CN102000026A - 一种萘普生口服微乳制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物技术领域的口服微乳制剂及其制备方法，特别是涉及一种萘普生口服微乳制剂及其制备方法。本发明是以萘普生作为主要药理成分，并含有药用油、乳化剂、助乳化、注射用水制备的口服微乳制剂。本发明的萘普生口服微乳制剂给药途径为口服给药，外观澄清，粒径均匀分布在10nm-100nm，各相同性且热力学稳定，载药量为0.0％-3.5％，并且制备工艺简单，质量稳定且容易控制。将萘普生制备成口服微乳制剂给药后，由于微乳的表面张力较低，可经***吸收，所以能够克服肝脏的首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍。

Description

一种萘普生口服微乳制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物技术领域的口服微乳及其制备方法，特别是涉及一种萘普生口服微乳制剂及其制备方法。

背景技术

萘普生，化学名为(+)α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，是由美国辛迪斯制药公司(Syntex Co.)研制成功的一种芳香丙酸类非甾体解热镇痛抗炎药。萘普生是环氧化酶的可逆性抑制剂，通过抑制环氧化酶介导的花生四烯酸向血栓烷素及各种***素的转化而起作用。其化学结构式如下：

萘普生因为热镇痛抗炎效果良好，不良反应小，现已经在世界范围内广泛应用，成为全球最主要的解热镇痛抗炎药和非处方药之一。由于口服给药方便，剂量易于控制，是临床上最常用的给药途径，所以在临床应用中萘普生主要为口服给药。目前萘普生给药的主要剂型包括：片剂、胶囊剂、栓剂、肠溶微丸胶囊、滴丸【沈灵佳等.CN1939293A，2007】、凝胶透皮给药制剂【徐珍等.中国医院药学杂志，2009，29(19)：1636-1638】、透皮贴剂【胡晋红，陈琰.CN1387842A，2003】等。由于萘普生在水中几乎不溶，生物半衰期短，口服给药剂量大，因此口服给药后会出现不同程度的胃肠道不良反应，对肾脏和心脏也有一定的毒性，并且生物利用度低。将萘普生制成缓释制剂或肠溶制剂可以减轻胃肠道不良反应，但由于生产过程多采用包衣的方法，所以制备过程相对较繁琐；制成普通片剂和胶囊，经口服后生物利用度都不高；制成栓剂给药不方便；制成滴丸制备简单，但是药物含量不稳定；凝胶透皮给药制剂和透皮贴剂使用不方便、易污染衣物，起效慢。因此，开发安全高效的萘普生口服制剂尤为突出。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足之处，提供一种萘普生口服微乳制剂及其制备方法。本发明是以萘普生作为主要药理成分，并含有药用油、乳化剂、助乳化、注射用水制备的微乳制剂。本发明的萘普生口服微乳制剂给药途径为口服给药，外观澄清，粒径均匀分布在10nm-100nm，各相同性且热力学稳定，载药量为0.0％-3.5％，并且制备工艺简单，质量稳定且容易控制。将萘普生制备成口服微乳制剂给药后，由于微乳的表面张力较低，可经***吸收，所以能够克服肝脏的首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍。除此之外，萘普生口服微乳制剂使萘普生能直接和胃肠上皮细胞接触，从而减轻萘普生对胃肠道的刺激，提高萘普生口服的生物利用度；同时，将疏水性药物萘普生制成微乳口服给药***，还适合儿童或因种种生理和病理原因不能吞服固体剂型药物的病人服用。因此，萘普生口服微乳制剂具有广阔的应用前景。

本发明是以如下技术方案实现的：一种萘普生口服微乳制剂，所述的萘普生口服微乳制剂以萘普生作为主要药理成分，并含有药用油、乳化剂、助乳化、注射用水制备的微乳剂，其特征在于：该微乳制剂各组分的重量/体积百分比(W/V)为：

