CN102018691A - 一类治疗血栓性心脑血管疾病的药物及其应用 - Google Patents
一类治疗血栓性心脑血管疾病的药物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类具有抗凝血功能，可以用于治疗血栓性心脑血管疾病的化合物，所述化合物的化学结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及生物医药，具体为有凝血酶抑制活性的一类化合物和它们的化学合成方法。所涉及的化合物之一或它们的组合可用于血栓性心脑血管疾病的治疗。
背景技术
血栓形成是缺血性心脑血管疾病发病的重要病理基础，血栓的形成是复杂的生理、病理过程，其中凝血因子、抗凝因子、纤溶***以及血液流变学改变等都起重要作用。凝血酶Thrombin(EC 3.4.21.5)是一种多功能丝氨酸蛋白水解酶，是血栓形成的关键因素，在心脑血管疾病的病变过程中发挥着关键作用，影响血凝过程中的级联反应、纤维蛋白沉积和血小板活化等。凝血酶抑制剂能阻断凝血酶及其受体以血栓形成为基础的病变过程，因此，寻找其高效特异性的小分子抑制剂，可为预防和治疗血栓性心血管疾病提供新途径。在对几百种海洋天然产物活性筛选研究的基础上，自行设计合成了一类化合物，这些化合物不仅结构新颖，而且对人源凝血酶Thrombin表现出强烈的抑制活性，实验证明这些化合物是针对病因靶点Thrombin并能有效防治血栓性心脑血管疾病的化合物。
发明内容
本发明目的在于提供一类具有凝血酶抑制活性的化合物，该类化合物可以用于血栓性心脑血管疾病的治疗。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
1、化学全合成与结构鉴定
(1)化学反应过程
(a)多聚磷酸，70～90℃，60～120min；(b)溴素(溴素∶化合物3摩尔比＝2∶1)，乙酸，室温；(c)溴素(溴素∶化合物4摩尔比＝4∶1)，三氯化铝，乙酸，70～90℃；(d)NBS(NBS∶化合物5摩尔比＝1∶1)，浓硫酸-乙酸(体积比＝3∶1)，-10～10℃；(e)三溴化硼，二氯甲烷，室温；(f)NBS(NBS∶化合物5摩尔比＝2∶1)，浓硫酸，室温；(g)三溴化硼，二氯甲烷，室温；(h)三氟乙酸，三乙基硅烷，室温；(i)NBS(NBS∶化合物8摩尔比＝2∶ 1)，浓硫酸，室温；(j)三溴化硼，二氯甲烷，室温；(k)溴素(溴素∶化合物8摩尔比＝1∶1)，三氯化铝，乙酸，70～90℃；(l)三溴化硼，二氯甲烷，室温；(m)三溴化硼，二氯甲烷，室温。
(n)溴素(溴素与化合物1摩尔比为1∶1)，甲醇，冰水浴；(o)碘甲烷(碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1～1∶1.5)，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，室温；(p)80％水合肼，氢氧化钾，一缩二乙二醇，110～120℃；(q)溴素(溴素与化合物3摩尔比为2∶1～3∶1)，乙酸，60～70℃；(r)硼氢化钠(硼氢化钠与化合物5摩尔比为1∶4～1∶3)，甲醇，冰水浴；(s)三氯化铝(三氯化铝∶化合物4∶化合物6摩尔比为1∶1∶1)，二氯甲烷，室温；(t)N-溴代丁二酰亚胺(N-溴代丁二酰亚胺与化合物7摩尔比为1.1∶1)，催化剂，四氯化碳，光照；(u)碳酸钾，1，4-二氧六环和水(1，4-二氧六环与水体积比为1∶1)， 90～100℃；(v)三溴化硼(三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1～8∶1)，二氯甲烷，0℃；(w)95％的乙醇，85％磷酸，70～80℃；(x)甲醇，85％磷酸，70～80℃。
(2)Bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone 3的化学合成与结构鉴定按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸(化合物1)、藜芦醚(化合物2)与多聚磷酸加入到三口反应瓶中，藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4～1∶5，70～90℃搅拌反应60～120min；冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合物，此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体；过滤后，将得到的固体溶于二氯甲烷中，固体与二氯甲烷的质量/体积为1∶5～1∶10，依次用等体积的质量浓度3％氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3～5次；无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后，减压浓缩得粉色固体；石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体，经过波谱分析，确证化合物为bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone；
该化合物理化性质如下：白色粉末，熔点145.3-146.1℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.92(s，6H)，3.94(s，6H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.4，1.8Hz，2H)，7.41(d，J＝1.8Hz，2H)；核磁共振碳谱： 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ56.03(q)，109.79(d)，112.39(d)，124.69(d)，130.82(s)，148.9(s)，152.61(s)，194.35(s)。
(3)Bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 4的化学合成与结构鉴定
将(2)中制备的化合物3bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶10～1∶15)加入三口反应瓶中，室温下快速搅拌使固体溶解；将溴素加至乙酸(体积比1∶2)中稀释，化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比＝1∶2，室温下快速滴加至反应瓶中，20min内滴加完毕；溴素滴加完毕后，室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有饱和食盐水的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相；无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得褐色固体；丙酮反复洗涤固体，减压蒸干得微黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone；
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，熔点172.5-173.2℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.87(s，6H)，3.94(s，6H)，7.05(s，4H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ56.26(q)，56.33(q)，113.22(s)，114.0(d)，116.36(d)，131.76(s)，148.40(s)，152.01(s)，194.26(s)。
(4)Bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 5的化学合成与结构鉴定
