CN102002069A - 一种合成培南类侧链的双环中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如下式(I)所示的合成培南侧链的双环中间体的制备方法及其应用。反应路线如下所示。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成培南类侧链的关键中间体的制备方法和应用。
背景技术
美罗培南（Meropenem）、尔他培南(Ertapenem)等碳青霉烯类抗生素，从结构上看，都是由培南母核与2,4位取代的吡咯烷侧链（Ⅱ）经化学缩合而成。因此，找到一种合成上述吡咯烷侧链化合物（Ⅱ）的通用的方法，对于合成培南类抗生素方面具有重要意义。
吡咯烷侧链化合物（Ⅱ）的合成，研究比较多的是以L-羟脯氨酸为起始原料，经过N-保护、羧基活化、羟基活化，4-位发生双分子亲核取代反应（SN2反应）翻转构型、活化的羧基与胺缩合、水解反应等步骤得到（Ⅱ）。反应路线如下：
这种制备方法往往合成路线过长，制备过程复杂,总收率不高，而且不是一种通用的简便的制备方法。
为了克服传统方法的缺点，近年来也有一些文献介绍通过先合成双环中间体化合物（如下式（I））来制备培南侧链化合物。但是，这些文献方法都不约而同地存在一些缺陷，如专利US5322952A1，采用了通硫化氢的方法环合，这对环境不友好，不适宜工业化生产；专利US5648501A，对羧基的活化选用二苯基磷酰酯，虽然收率较高，但是价格昂贵成本太高，也不适宜大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种廉价的、适宜工业化生产的合成培南侧链双环中间体（I）的新方法，以及用该中间体合成相应培南侧链化合物的方法。
以反式-L-羟脯氨酸为起始原料，经N上保护后，用“一锅法”进行羧基活化、羟基活化、再环合得到式（I）化合物；式（I）化合物与对应的胺缩合得到保护的培南侧链化合物，反应路线如下所示。
一种合成培南侧链的双环中间体的制备方法，其特征在于，所述双环中间体
的结构式如下反应路线中的式（I）所示：
所述制备方法如下：
1）式（Ⅲ）化合物在有机碱作用下，与羧基活化剂反应生成式（Ⅳ）化合物，反应温度为-30～-5℃，反应时间为0.5～2h，羧基活化剂与式（Ⅲ）化合物的物质的量比为2.0～1.2：1；
其中，R3为吡咯烷N上的保护基，选自叔丁氧羰基（t-BOC）、对硝基苄氧羰基（PNZ）、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、烯丙氧羰基（AOC）、苄氧羰基（Cbz）、二异丙基磷酰基（DIPP）等；
2）式（Ⅳ）化合物在有机碱作用下，与羟基活化剂反应生成式（Ⅴ）化合物，反应温度为-20～-5℃，反应时间为0.5～2h，羟基活化剂与式（Ⅳ）化合物的物质的量比1.5～1.05：1；
3）式（Ⅴ）化合物与硫化物在低温下环合得到双环化合物(Ⅰ)，反应温度为-20～0℃，反应时间为1～5h，硫化物与式（Ⅴ）化合物的摩尔比为2～8：1。
所述羧基活化剂是磺酰氯化合物、磺酸酐、烷基氯甲酸酯、烷基酰氯化合物、N，N-羰基二咪唑(CDI)、二环已基碳二亚胺(DCC)、氯甲酸异丙酯或特戊酰氯，优选氯甲酸异丙酯和特戊酰氯。
所述磺酰氯化合物是甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯；所述磺酸酐是甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐；所述烷基氯甲酸酯是氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸叔丁酯；所述酰氯化合物是草酰氯或特戊酰氯。
所述有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、咪唑或喹啉。
所述硫化物是硫化钠、硫氢化钠和硫化钾。
在各反应步骤中用到的溶剂选自醚类、卤代烷烃、乙睛、甲苯、乙酸乙酯或DMF。
所述醚类是环氧乙烷、***或四氢呋喃；所述卤代烷烃是二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。
所述式(Ⅰ)化合物的应用，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物与胺开环缩合得到培南侧链化合物(Ⅱ)，反应式如下：
所述胺是任意一级胺或二级胺，所述一级胺如NH2PhCO2H、NHBSO2NH2等；所述二级胺是HN(CH3)2、HN(CH3)C2H5等。
反应中的溶剂是环氧乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙酸或DMF；反应温度为0～40℃，反应时间为30min～24h。
本发明的优点：1、双环中间体(Ⅰ) 化合物由“一锅法”制得，合成路线简短，操作简单方便；2、该法通用性好，对于吡咯烷N上保护基为BOC、PNZ、AOC、Cbz 、DIPP、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基等均适用；3、采用羧基用氯甲酸异丙酯、特戊酰氯等活化，然后用硫化钠环合的方法，原料廉价易得、收率高，能极大地成本降低； 4、该法反应条件温和、环境友好，是一条适宜工业化生产的路线。
具体实施方式
下面，通过以下实施例对本发明作进一步说明，它将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例 1
1）二异丙基(1S,4S)-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基磷酸酯
反应瓶中加入90g（0.305mol）的(2S,4R)-1-(二异丙基磷酸基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸和430ml的二氯甲烷，室温下加入35g（0.347mol）的三乙胺。氮气保护下降温到瓶内温度≤-15℃，滴加40.4g(0.335mol)的特戊酰氯，搅拌反应15分钟。再向其中加入40g(0.396mol)的三乙胺，滴加甲烷磺酰氯41.7g(0.335mol)，搅拌反应15分钟。温度降到-10℃以下后，加入Na2S.9H2O溶液，搅拌反应1小时。流加3N HCl 200ml，静置分相，水层用120ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入32g(0.317mol)三乙胺，加热回流2小时。温度降到0℃，加入1N HCl 200ml。静置分相，有机相分别用水，5%碳酸钠水溶液和饱和盐水洗。减压浓缩蒸干，流加400ml的石油醚，降温到0℃，搅拌2小时，过滤，晶体用MTBE打浆，过滤，40℃烘干。得到产品82g(0.28mol, 收率91.8%)二异丙基(1S,4S)-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基磷酸酯。