萘普生      0.0％-3.5％

药用油      0.0％-15.0％

乳化剂      10.0％-40.0％

助乳化剂    0.5％-20.0％

其余为注射用水。

所述的药用油为油酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944 CS)、链长C₆-C₁₂之间中等链长的脂肪酸甘油酯如Arlacel 80、Arlacel 86、Captex 355(oil)、Myvacet(oil)、中链甘油三酸酯的一种或几种。

所述的乳化剂为大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188(F68)、泊洛沙姆407、吐80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一种或几种。

所述的助乳化剂为乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇-400(PEG-400)、山梨醇、甘油、二乙二醇单乙基醚中的一种或几种。

一种制备如权利要求1所述的一种萘普生口服微乳制剂的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)取处方量乳化剂、助乳化剂和药用油，搅拌混合均匀，制得油相；

(2)取处方量萘普生加到油相中搅拌混合，使均匀，备用；

(3)将处方量矫味剂、抗氧化剂溶解于注射用水中，制得水相，备用；

(4)将水相缓慢加入到油相中，搅拌均匀，过滤制得微乳液；

(5)微乳液经检查合格后，灌装，加塞，压盖；热压蒸汽灭菌，即得萘普生口服微乳制剂。

优化为：

(1)取处方量乳化剂、助乳化剂和药用油，于25℃搅拌混合均匀，制得油相；

(2)取处方量萘普生加到油相中搅拌混合，使均匀，备用；

(3)将处方量矫味剂、抗氧化剂溶解于25℃的注射用水中，制得水相，备用；

(4)将水相缓慢加入到油相中，搅拌均匀，过滤制得微乳液；

(5)微乳液经检查合格后，灌装，加塞，压盖；热压蒸汽灭菌，121℃灭菌15min，即得萘普生口服微乳制剂。

本发明的优点是：萘普生口服微乳制剂生产过程简单，质量稳定易控，口服后可经***吸收，能够克服肝脏的首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，使萘普生能直接和胃肠上皮细胞接触，从而减轻萘普生对胃肠道刺激，提高萘普生口服的生物利用度，并且还具有增加疗效、降低毒性的特性。因此，萘普生口服微乳制剂具有广阔的应用前景。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步详细说明：

实施例1、

取萘普生1.8g，中链甘油三酸酯8.0g，乳化剂吐温8030.0g和助乳化剂聚乙二醇-400(PEG-400)10.0g加热到25℃搅拌混匀，得油相；量取注射用水55.0ml，亚硫酸钠66.7mg，木糖醇69.0mg搅拌使溶解，加热到25℃，得水相。将油相和水相在25℃温度下搅拌混匀，过滤制得微乳，灌装，加塞，压盖，121℃灭菌15min，得萘普生口服微乳。该微乳剂平均粒径为(38.6±2.0)nm，萘普生含量为1.77％(W/V)，其它各项指标符合药用口服微乳要求。

实施例2、

取萘普生1.0g，中链甘油三酸酯5.0g，乳化剂吐温8022.5g和1，2-丙二醇7.5g加热到25℃搅拌混匀，得油相；量取注射用水70.0ml，亚硫酸钠69.6mg，阿斯巴糖87.00mg搅拌使溶解，加热到25℃，得水相。将油相和水相在25℃温度下搅拌混匀，过滤制得微乳，灌装，加塞，压盖，121℃灭菌15min，得萘普生口服微乳。该微乳剂平均粒径为(19.0±2.1)nm，萘普生含量为0.99％(W/V)，其它各项指标符合药用口服微乳要求。

实施例3、

取萘普生1.0g，油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944CS)6.0g，乳化剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)16.0g和助乳化剂1，2-丙二醇8.0g加热到25℃搅拌混匀，得油相；量取注射用水75.0ml，焦亚硫酸钠75.0mg，木糖醇80.0mg搅拌使溶解，加热到25℃，得水相。将油相和水相在25℃温度下搅拌混匀，过滤制得微乳，灌装，加塞，压盖，121℃灭菌15min，得萘普生口服微乳。该微乳剂平均粒径为(29.8±1.5)nm，萘普生含量为0.96％(W/V)，其它各项指标符合药用口服微乳要求。

