20和聚山梨酯20中的至少一种。
7.一种经鼻喷射给药的抗惊厥药物组合物，其包含溶解度差的抗惊厥药作为活性组分，包含二甘醇单***、脂肪酸酯、甲基吡咯烷酮、水和醇。
8.如权利要求7所述的抗惊厥药物组合物，其特征在于，所述溶解度差的抗惊厥药选自***和劳拉西泮中的至少一种。
9.如权利要求7所述的抗惊厥药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸酯选自：辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、棕榈酸异丙酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇单月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、聚山梨酯20和单辛酸丙二醇酯。
10.如权利要求9所述的抗惊厥药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸酯包括月桂酸甲酯。
11.如权利要求7所述的抗惊厥药物组合物，其特征在于，所述醇是乙醇。
12.如权利要求7所述的抗惊厥药物组合物，其特征在于，以所述药物组合物的总重量为基准计，所述溶解度差的抗惊厥药的含量为1-20重量％。
13.如权利要求7所述的抗惊厥药物组合物，其特征在于，所述药物组合物对于经鼻喷射给药的运动粘度为10毫米2/秒或更低。
14.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，以所述药物组合物的总重量为基准计，所述脂肪酸酯的含量为至少30重量％。
15.如权利要求7所述的抗惊厥药物组合物，其包含5-20重量％的选自***和劳拉西泮中至少一种的溶解度差的抗惊厥药，40-60重量％的二甘醇单***，5-15重量％的月桂酸甲酯，5-30重量％的甲基吡咯烷酮，1-5重量％的水和5-10重量％的乙醇。
16.如权利要求7所述的抗惊厥药物组合物，所述药物组合物还包含二甲基异山梨醇酯。
17.如权利要求16所述的抗惊厥药物组合物，其特征在于，以所述药物组合物的总重量为基准计，所述二甲基异山梨醇酯的含量为5-10重量％。
18.一种治疗惊厥的方法，包括经鼻喷射给予惊厥患者足够量的如权利要求1-17中任一项所述的药物组合物以治疗惊厥。
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