Mp: 89～90℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)
1.27(d, 3H), 1.29(d, 3H), 1.30(d, 6H), 2.02(m, 1H), 2,13(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.71(m, 1H) , 4.09(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.57(m, 2H)。
实施例 2
2）二异丙基(1S,4S)-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基磷酸酯
将实施例1中的40.4g(0.335mol)的特戊酰氯替换为40g(0.327mol)的氯甲酸异丙酯，其他加量和方法均相同，得到74.3g(0.253mol, 收率91.8%)二异丙基(1S,4S)-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基磷酸酯。
实施例 3
3) (1S,4S)-烯丙氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯的制备
将实施例1中的90g（0.305mol）的(2S,4R)-1-(二异丙基磷酸基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸替换为65g（0.305mol）的(2S,4R)-1-烯丙氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸，其他加量和方法均相同，得到油状物60.4g（0.283mol，收率93%）(1S,4S)-烯丙氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
2.18(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.85(d, 1H), 4.14(m, 1H), 4.63(d, 2H), 4.67(m, 1H), 5.22(d, 1H), 5.32(d, 1H), 5.92(m, 1H)。
实施例 4
4) (1S,4S)-烯丙氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯的制备
将实施例3中的特戊酰氯替换为40g(0.327mol)的氯甲酸异丙酯，其他加量和方法均相同，得到标题化合物油状物60.7g（0.284mol，收率93.4%）(1S,4S)-烯丙氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯。
实施例 5
5) (1S,4S)-叔丁氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯的制备
将实施例1中的90g（0.305mol）的(2S,4R)-1-(二异丙基磷酸基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸替换为70.4g（0.305mol）的(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸，其他加量和方法均相同，得到白色固体63.7g（0.278mol，收率91.2%）(1S,4S)- 叔丁氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯。
Mp: 91℃
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)
1.42(s, 9H), 2.07(dt, 1H), 2.13(m, 1H), 3.48-3.53(m, 1H), 3.74(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.42-4.53(d, 1H)。
实施例 6
6) (1S,4S)-叔丁氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯的制备
将实施例5中的特戊酰氯替换为41.3g(0.337mol)的氯甲酸异丙酯，三乙胺用相当量的二异丙基乙胺代替，其他反应方式相同，得到标题化合物白色固体65.6g（0.286mol，收率94%）(1S,4S)- 叔丁氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯。
实施例 7
7) (1S,4S)-4-硝基苄氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯的制备
将实施例1中的90g（0.305mol）的(2S,4R)-1-(二异丙基磷酸基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸替换为94.5g（0.305mol）的(2S,4R)-1-((4-硝基苄氧)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸，三乙胺用相应当量的DIPEA替代，其他加量和方法均相同，得到浅黄色固体79.4g（0.258mol，收率84.5%）(1S,4S)-4-硝基苄氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯。
Mp: 102～103℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)
2.11-2.27(m, 2H), 3.67-3.72(m, 1H), 3.85-3.90(m, 1H), 4.15-4.19(m, 1H), 4.62-4.70(m, 1H), 5.21(d, 1H), 5.31(d, 1H), 7.54(d, 2H)，8.23(d, 2H)。
实施例 8
8) (1S,4S)-4-硝基苄氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯的制备