将(3)中制备的化合物4bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶15～1∶20)加入三口反应瓶中，升温至40～50℃加 入适量三氯化铝(三氯化铝∶bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone摩尔比为2∶1～0.5∶1)；搅拌反应30min后冷却至室温；将溴素加至乙酸(体积比1∶5)中稀释，化合物bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比＝1∶4，室温下滴加至三口反应瓶中，1h内滴加完毕，然后缓慢升温至70～90℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝8∶1为洗脱剂)纯化，得淡黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，熔点120.7～121.4℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.87(s，6H)，3.91(s，6H)，7.03(s，2H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ56.55(q)，60.81(q)，114.01(d)，115.24(s)，123.56(s)，136.34(s)，150.33(s)，152.48(s)，193.55(s)。
(5)(2′， 3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 6的化学合成与结构鉴定
将(4)中制备的化合物5bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶5～1∶10)加入反应瓶中，冰浴中快速搅拌下加入浓硫酸(浓硫酸与乙酸的体积比例为2∶1～4∶1)；搅拌20min后加入NBS(bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶NBS摩尔比＝1∶1～1∶2)；冰浴条件下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后将反应液倾入冰水中终止反应；反应液用二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；用硅胶柱色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1为洗脱剂，得白色粉末，经波谱分析，确证化合物为(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
该化合物理化性质如下：白色粉末，熔点113.3-114.7℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，7.36(s，1H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ56.48(q)，60.77(q)，61.11(q)，61.16(q)，115.32(d)，115.82(d)，117.51(s)，117.63(d)，122.27(s)，124.79(s)，132.22(s)，139.09(s)，151.02，151.75(s)，152.11(s)，152.92(s)，190.17(s)。
(6)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone I的化学合成与结构鉴定
将(5)中制备的化合物6(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和二氯甲烷(质量/体积1∶20～1∶30)加入反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液 ((2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone与三溴化硼摩尔比为1∶8～1∶10)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有冰水混合物的烧杯中终止反应；混合液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；用氯仿∶甲醇＝15∶1做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末，经波谱分析，确证化合物为I(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone。
该化合物理化性质如下：白色粉末，熔点118-120℃，核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ7.06(s，1H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO)δ108.41(s)，111.60(d)，114.44(s)，115.57(s)，117.34(s)，118.92(s)，126.85(s)，134.13(s)，144.44(s)，144.77(s)，146.62(s)，149.70(s)，190.20(s)。
(7)Bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 7的化学合成与结构鉴定
将(4)中制备的化合物5bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和浓硫酸(质量比例为1∶15～1∶40)加入反应瓶中，冰浴中快速搅拌下加入NBS(bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶NBS摩尔比＝1∶2～1∶3)；室温条件下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后将反应液倾入等体积的冰水混合物中终止反应；然后用二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1为洗脱剂，得白色粉末，经过波谱分析，确证化合物为7bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
该化合物理化性质如下：白色粉末，熔点140-142℃，核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.87(s，6H)，3.95(s，6H)；核磁共振碳谱：13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ60.93(q)，61.10(q)，119.32(s)，120.66(s)，123.23(s)，136.61(s)，150.89(s)，153.78(s)，189.25(s)。
(8)Bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone II的化学合成与结构鉴定
将(7)中制备的化合物7bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和二氯甲烷(质量/体积1∶15～1∶30)加入反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液(bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone与三溴化硼摩尔比为1∶8～1∶10)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有冰水混合物的烧杯中终止反应；混合液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；用氯仿∶甲醇＝15∶1做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末，经波谱分析，确证化合物为II Bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone。
该化合物理化性质如下：黄色粉末，熔点216～218℃，核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ10.21(brs，2H)，10.64(brs，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ111.90(s)，114.76(s)，115.26(s)，131.63(s)，143.65(s)，147.57(s)，189.81(s)
(9)Bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 8的化学合成与结构鉴定
