CN101993450B - 一种硫酸头孢噻利的制备方法 - Google Patents

一种硫酸头孢噻利的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫酸头孢噻利的制备方法同时公布了重要中间体7β-叔丁氧酰氨基-3-【3-甲酰氨基-2-(甲酰氧乙基)-1-吡唑嗡基】甲基-3-头孢烯-4-甲酸盐(V)及其制备方法；同时也公开了以(V)为原料，与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯反应，然后与硫酸成盐，制备硫酸头孢噻利的合成方法。本发明采用的合成方法反应条件温和，原料易得，收率较高，适合工业化生产。

Description

一种硫酸头孢噻利的制备方法
技术领域
   本发明涉及一种头孢类抗生素的合成领域，具体涉及一种硫酸头孢噻利的制备方法。
背景技术
    硫酸头孢噻利（Cefoselis Sulfate）由日本藤泽药品公司和美国Johnson公司共同研制开发，1998年首次在日本上市，其化学名称是：6R,7R)-3-{[2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2-羟乙基)-2H-吡唑-1-基]甲基}-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲酸硫酸盐。作为***头孢类抗生素的典型代表，硫酸头孢噻利与第三代头孢菌素相比，它增强了抗G+菌，G-菌，厌氧菌的活性及对β-内酰胺酶的稳定性，显著改善了对金葡球菌核绿脓肝菌等活性。临床研究表明，静脉注射硫酸头孢噻利后，血药浓度高，半衰期长，在人体内分布广泛，不良反应发生率低，表明硫酸头孢噻利在治疗全身感染方面是一个非常有效地抗菌药。
硫酸头孢噻利的制备方法主要有以下四条合成路线：
路线一 【Ohki H etal, Journal of Antibiotics,1993,46(2):359】
Figure 870723DEST_PATH_IMAGE001
 
Figure 24623DEST_PATH_IMAGE002
Figure 907129DEST_PATH_IMAGE003
Figure 197296DEST_PATH_IMAGE004
    路线二【Pandurang B D etal, US20040132995A1,2004-09-08】
Figure 77527DEST_PATH_IMAGE005
    
Figure 453145DEST_PATH_IMAGE006
Figure 811445DEST_PATH_IMAGE007
Figure 284015DEST_PATH_IMAGE008
Figure 69568DEST_PATH_IMAGE009
路线三：【Takaya T etal,EP 0261615,1988-03-20】
Figure 932482DEST_PATH_IMAGE010
Figure 94473DEST_PATH_IMAGE011
Figure 643583DEST_PATH_IMAGE013
路线四【孟红，etal,CN1616860A,2005-05-11】
Figure 993793DEST_PATH_IMAGE014
Figure 693896DEST_PATH_IMAGE015
Figure 739126DEST_PATH_IMAGE016
Figure 132061DEST_PATH_IMAGE017
路线一原料需由7-ACA经过五步反应得到，增加了反应步骤，第一步反应得到的中间体在TFA脱保护基产物很不稳定，需立即进行下一步操作，而且使用树脂HP-20过柱步骤麻烦，产物损失较大；路线二其中一步用PCl5脱除保护基时，使用温度为-25oC,反应条件苛刻，不适宜放大生产；路线三7位侧链不是直接接噻唑，分两步进行，而且也使用了刺激性很大的PCl5；路线四虽然做了很大的改进，使用了三氟乙酸脱除其中一个保护基，三氟乙酸是一种强刺激性的发烟液体。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高，绿色环保的一种硫酸头孢噻利的制备方法。
本发明一方面提供了7β-叔丁氧酰氨基-3-【3-甲酰氨基-2-（甲酰氧乙基）-1-吡唑嗡基】甲基-3-头孢烯-4-甲酸盐的制备方法，具体如下：
     
Figure 31884DEST_PATH_IMAGE018
                    （Ⅰ）                                   （Ⅱ）
  
Figure 535677DEST_PATH_IMAGE019
          （Ⅲ）                                        （Ⅳ）
    