将实施例7中的特戊酰氯用为40g(0.327mol)氯甲酸异丙酯替代，其他加量和反应方法相同，得到标题化合物浅黄色固体82.6g（0.268mol，收率88%）(1S,4S)-4-硝基苄氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯。
实施例 9
9）3-((3S,5S)-1-(二异丙基磷酰基)-3-巯基吡咯烷-5-甲酰胺基)苯甲酸的制备
将45.3g(0.148mol) 二异丙基(1S,4S)-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基磷酸酯和22.7g（0.164mol）间氨基苯甲酸溶于250ml冰醋酸中，室温下反应16h，向其中加入600ml 二氯甲烷和300ml 1M盐酸，抽提有机层，浓缩，用乙酸乙酯和环己烷重结晶，得白色晶体59.2g（0.138mol, 收率93%）3-((3S,5S)-1-(二异丙基磷酰基)-3-巯基吡咯烷-5-甲酰胺基)苯甲酸。
Mp: 95～96℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)
1.16(s, 12H), 1.50(s, 1H), 2.07-2.32(m, 2H), 2.65-2.76(m, 1H), 2.90-2.94(m, 1H), 3.06-3.10(m, 1H), 3.57-3.65(m, 2H), 3.71-3.74(m, 1H), 7.45-7.48(m, 1H), 7.87-8.0(m, 3H), 8.50-8.53(m, 1H), 10.9(S, 1H)。
实施例 10
10）(2S,4S)-4-硝基苄基 2-(二甲基氨基甲酰基)-4-巯基吡咯烷-1-甲酸酯的制备
反应瓶中加入300ml丙酮和50g(0.162mol) (1S,4S)-4-硝基苄氧羰基-6-氧代-5-硫-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-酯，溶清。降温至10℃，加入19.8g（0.244mol）的二甲胺盐酸盐。控制温度在15~20℃，滴加24.6g三乙胺，在相同温度下反应30分钟后, 减压浓缩丙酮。向其中加入410ml乙酸乙酯和1N HCl，静置分相。向有机相中加入2.79g三丁基膦、180ml的10%盐水，180ml的饱和盐水，浓缩有机相，有大量晶体析出。离心过滤，真空烘干，得白色晶体52.2g(0.148mol,收率87%) (2S,4S)-4-硝基苄基 2-(二甲基氨基甲酰基)-4-巯基吡咯烷-1-甲酸酯。
Mp: 117-119℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)
1.56(d, 1H), 1.96-2.21(m, 2H), 2.65-2.71(m, 1H), 2.97(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.48-3.73(m, 2H),4.29-4.31(m, 1H), 5.19(s, 2H), 7.48(d, 2H), 8.15(d, 2H)。
Claims (9)
1.一种合成培南侧链的双环中间体的制备方法，其特征在于，所述双环中间体
的结构式如下反应路线中的式（I）所示：
所述制备方法如下：
1）式（Ⅲ）化合物在有机碱作用下，与羧基活化剂反应生成式（Ⅳ）化合物，反应温度为-30～-5℃，反应时间为0.5～2h，羧基活化剂与式（Ⅲ）化合物的物质的量比为2.0～1.2：1；
其中，R3为吡咯烷N上的保护基，选自叔丁氧羰基、对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基或二异丙基磷酰基；
2）式（Ⅳ）化合物在有机碱作用下，与羟基活化剂反应生成式（Ⅴ）化合物，反应温度为-20～-5℃，反应时间为0.5～2h，羟基活化剂与式（Ⅳ）化合物的物质的量比1.5～1.05：1；
3）式（Ⅴ）化合物与硫化物在低温下环合得到双环化合物(Ⅰ)，反应温度为-20～0℃，反应时间为1～5h，硫化物与式（Ⅴ）化合物的摩尔比为2～8：1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羧基活化剂是磺酰氯化合物、磺酸酐、烷基氯甲酸酯、烷基酰氯化合物、N，N-羰基二咪唑或二环已基碳二亚胺、特戊酰氯或氯甲酸异丙酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述磺酰氯化合物是甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯；所述磺酸酐是甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐；所述烷基氯甲酸酯是氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸叔丁酯；所述酰氯化合物是草酰氯或特戊酰氯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、咪唑或喹啉。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫化物是硫化钠、硫氢化钠或硫化钾。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在各反应步骤中用到的溶剂选自醚类、卤代烷烃、乙睛、甲苯、乙酸乙酯或DMF。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醚类是环氧乙烷、***或四氢呋喃；所述卤代烷烃是二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。
8.权利要求1所述式(Ⅰ)化合物的应用，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物与胺开环缩合得到培南侧链化合物(Ⅱ)，反应式如下：
所述胺是任意一级胺或二级胺；
反应中的溶剂是环氧乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙酸或DMF；反应温度为0～40℃，反应时间为30min～24h。
9.根据权利要求8所述式(Ⅰ)化合物的应用，其特征在于，所述一级胺是NH2PhCO2H或NHBSO2NH2；所述二级胺是HN(CH3)2或HN(CH3)C2H5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110406 |