将(4)中制备的化合物5bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和三氟乙酸(质量/体积1∶5～1∶12)加入反应瓶中，快速搅拌条件下加入三乙基硅烷(bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone与三乙基硅烷摩尔比为1∶2～1∶4)，室温下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后加入蒸馏水终止反应；反应液用二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得灰白色固体，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
该化合物理化性质如下：白色粉末，熔点149.9-150.2℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.75(s，6H)，3.85(s，6H)，4.24(s，2H)，6.58(s，2H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ45.29(t)，56.30(q)，60.54(q)，113.56(d)，118.02(s)，122.12(s)，136.0(s)，146.66(s)，152.65(s)。
(10)Bis-(2，3-dibromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane III的化学合成与结构鉴定
将(9)中制备的化合物8Bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane和适量二氯甲烷(质量比1∶15～1∶30)加入反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液(化合物与三溴化硼摩尔比为1∶8～1∶10)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有冰水混合物的烧杯中终止反应；混合液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；采用氯仿∶甲醇＝15∶1做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为Bis-(2，3-dibromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane。该化合物理化性质如下：黄色粉末，熔点199.0-199.8℃，核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ3.95(s，2H)，6.49(s，2H)，9.47(s，2H)，9.95(s，2H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO)：δ43.59(t)，113.37(s)，114.97(s)，115.72(d)，130.50(s)，143.17(s)，145.19(s)。
(11)Bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 9的化学合成与结构鉴定
将(9)中制备的化合物8bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane和浓硫酸(质量比例为1∶15～1∶40)加入反应瓶中，冰浴中快速搅拌下加入NBS(bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane∶NBS摩尔比＝1∶2～1∶3)；室温条件下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后 将反应液倾入等体积的冰水混合物中终止反应；然后用二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1为洗脱剂，得白色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
该化合物理化性质如下：白色粉末，熔点123-124℃，核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.87(s，6H)，3.90(s，6H)，4.91(s，2H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ47.68(t)，60.77(q)，60.93(q)，121.76(s)，121.99(s)，123.27(s)，136.04(s)，150.58(s)，150.64(s)
(12)Bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane IV的化学合成与结构鉴定
将(11)中制备的化合物9bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane和二氯甲烷(质量/体积1∶15～1∶30)加入反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液(bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane与三溴化硼摩尔比为1∶8～1∶10)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有冰水混合物的烧杯中终止反应；混合液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；采用氯仿∶甲醇＝15∶1做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane。
该化合物理化性质如下：黄色粉末，熔点225-226℃，核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ4.69(s，2H)，9.68(s，2H)，9.85(s，2H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO)：δ46.61(t)，114.24(s)，114.49(s)，116.93(s)，130.15(s)，143.55(s)，143.60(s)。
(13)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 10的化学合成与结构鉴定
将(9)中制备的化合物8bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane和乙酸(质量体积比例为1∶10～1∶25)加入反应瓶中，升温至40～50℃加入三氯化铝(三氯化铝∶bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane摩尔比为2∶1～0.5∶1)；搅拌反应30min后冷却至室温；将溴素加至乙酸(体积比1∶10)中稀释，化合物bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane∶溴素摩尔比＝1∶1，室温下滴加至反应瓶中，1h内滴加完毕，然后缓慢升温至70～90℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1)纯化，得白色粉末，经过波谱分析，确证化合物为10；(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
该化合物理化性质如下：白色粉末，熔点161-162℃，核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.62(s，3H)，3.83(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.55(s，2H)，6.13(s，1H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ46.54(t)，56.40(q)，60.52(q)，60.89(q)，60.98(q)，111.82(d)，117.95(s)，121.49(s)，121.86(s)，122.04(s)，123.63(s)，134.03(s)，136.40(s)，146.54(s)，150.93(s)，151.24(s)，152.53(s)ppm。
(14)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane V的化学合成与结构鉴定
