CN102020575A - 一种左旋肉碱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如式(I)所示的左旋肉碱的合成方法，是以式(II)所示的L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物为原料，经水解及离子交换制得；所述的水解采用如下方法：在碱性水溶液中，以过氧化氢水解L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物，充分反应后得到水解反应液。本发明工艺反应条件温和，反应时间短，反应收率高，三废小，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种左旋肉碱的合成方法。
(二)背景技术
左旋肉碱又称维生素BT，化学名为(3R)-(-)-3-羟基-4-(三甲胺基)丁酸，具有广泛的生理活性。1985年国际营养学术会议将左旋肉碱列为特定条件下的必需营养物质。近几年左旋肉碱在保健，减肥等领域得到广泛的应用，其产品在国内外供不应求，具有很高的实用价值。
在本发明作出之前，国内生产左旋肉碱的企业原有合成方法较多采用的是1988年日本专利(JP63185947)报道的以(S)-(+)-环氧氯丙烷为起始原料，与三甲胺成季铵盐反应制得3-氯-2-羟丙基三甲胺卤化物，再经氰化为3-氰基-2-羟丙基三甲胺卤化物，最后水解及离子交换得到左旋肉碱。其中间体腈化合物(L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物)水解方法多采用浓盐酸水解法，缺点是对设备要求比较高。离子交换往往采用阳离子交换树脂，用大量的氨水洗脱，废水氨氮值高，带来很大的环保压力，因此，开发一条环境友好且易于工业化生产的左旋肉碱的合成方法具有重要的意义。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单，生产安全可靠、反应收率高、三废小、易实现工业化生产的左旋肉碱化学合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种结构如式(I)所示的左旋肉碱的合成方法，是以式(II)所示的L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物为原料，经水解及离子交换制得，其特征在于所述的水解采用如下方法：在碱性水溶液中，以过氧化氢水解L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物，充分反应后得到水解反应液。
本发明推荐所述的水解反应步骤如下：在反应容器中，加入L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物、过氧化氢水溶液和碱性化合物，升温到50～80℃反应0.5～2h，反应结束后得到水解反应液；所述的L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物∶过氧化氢∶碱性化合物的投料物质的量之比为1∶4～10∶2～6。
本发明推荐所述的离子交换采用如下步骤：水解反应结束后，将水解反应液冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，调节pH为5～7，过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，重结晶，干燥即得左旋肉碱。
反应式如下：
进一步，所述的L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物的阴离子X优选为氯、溴或碘。
进一步，所述的过氧化氢水溶液的质量浓度为10～50％，优选质量浓度为20～45％。
进一步，所述的碱性化合物优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步，在离子交换反应中，所述的重结晶使用的溶剂选自下列一种或任意两种的混合液：乙醇、异丙醇、丙酮。
较为具体的，推荐本发明所述的左旋肉碱的合成方法按照以下步骤进行：按照L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物∶过氧化氢∶碱性化合物的物质的量之比为1∶4～10∶2～6投加L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物、质量浓度为10～50％的过氧化氢水溶液和碱性化合物，缓慢升温到50～80℃反应0.5～2h，反应结束后，冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，调节pH为5～7，过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，重结晶，干燥即得到左旋肉碱。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
本发明以过氧化氢在碱性体系下水解L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物得到左旋肉碱，反应过程中过氧化氢分解为水和氧气，无毒，环保。本发明工艺反应条件温和，反应时间短，反应收率高，三废小，具有较大的实施价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
投料物质的量比L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物∶过氧化氢∶碱性化合物为1∶10∶2。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物17.8g(100mmol)、缓慢加入30％过氧化氢120g(1000mmol)和氢氧化钠8g(200mmol)，升温至70℃反应1.5h，反应结束后，冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，用酸调节pH＝5左右，过Amberlite IRA-400阴离子树脂交换柱，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，再用乙醇-丙酮(体积比2∶1)重结晶得到左旋肉碱12.1g，产品收率75.1％，mp 196～197℃，[α]D 20-32°(c 10，H2O)。
实施例2
投料物质的量比L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物∶过氧化氢∶碱性化合物为1∶10∶4。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物17.8g(100mmol)、缓慢加入30％过氧化氢120g(1000mmol)和氢氧化钠16g(400mmol)，升温至70℃反应1.5h，反应结束后，冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，用酸调节pH＝5左右，过Amberlite IRA-400阴离子树脂交换柱，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，再用乙醇-丙酮(体积比2∶1)重结晶得到左旋肉碱12.8g，产品收率79.5％，mp 196～197℃，[α]D 20-31.7°(c 10，H2O)。
实施例3
投料物质的量比L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物∶过氧化氢∶碱性化合物为1∶10∶6。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物17.8g(100mmol)、缓慢加入40％过氧化氢90g(1000mmol)和氢氧化钾33.6g(600mmol)，升温至65℃反应1.0h，反应结束后，冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，用酸调节pH＝7左右，过Amberlite IRA-400阴离子树脂交换柱，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，再用异丙醇-丙酮(体积比2∶1)重结晶得到左旋肉碱13.9g，产品收率86.3％，mp 196～198℃，[α]D 20-31.5°(c 10，H2O)。
实施例4
投料物质的量比L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物∶过氧化氢∶碱性化合物为1∶8∶4。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物17.8g(100mmol)、缓慢加入40％过氧化氢72g(800mmol)和氢氧化钾22.4g(400mmol)，升温至65℃反应2.0h，反应结束后，冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，用酸调节pH＝7左右，过Amberlite IRA-400阴离子树脂交换柱，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，再用异丙醇-丙酮(体积比2∶1)重结晶得到左旋肉碱11.9g，产品收率73.9％，mp 197～198℃，[α]D 20-31.2°(c 10，H2O)。
实施例5