实施例4、

取萘普生1.40g，油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944CS)7.5g，乳化剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)18.0g和助乳化剂1，2-丙二醇9.0g加热到25℃搅拌混匀，得油相；量取注射用水70.0ml，焦亚硫酸钠70.0mg，阿斯巴糖84.0mg搅拌使溶解，加热到25℃，得水相。将油相和水相在25℃温度下搅拌混匀，过滤制得微乳，灌装，加塞，压盖，121℃灭菌15min，得萘普生口服微乳。该微乳剂平均粒径为(32.0±0.8)nm，萘普生含量为1.36％(W/V)，其它各项指标符合药用口服微乳要求。

实施例5、

取萘普生1.6g，油酸乙酯9.0g，乳化剂吐温8025.0g和1，2-丙二醇13.0g加热到25℃搅拌混匀，得油相；量取注射用水65.0ml，亚硫酸钠68.90mg，阿斯巴糖79.6mg搅拌使溶解，加热到25℃，得水相。将油相和水相在25℃温度下搅拌混匀，过滤制得微乳，灌装，加塞，压盖，121℃灭菌15min，得萘普生口服微乳。该微乳剂平均粒径为(36.5±2.1)nm，萘普生含量为1.56％(W/V)，其它各项指标符合药用口服微乳要求。

实施例6、

取萘普生0.53g，中链甘油三酸酯4.5g，乳化剂聚氧乙烯蓖麻油(CremophorELP)20.25g和助乳化剂聚乙二醇-400(PEG-400)6.75g加热到25℃搅拌混匀，得油相；量取注射用水75.0ml，亚硫酸钠59.4mg，木糖醇120.0mg搅拌使溶解，加热到25℃，得水相。将油相和水相在25℃温度下搅拌混匀，过滤制得微乳，灌装，加塞，压盖，121℃灭菌15min，得萘普生口服微乳。该微乳剂平均粒径为(27.8±1.0)nm，萘普生含量为0.52％(W/V)，其它各项指标符合药用口服微乳要求。

Claims (5)

1.一种萘普生口服微乳制剂，所述的萘普生口服微乳制剂以萘普生作为主要药理成分，并含有药用油、乳化剂、助乳化、注射用水制备的微乳剂，其特征在于：该微乳制剂各组分的重量/体积百分比(W/V)为：

萘普生      0.0％-3.5％

药用油      0.0％-15.0％

乳化剂      10.0％-40.0％

助乳化剂    0.5％-20.0％

其余为注射用水。

2.根据权利要求1所述的一种萘普生口服微乳制剂，其特征在于：所述的药用油为油酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M1944CS)、链长C₆-C₁₂之间中等链长的脂肪酸甘油酯如Arlacel 80、Arlacel 86、Captex 355(oil)、Myvacet(oil)、中链甘油三酸酯中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的一种萘普生口服微乳制剂，其特征在于：所述的乳化剂为大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188(F68)、泊洛沙姆407、吐温80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种萘普生口服微乳制剂，其特征在于：所述的助乳化剂为乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇-400(PEG-400)、山梨醇、甘油、二乙二醇单乙基醚中的一种或几种。

5.一种制备如权利要求1所述的一种萘普生口服微乳制剂的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)取处方量乳化剂、助乳化剂和药用油，搅拌混合均匀，制得油相；

(2)取处方量萘普生加到油相中搅拌混合，使均匀，备用；

(3)将处方量矫味剂、抗氧化剂溶解于注射用水中，制得水相，备用；

(4)将水相缓慢加入到油相中，搅拌均匀，过滤制得微乳液；

(5)微乳液经检查合格后，灌装，加塞，压盖；热压蒸汽灭菌，即得萘普生口服微乳制剂。