将(13)中制备的化合物10(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane和适量二氯甲烷(质量体积比1∶20～1∶30)加入反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液((2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane与三溴化硼摩尔比为1∶8～1∶10)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有冰水混合物的烧杯中终止反应；混合液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；采用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane。
该化合物理化性质如下：黄色粉末，熔点139-140℃，核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，DMSO)：δ4.27(s，2H)，6.04(s，1H)，9.39(s，1H)，9.77(s，1H)，9.90(s，1H)，10.04(s，1H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO)：δ45.23(t)，113.24(s)，113.24(s)，113.91(s)，114.13(d)，114.41(s)，117.04(s)，128.56(s)，129.99(s)，142.87(s)，143.95(s)，144.24(s)，145.07(s)。
(15)5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇(香草醛与甲醇质量比为1∶6～1∶7)中，滴加溴素(溴素与香草醛摩尔比为1∶1)，1～2小时加完，室温下搅拌0.5～1小时，然后在0℃下向其中滴加冰水(水与甲醇体积比为1∶2～1∶3)，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为12(5-溴香草醛)。
该化合物理化性质如下：白色晶体，熔点160～162℃，核磁共振氢谱： 1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.64(d，J＝1.65，1H)，7.36(d，J＝1.65，2H)，6.53(s，1H)，3.98(s，3H)核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.5(CHO)，148.9(C)，147.7(C)，130.1，130.0(CH)，108.2(C)，108.1(CH)，56.6(CH3)。
(16)5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将碘甲烷滴加到反应(15)中制备的化合物5-溴香草醛(碘 甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1∶1.5)和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中，持续搅拌24小时后，反应用浓盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次后，有机相合并后用浓盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂，得到无色固体，经过波谱分析，确证该化合物为13(5-溴藜芦醛)。
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点60～62℃，核磁共振氢谱：1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ9.84(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.7(CHO)，154.2(C)，151.8(C)，133.1(C)，128.7(CH)，117.9(C)，110.2(CH)，60.8(CH3)，56.2(CH3)。
(17)5-溴-3，4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下，向反应(16)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液中，加入质量浓度80％的水合肼(5-溴藜芦醛与水合肼摩尔比为1∶1～1∶1.5)，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入氢氧化钾，快速升温至110～120℃，搅拌2～3小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物，经过波谱分析，确证该化合物为14(5-溴-3，4-二甲氧基甲苯)。
该化合物理化性质如下：无色液体，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.94(s，1H)，6.65(s，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ153.3，144.1，135.1，124.8，117.1，112.5，60.4(CH3)，55.9(CH3)，21.0(CH3)。
(18)5，6-二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将溴素(溴素∶5-溴藜芦醛摩尔比为2∶1～3∶1)滴加到5-溴藜芦醛的乙酸溶液中，加入催化量的铁粉，反应液60～70℃搅拌回流4～6h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用氯仿溶解，用质量浓度5％的Na2SO3的水溶液洗涤2次后，有机相减压浓缩，残余固体用丙酮重结晶，得无色针状结晶，经过波谱分析，确证该化合物为15(5，6-二溴藜芦醛)。
该化合物理化性质如下：白色针状结晶，熔点128～130℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ10.27(s，1H)，7.48(s，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ191.5(CHO)，152.8(2×C)，131.0(C)，122.8(C)，121.9(C)，111.7(CH)，60.8(CH3)，56.3(CH3)。
(19)5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将硼氢化钠分批加入到5，6-二溴藜芦醛的甲醇溶液中(硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4～1∶3)，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性，蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷—水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为16(5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯 甲醇)。
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点91～94℃。核磁共振氢谱：1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ7.01(s，1H)，4.71(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.7(C)，146.8(C)，137.3(C)，121.7(C)，114.9(C)，111.5(CH)，65.9(CH2)，60.5(CH3)，56.2(CH3)。
(20)2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene 17的化学合成及结构鉴定