Figure 509450DEST_PATH_IMAGE020
                               （Ⅴ）
一种硫酸头孢噻利的制备方法，包括以下步骤：
（1）.将化合物
Figure 73286DEST_PATH_IMAGE021
（I）加入到四氢呋喃和三乙胺的溶液中，冰水浴冷却下滴加Boc2O,滴加完毕，室温搅拌反应，反应完全后，蒸除大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水依次洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩后，加入石油醚冷却结晶得到化合物
Figure 398088DEST_PATH_IMAGE022
（II），所述的化合物
Figure 502311DEST_PATH_IMAGE021
（Ⅰ）与Boc2O的摩尔比优选为1.00:1.05--1.00:1.10；
 (2) 将化合物
Figure 596168DEST_PATH_IMAGE022
（II）在甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中，用Pd/C催化，脱除4-位保护基，反应结束后，反应液倾入异丙醚中，结晶得到化合物
Figure 330906DEST_PATH_IMAGE023
（III），所述的化合物
Figure 877425DEST_PATH_IMAGE022
（Ⅱ）与乙酸乙酯的质量体积比优选为1.0:8.0—1.0:10.0, Pd/C与乙酸乙酯的质量体积比优选为3%-5%；
 (3) 将化合物
Figure 988601DEST_PATH_IMAGE023
（III）加入四氢呋喃中，然后加入碳酸氢钠和催化量的四丁基溴化铵（TBAB）,与5-甲酰氨基-1-（2-甲酰氧乙基）吡唑反应，反应液浓缩至一定体积后，加入二氯甲烷，析出固体，得到中间体
Figure 999282DEST_PATH_IMAGE024
（IV），所述化合物（Ⅲ）与四丁基溴化铵的摩尔比优选为20.0:1.0—25.0:1.0；
（4）化合物
Figure 938736DEST_PATH_IMAGE024
（IV）在甲醇的盐酸溶液中同时脱除C-7位氨基和C-3位侧链保护基，得到中间体
Figure 322444DEST_PATH_IMAGE025
（V）；
（5）把（V）加入到水和甲醇溶液中，搅抖下加入
Figure 467435DEST_PATH_IMAGE026
，室温搅拌，反应过程中用碳酸钠调节PH=7,反应完全后，过滤，滤液用2M硫酸调节至PH=1，然后将反应液倾入2000ml冰丙酮中，白色固体析出，过滤，滤饼用300ml冰丙酮洗涤，干燥，所得粗品用水和异丙醇重结晶，得到化合物
Figure 50863DEST_PATH_IMAGE027
（VI）即为硫酸头孢噻利；
在本发明中，其制备方法用化学方程式表示为：
Figure 238262DEST_PATH_IMAGE028
                 （Ⅰ）                                     （Ⅱ）
     
Figure 161218DEST_PATH_IMAGE019
               （Ⅲ）                                      （Ⅳ）
    
                              （Ⅴ）
     
Figure 417067DEST_PATH_IMAGE017
                                                  （VI）
有益效果：
本发明中化合物收率比现有技术高，本发明与现有技术相比，其优势在于：相比以前技术收率提高；合成采用了Pd/C催化的方法，避免了使用强挥发性的三氟乙酸，绿色环保，收率高达94%，而且催化剂可以循环使用。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
                 （Ⅰ）                                     （Ⅱ）
     
Figure 247937DEST_PATH_IMAGE019
               （Ⅲ）                                      （Ⅳ）
   
Figure 666280DEST_PATH_IMAGE029
 
                              （Ⅴ）
     
                                              （VI）
化合物Ⅱ的合成：
反应瓶中，加入化合物Ⅰ81.0克（0.20mol）,四氢呋喃400ml,三乙胺24.3克，降温至0-5oC,滴加Boc2O 48.0克（0.22mol）,滴加完毕，恢复至室温搅拌反应8小时，反应液浓缩至150ml,加入乙酸乙酯500ml至残余物，依次用1M盐酸20ml，饱和食盐水200ml洗涤,乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，加入石油醚（60-90 oC）冷冻结晶，得到白色固体81.8克，收率87.21%（以化合物Ⅰ计算）。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ1.46（s,9H）,3.48(d,1H),3.68(d,1H),3.80(s,3H),
4.45(d,1H),4.55(d,1H),4.97(d,1H),5.23(s,2H),5.62(q,1H),6.88-6.93(m,2H),
7.35-7.40(m,2H)。
化合物Ⅲ的合成：
反应瓶中，加入化合物Ⅱ46.9克（0.10mol）,乙酸乙酯450ml,甲醇30ml,搅拌下加入10%Pd/C13.5克，升温回流反应4小时，TLC监测反应完全，过滤回收Pd/C,滤液倾入1200ml冷的异丙醚中，搅拌结晶，得类白色固体32.7克，收率93.69%（摩尔收率，以化合物Ⅱ计算）；
            1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ1.43（s,9H）,3.07(d,1H),3.19(s,1H),4.02(s,2H),
      5.01(d,1H),5.48(d,1H),11.06(b,1H)。
      化合物Ⅳ的合成：
      反应瓶中，加入化合物Ⅲ20.9克（0.06mol）,四氢呋喃300ml，搅拌溶解，加入四丁基溴化铵1.0克（3mmol）,碳酸氢钠10.1克（0.12mol），5-甲酰氨基-1-（2-甲酰氧乙基）吡唑16.5克（0.09mmol），室温搅拌反应2小时，过滤，滤液浓缩至约100ml,倾入500ml二氯甲烷中，有黄色固体析出，过滤，干燥，得31.2克（收率：97.9%，以化合物Ⅲ计算）；
      化合物Ⅴ的合成：
      反应瓶中，加入化合物Ⅳ31.2克，甲醇100ml,搅拌，加入37%盐酸20ml，室温搅拌反应4小时，将反应液倾入500ml冷丙酮中，低速搅拌，得到浅黄色固体，过滤，滤饼用100ml冷丙酮洗涤，干燥，得浅黄色固体20.7克（收率92.0%）。
       化合物VI的合成：
       反应瓶中，加入化合物Ⅴ20克，水80ml,甲醇100ml,搅拌下，加入AE活性酯18.7克，室温反应4小时，反应过程中用碳酸氢钠调节反应液为中性，反应完全后，过滤，滤液用2M硫酸调节PH=1，然后将反应液倾入2000ml冰丙酮中，类白色固体析出，过滤，滤饼用300ml冰丙酮洗涤，干燥；所得粗品用水和异丙醇重结晶，得到白色结晶性粉末26.4克（收率：80.7%）
    总收率：59.39%（以化合物Ⅰ计算）。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定
Figure 691185DEST_PATH_IMAGE030
Figure 385472DEST_PATH_IMAGE030
Figure 974716DEST_PATH_IMAGE030
Figure 957715DEST_PATH_IMAGE030
。