投料物质的量比L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物∶过氧化氢∶碱性化合物为1∶8∶6。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物17.8g(100mmol)、缓慢加入45％过氧化氢64g(800mmol)和氢氧化钠24g(600mmol)，升温至65℃反应1.5h，反应结束后，冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，用酸调节pH＝5左右，过Amberlite IRA-400阴离子树脂交换柱，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，再用异丙醇-丙酮(体积比2∶1)重结晶得到左旋肉碱12.4g，产品收率77％，mp 197～198℃，[α]D 20-31.0°(c 10，H2O)。
实施例6
投料物质的量比L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物∶过氧化氢∶碱性化合物为1∶8∶6。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵氯化物17.8g(100mmol)、缓慢加入45％过氧化氢64g(800mmol)和氢氧化钠24g(600mmol)，升温至50℃反应2h，反应结束后，冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，用酸调节pH＝5左右，过Amberlite IRA-400阴离子树脂交换柱，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，再用异丙醇-丙酮(体积比2∶1)重结晶得到左旋肉碱12.2g，产品收率75.7％，mp 196～197℃，[α]D 20-31.4°(c 10，H2O)。
实施例7
投料物质的量比L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵溴化物∶过氧化氢∶碱性化合物为1∶4∶2。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵溴化物22.3g(100mmol)、缓慢加入30％过氧化氢48.0g(400mmol)和氢氧化钠8g(200mmol)，升温至80℃反应2h，反应结束后，冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，用酸调节pH＝7左右，过Amberlite IRA-400阴离子树脂交换柱，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，再用异丙醇-丙酮(体积比2∶1)重结晶得到左旋肉碱11.5g，产品收率71.4％，mp 196～198℃，[α]D 20-31.1°(c 10，H2O)。
实施例8
投料物质的量比L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵碘化物∶过氧化氢∶碱性化合物为1∶4∶3.5。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵碘化物26.9g(100mmol)、缓慢加入45％过氧化氢32g(400mmol)和氢氧化钠14g(350mmol)，升温至80℃反应1.5h，反应结束后，反应结束后，冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，用酸调节pH＝7左右，过Amberlite IRA-400阴离子树脂交换柱，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，再用异丙醇-丙酮(体积比2∶1)重结晶得到左旋肉碱11.7g，产品收率72.6％，mp 197～198℃，[α]D 20-31.8°(c 10，H2O)。
Claims (8)
1.一种结构如式(I)所示的左旋肉碱的合成方法，是以式(II)所示的L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物为原料，经水解及离子交换制得，其特征在于所述的水解采用如下方法：在碱性水溶液中，以过氧化氢水解L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物，充分反应后得到水解反应液；
2.如权利要求1所述的左旋肉碱的合成方法，其特征在于所述的水解反应步骤如下：在反应容器中，加入L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物、过氧化氢水溶液和碱性化合物，升温到50～80℃反应0.5～2h，反应结束后得到水解反应液；所述的L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物∶过氧化氢∶碱性化合物的投料物质的量之比为1∶4～10∶2～6。
3.如权利要求1所述的左旋肉碱的合成方法，其特征在于所述的离子交换采用如下步骤：水解反应结束后，将水解反应液冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，调节pH为5～7，过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，重结晶，干燥即得左旋肉碱。
4.如权利要求1～3之一所述的左旋肉碱的合成方法，其特征在于所述的L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物的阴离子X为氯、溴或碘。
5.如权利要求2所述的左旋肉碱的合成方法，其特征在于所述的碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
6.如权利要求2所述的左旋肉碱的合成方法，其特征在于所述的过氧化氢水溶液的质量浓度为10～50％。
7.如权利要求3所述的左旋肉碱的合成方法，其特征在于所述的重结晶使用的溶剂为下列一种或任意两种的混合液：乙醇、异丙醇、丙酮。
8.如权利要求1所述的左旋肉碱的合成方法，其特征在于所述的合成方法按照如下步骤进行：按照L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物∶过氧化氢∶碱性化合物的物质的量之比为1∶4～10∶2～6投加L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物、质量浓度为10～50％的过氧化氢水溶液和碱性化合物，缓慢升温到50～80℃反应0.5～2h，反应结束后，冷却，加入亚硫酸钠至无气泡生成，反应液浓缩，调节pH为5～7，过Amberlite IRA-400阴离子交换树脂，用蒸馏水洗脱，收集含有产品的洗脱液，浓缩，重结晶，干燥即得到左旋肉碱。
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| CN 201010580516 CN102020575A (zh) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | 一种左旋肉碱的合成方法 |
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN102351722A (zh) * | 2011-08-10 | 2012-02-15 | 江西新先锋医药有限公司 | 一种左卡尼汀化合物及其组合物 |
| CN105481709A (zh) * | 2015-08-19 | 2016-04-13 | 广西壮族自治区化工研究院 | 一种左旋肉碱粗品的纯化除盐方法 |
| CN111233686A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-06-05 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种左卡尼汀重结晶的方法 |
Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO1999062864A1 (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-09 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Chemical process for the stereoselective synthesis of r-(-)-carnitine |
| JP2008133198A (ja) * | 2006-11-27 | 2008-06-12 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Ｌ−カルニチンの製造方法 |
| CN101823974A (zh) * | 2010-05-20 | 2010-09-08 | 北京科技大学 | 一种以(r)-(-)-氯代甘油为手性起始原料合成l-肉碱的制备方法 |
-
2010
- 2010-12-09 CN CN 201010580516 patent/CN102020575A/zh active Pending
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| CN102351722B (zh) * | 2011-08-10 | 2012-08-29 | 江西新先锋医药有限公司 | 一种左卡尼汀化合物及其组合物 |
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