将化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯和5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下，将三氯化铝分批加入到上述混合液中(三氯化铝∶5-溴-3，4-二甲氧基甲苯∶5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇摩尔比＝1∶1∶1)，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，有机相用质量浓度3％的稀盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点114～117℃。核磁共振氢谱： 1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，6.15(s，1H)，4.19(s，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.56(s，3H)，2.17(s，3H)核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.5(C)，152.0(C)，146.1(C)，144.9(C)，135.8(C)，134.3(C)，129.6(C)，122.1(C)，121.7(C)，117.6(C)，113.8(CH)，111.7(CH)，60.4(2×CH3)，56.1(CH3)，56.0(CH3)，40.5(CH2)，20.6(CH3)
(19)(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxy phenyl)methanol 18的化学合成及结构鉴定
光照下，向偶氮异二丁腈(或过氧化苯甲酰)和化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene(质量比约为1∶100)的四氯化碳中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(N-溴代丁二酰亚胺总量与化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene摩尔比为1.1∶1)，NBS加入后溶液变成红色，当红色消失后立即加入下一批NBS，最后一批NBS加完后，继续光照15～30min后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱)分离，得到白色固体，将该白色固体、碳酸钾加入到1，4-二氧六环和水(体积约比1∶1)的混合液中，90～100℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入等体积的氯仿和水，分液后有机相减压浓缩，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol。
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点164～166℃。核磁共振氢谱： 1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ7.09(s，1H)，6.14(s，1H)，4.52(s，2H)，4.22(s，2H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.55(s，3H)核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.4(2×C)，146.1(C)，145.9(C)，136.6(C)，135.8(C)， 128.7(C)，122.5(C)，121.7(C)，117.4(C)，111.8(CH)，111.4(CH)，63.0(CH2)，60.4(2×CH3)，56.0(2×CH3)，39.2(CH2)。
(20)3，4-dibromo-5-(2′-bromo-3′，4′-dihydroxy-6′-ethoxymethyl-benzyl)-benzene-1，2-diol VI的化学合成及结构鉴定
0℃下，向化合物(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的二氯甲烷中，缓慢滴加三溴化硼(三溴化硼与化合物18摩尔比为6∶1～8∶1)，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物溶于体积浓度95％的乙醇，加入少量磷酸，回流10～12h后，蒸去乙醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3，4-dibromo-5-(2′-bromo-3′，4′-dihydroxy-6′-ethoxymethyl-benzyl)-benzene-1，2-diol。
该化合物理化性质如下：淡黄色固体，熔点196～198℃。核磁共振氢谱： 1H NMR(500Hz，CD3SOCD3)：δ9.75(s，1H)，9.69(s，1H)，9.26(s，1H)，9.14(s，1H)，6.90(s，1H)，6.06(s，1H)，4.17(s，2H)，3.99(s，2H)，3.35(q，J＝6.962H)，1.01(t，J＝6.96，3H)核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CD3SOCD3)：δ145.0(C)，144.3(C)，142.6(2×C)，130.7(C)，129.1(C)，127.6(C)，115.5(CH)，114.7(C)，114.5(CH)，114.0(C)，113.1(C)，70.2(CH2)，65.0(CH2)，38.4(CH2)，14.9(CH3)。
(21)3，4-dibromo-5-(2′-bromo-3′，4′-dihydroxy-6′-methoxymethyl-benzyl)-benzene-1，2-diol VII的化学合成及结构鉴定
0℃下，向化合物(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的二氯甲烷中，缓慢滴加三溴化硼(三溴化硼与化合物18摩尔比为6∶1～8∶1)，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物溶于甲醇，加入少量磷酸，70℃下反应2h，蒸去乙醇，残余物过硅胶柱，以氯仿∶甲醇＝15∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3，4-dibromo-5-(2′-bromo-3′，4′-dihydroxy-6′-methoxymethyl-benzyl)-benzene-1，2-diol。
该化合物理化性质如下：淡黄色固体，m.p.222～223℃.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.72(s，2H)，9.30(s，2H)，6.87(s，1H)，6.04(s，1H)，4.12(s，2H)，3.97(s，2H)，3.18(s，3H)；13C-NMR(125MHz，acetone-d6)δ：144.9，144.2，142.6，130.5，128.6，127.5，115.4，114.5，114.3，113.8，113.0，72.0，57.3，38.2。
2、人源凝血酶(Thrombin)抑制活性的测定
将待测的样品加入到内含冻干人凝血酶国家标准品的酶反应体系中进行孵育，加入特异性的底物Ac-FVR-AMC，室温下使用微孔板检测器Envision，动态检测RFU(relative fluorescence unit，相对荧光强度单位)的变化，计算药物对thrombin的抑制率和IC50值，Argatroban作为阳性对照 物。
本发明具有如下优点：本发明所述的化合物是一类具有显著凝血酶抑制活性的全新化合物，可用于治疗各种血栓性心脑血管疾病。本发明对其进行了化学全合成，选择便宜易得的起始原料，降低反应成本，实现了目标化合物高收率、低成本的合成，且工艺操作简单，具有良好的产业化生产前景。
具体实施方式
实施例1化学合成与结构鉴定
(1)Bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone 3的化学合成与结构鉴定
按照摩尔比1∶1比例将22.08g(120mmol)藜芦酸(化合物1)、16.92g(120mmol)藜芦醚(化合物2)与100g多聚磷酸加入到500ml三口反应瓶中，80℃搅拌反应1h；冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加250ml冰水，此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体；过滤后，将得到的固体溶于100ml二氯甲烷中，依次用等体积的3％氢氧化钠溶液和蒸馏水洗涤三次；无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后，减压浓缩得粉色固体；石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体3(30.68g，产率85％)，经过波谱分析，确证化合物为bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(2)Bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 4的化学合成与结构鉴定
将反应(1)中制备的化合物3(15.1g，50mmol)和120ml乙酸加入250ml三口反应瓶中，室温下快速搅拌使固体溶解；将5.3ml溴素加至10ml乙酸中稀释，室温下快速滴加至三口反应瓶中，20min内滴加完毕；溴素滴加完毕后，室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应。反应液倒入盛有120ml饱和食盐水的分液漏斗，加入二氯甲烷(每次100ml)萃取三次，合并有机相；无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得褐色固体；丙酮洗涤固体4至6次，减压蒸干得微黄色粉末4(18.87g，产率82％)，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(3)Bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 5的化学合成与结构鉴定
将反应(2)中制备的化合物4(9.2g，20mmol)和200ml乙酸加入500ml三口反应瓶中，升温至45℃加入2.0g三氯化铝；搅拌反应30min后冷却至室温；将4.0ml溴素加至20ml乙酸中稀释，室温下滴加至三口反应瓶中，1h内滴加完毕，然后缓慢升温至80℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应。反应液倒入盛有400ml体积比浓度为3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷(每次200ml)萃取三次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝8∶1为洗脱剂)纯化，得淡黄色粉末5(6.34g，产率为51％)，经过波谱分析，确证化合物为 bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(4)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 6的化学合成与结构鉴定
将反应(3)中制备的化合物5(6.2g，10mmol)和50ml乙酸加入500ml三口反应瓶中，冰浴、快速搅拌下加入150ml浓硫酸；搅拌20min后加入NBS(1.8g，10mmol)；冰浴下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应。反应液倒入盛有200ml冰水混合物的烧杯中，静止1h后，用二氯甲烷(每次300ml)萃取三次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1为洗脱剂)纯化，得白色粉末6(3.01g，产率为43％)，经波谱分析，确证化合物为(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(5)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone I的化学合成与结构鉴定
将反应(4)中制备的化合物6(6.9g，10.0mmol)和150ml二氯甲烷加入500ml三口反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液100ml(100mmol)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有300ml冰水混合物的烧杯中终止反应。混合液用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯200ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；采用氯仿∶甲醇＝15∶1做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末I(5.89g，92％)，经波谱分析，确证化合物为(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone。
(6)Bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 7的化学合成与结构鉴定
将反应(3)中制备的化合物5(6.2g，10mmol)和50ml浓硫酸加入250ml三口反应瓶中，冰浴快速搅拌下加入NBS(3.6g，20mmol)，室温下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后将反应液倾入等体积的冰水混合物中终止反应；然后用二氯甲烷萃取3次(每次100ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1为洗脱剂)纯化，得白色粉末7(7.37g，产率为95％)，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(7)Bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone II的化学合成与结构鉴定
将反应(6)中制备的化合物7(7.7g，10.0mmol)和150ml二氯甲烷加入500ml三口反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液100ml(100mmol)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有300ml冰水混合物的烧杯中终止 反应。混合液用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯200ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；采用氯仿∶甲醇＝15∶1做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末II(6.48g，90％)，经波谱分析，确证化合物为Bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone。
(8)Bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 8的化学合成与结构鉴定
将反应(3)中制备的化合物5(6.2g，10mmol)和40ml三氟乙酸加入250ml三口反应瓶中，快速搅拌条件下加入4ml三乙基硅烷，室温下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后加入100ml蒸馏水终止反应。反应液用二氯甲烷(每次100ml)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得灰白色固体8(4.4g，产率73％)，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
(9)Bis-(2，3-dibromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane III的化学合成与结构鉴定
将反应(8)中制备的化合物8(2.4g，4.0mmol)和50ml二氯甲烷加入250ml三口反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液40ml(40mmol)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有300ml冰水混合物的烧杯中终止反应。混合液用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯200ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；采用氯仿∶甲醇＝15∶1做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末(2.06g，94％)，经过波谱分析，确证化合物为Bis-(2，3-dibromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane。
(10)Bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 9的化学合成与结构鉴定
将反应(8)中制备的化合物8(6.0g，10mmol)和50ml浓硫酸加入250ml三口反应瓶中，冰浴快速搅拌下加入NBS(3.6g，20mmol)，室温下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后将反应液倾入等体积的冰水混合物中终止反应；然后用用二氯甲烷萃取3次(每次100ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1为洗脱剂)纯化，得白色粉末9(7.32g，产率为96％)，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
(11)Bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane IV的化学合成与结构鉴定
将反应(10)中制备的化合物9(7.6g，10.0mmol)和150ml二氯甲烷加入500ml三口反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液100ml(100mmol)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有300ml冰水混合物的烧杯中终止反应。混合液用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯200ml，合并有机相， 无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；采用氯仿∶甲醇＝15∶1做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末IV(6.28g，89％)，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane。
(12)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 10的化学合成与结构鉴定
将反应(8)中制备的化合物8(6.0g，10mmol)和100ml乙酸加入250ml三口反应瓶中，升温至45℃加入1.0g三氯化铝；搅拌反应30min后冷却至室温；将0.6ml溴素加至10ml乙酸中稀释，室温下滴加至三口反应瓶中，1h内滴加完毕；然后缓慢升温至70～90℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，用二氯甲烷萃取3次(每次100ml)，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1为洗脱剂，得白色粉末10(4.43g，产率为65％)，经过波谱分析，确证化合物为；(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
(13)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane V的化学合成与结构鉴定
将反应(12)中制备的化合物10(6.8g，10.0mmol)和150ml二氯甲烷加入500ml三口反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液100ml(100mmol)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有300ml冰水混合物的烧杯中终止反应。混合液用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯200ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；采用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末V(5.71g，91％)，经过波谱分析，确证化合物为(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane。
(14)化合物12(5-溴香草醛)的化学合成及结构鉴定
0℃时，向60ml溶有7.6克(0.05mol)化合物11(香草醛)的甲醇中，滴加2.8mlBr2，2小时加完，室温下搅拌1小时，然后在0℃下向其中滴加25ml水(有沉淀析出)，20min加完，继续搅拌15min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色晶体10.7g，经过波谱分析，确证该化合物为化合物12(5-溴香草醛)。
(15)化合物13(5-溴藜芦醛)的化学合成及结构鉴定
室温下，将1.7ml碘甲烷滴加到4.26g反应(14)中制备的化合物5-溴香草醛和3.84g碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的悬浊液中，持续搅拌24小时后，反应用100ml浓盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次(每次100ml)后，有机相合并后用浓盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，蒸干溶剂，得到无色固体4.2g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛。
(16)化合物14(5-溴-3，4-二甲氧基甲苯)的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下，向29.4g反应(15)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇(200ml)溶液中，加入13ml 80％的水合肼，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入12g氢氧化钾，快速升温至120℃，搅拌2小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入200ml蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次(每次200ml)，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物24.9g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯。
(17)化合物15(5，6-二溴藜芦醛)的化学合成及结构鉴定
室温下，将100mgFe粉，12.6ml溴素滴加到31g5-溴藜芦醛的乙酸(220ml)溶液中，反应液60℃搅拌回流5h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用200ml氯仿溶解，用5％的Na2SO3的水溶液洗涤2次(每次200ml)后，有机相蒸干，固体用丙酮重结晶，得白色针状结晶27g，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛。
(18)化合物16(5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇)的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将2.2克硼氢化钠分批加入到72克5，6-二溴藜芦醛的甲醇(400ml)溶液中，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性，蒸去甲醇，所得固体用等体积的二氯甲烷和水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体66g，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇。
(19)2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene 17的化学合成及结构鉴定
将23.1克化合物14(5-溴-3，4-二甲氧基甲苯)和32.6克化合物16(5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇)溶于350ml二氯甲烷中，冰水浴条件下，将13.4克三氯化铝分批加入到上述混合液中，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入100ml冰水中，萃取分液，有机相用3％的稀盐酸洗涤3次(每次200ml)，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体17(48g)，经过波谱分析，确证该化合物为2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene。
(20)(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxy phenyl)methanol 18的化学合成及结构鉴定
光照下，向300mg偶氮异二丁腈和35g化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene的四氯化碳(400ml)溶液中，分批加入共12.7gN-溴代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺加入后溶液变成红色，当红色消失后立即加入，最后一批N-溴代丁二酰亚胺加完后，继续光照30min后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯8∶1洗脱)分离，得到白色固体，将该白色固体、碳酸钾(白色固体∶碳酸钾)加入到60ml1，4-二氧六环和 水(体积比1∶1)的混合液中，90℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入等体积的氯仿和水(各100ml)，分液后有机相减压浓缩，得白色固体18(12.5g)，经过波谱分析，确证该化合物为(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol。
(21)3，4-dibromo-5-(2′-bromo-3′，4′-dihydroxy-6′-ethoxymethyl-benzyl)-benzene-1，2-diol VI的化学合成及结构鉴定
0℃下，向0.9g化合物(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的二氯甲烷(20ml)溶液中，缓慢滴加10mlBBr3，滴加完后，反应室温过夜后，加入50ml冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，有机相蒸干，所得残留物溶于95％的乙醇，加入1ml磷酸，回流12h后，蒸去乙醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体化合物VI(0.7g)，经过波谱分析，确证该化合物为3，4-dibromo-5-(2′-bromo-3′，4′-dihydroxy-6′-ethoxymethyl-benzyl)-benzene-1，2-diol。
(22)3，4-dibromo-5-(2′-bromo-3′，4′-dihydroxy-6′-methoxymethyl-benzyl)-benzene-1，2-diol VII的化学合成及结构鉴定
0℃下，向0.9g化合物(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的二氯甲烷(10ml)溶液中，缓慢滴加10mlBBr3，滴加完后，反应室温过夜后，加入50ml冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，有机相蒸干，所得残留物溶于15ml甲醇，加入1ml磷酸，70℃下反应2h，蒸去甲醇，残余物过硅胶柱，以氯仿∶甲醇＝15∶1洗脱，得淡黄色固体化合物VII(0.76g)，经过波谱分析，确证该化合物为3，4-dibromo-5-(2′-bromo-3′，4′-dihydroxy-6′-methoxymethyl-benzyl)-benzene-1，2-diol。
实施例2人源凝血酶(Thrombin)抑制活性的测定
在实验中，将待测的样品加入到内含有5.4μg/mL的冻干人凝血酶国家标准品的体系中孵育10分钟后加入特异性的底物Ac-FVR-AMC(5μM)，使用微孔板检测器Envision，在室温下，动态检测10分钟内RFU(relativefluorescence unit，相对荧光强度单位)的变化，反应开始阶段呈线性的酶动力学曲线的斜率即为酶反应初速度(RFU/sec)。将已知的thrombin抑制剂，Argatroban作为阳性对照物。
依据公式1计算样品对酶活性的抑制率(％Inhibition)，
其中vSample表示加药组的初速度，vDMSO表示DMSO组(即不加药组)的 初速度。IC50值(酶活性被抑制50％时药物的浓度)是抑制率(％Inhibition)对样品浓度的对数值X通过公式2进行非线性拟和计算得到的。其中h代表Hill系数。实验结果见表1。
表1 人源凝血酶(Thrombin)抑制率
| 样品编号 | 样品浓度 | ％抑制率 |
| I | 20μg/ml | 80.49±3.14 |
| II | 20μg/ml | 96.37±2.85 |
| III | 20μg/ml | 86.23±0.34 |
| IV | 20μg/ml | 93.83±2.49 |
| V | 20μg/ml | 94.42±5.0 |
| VI | 20μg/ml | 67.77±0.96 |
| VII | 20μg/ml | 65.76±1.61 |
| Argatroban | 0.5μg/ml | 94.41±1.53 |
实验结果表明：这一类化合物具有良好的凝血酶抑制活性，在血栓性心脑血管疾病方面具有治疗作用。
Claims (3)
1.一类治疗血栓性心脑血管疾病的药物，具有如下结构化合物、以及它们药学上可接受的衍生物中的一种或一种以上为活性成份：
化合物I：中文名称：(2′，3′-二溴-4′，5′-二羟基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羟基-苯基)-甲酮；英文名称：(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone；
化合物II：中文名称：双-(2，3，6-三溴-4，5-二羟基-苯基)-甲酮；英文名称：bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone；
化合物III：中文名称：双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯基)-甲烷；英文名称：Bis-(2，3-dibromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane；
化合物IV：中文名称：双-(2，3，6-三溴-4，5-二羟基-苯基)-甲烷；英文名称：bis-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane；
化合物V：中文名称：(2′，3′-二溴-4′，5′-二羟基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羟基-苯基)-甲烷；英文名称：(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methane；
化合物VI：中文名称：3，4-二溴-5-(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-乙氧甲基苄基)-苯-1，2-二醇；英文名称：
3，4-dibromo-5-(2′-bromo-3′，4′-dihydroxy-6′-ethoxymethyl-benzyl)-benzene-1，2-diol；
化合物VII：中文名称：3，4-二溴-5-(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-甲氧甲基苄基)-苯-1，2-二醇；英文名称：
3，4-dibromo-5-(2′-bromo-3′，4′-dihydroxy-6′-methoxymethyl-benzyl)-benzene-1，2-diol。
2.按照权利要求1所述的药物，其特征在于：所述它们药学上可接受的衍生物为它们的盐、酯、醚或其它等价化合物。
3.一种权利要求1所述药物的应用，其特征在于：所述药物具有抗凝血活性，可用于制备各种血栓性心脑血管疾病的药品中。
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