Claims (3)

1.一种硫酸头孢噻利的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）.将化合物                                                
Figure 963074DEST_PATH_IMAGE001
（I）加入到四氢呋喃和三乙胺的溶液中，冰水浴冷却下滴加Boc2O,滴加完毕，室温搅拌反应，反应完全后，蒸除大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水依次洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩后，加入石油醚冷却结晶得到化合物
Figure 304057DEST_PATH_IMAGE002
（II）；
 (2) 将化合物
Figure 500683DEST_PATH_IMAGE002
（II）在甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中，用Pd/C催化，脱除4-位保护基，反应结束后，反应液倾入异丙醚中，结晶得到化合物
Figure 192695DEST_PATH_IMAGE003
（III），所述的化合物（Ⅱ）与乙酸乙酯的质量体积比优选为1.0:8.0—1.0:10.0, Pd/C与乙酸乙酯的质量体积比优选为3%-5%；
(3) 将化合物
Figure 328459DEST_PATH_IMAGE003
（III）加入四氢呋喃中，然后加入碳酸氢钠和催化量的四丁基溴化铵（TBAB）,与5-甲酰氨基-1-（2-甲酰氧乙基）吡唑反应，反应液浓缩至一定体积后，加入二氯甲烷，析出固体，得到中间体
Figure 695986DEST_PATH_IMAGE004
（IV）；
（4）化合物
Figure 672032DEST_PATH_IMAGE004
（IV）在甲醇的盐酸溶液中同时脱除C-7位氨基和C-3位侧链保护基，得到中间体（V）；
(5) 把
Figure 731572DEST_PATH_IMAGE005
（V）加入到水和甲醇溶液中，搅抖下加入
Figure 4422DEST_PATH_IMAGE006
，室温搅拌，反应过程中用碳酸钠调节PH=7,反应完全后，过滤，滤液用2M硫酸调节至PH=1，然后将反应液倾入2000ml冰丙酮中，白色固体析出，过滤，滤饼用300ml冰丙酮洗涤，干燥，所得粗品用水和异丙醇重结晶，得到化合物（VI）即为硫酸头孢噻利。
2.根据权利要求1所述的一种硫酸头孢噻利的制备方法，其特征在于，所述的化合物
Figure 687524DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）与Boc2O的摩尔比优选为1.00:1.05--1.00:1.10。
3.根据权利要求1所述的一种硫酸头孢噻利的制备方法，其特征在于，所述化合物
Figure 185502DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅲ）与四丁基溴化铵的摩尔比优选为20.0:1.0-25.0:1.0。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827190B (zh) * 2011-06-14 2015-10-21 连云港恒运医药科技有限公司 硫酸头孢噻利中间体及其制备方法
CN103044454B (zh) * 2011-10-14 2016-04-13 四川科伦药业股份有限公司 一种硫酸头孢噻利的合成方法
CN103896964B (zh) * 2014-03-31 2016-04-13 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法
CN106317077B (zh) * 2015-06-24 2020-07-17 连云港恒运药业有限公司 一种新的硫酸头孢噻利中间体的高效制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1032540A (zh) * 1987-09-14 1989-04-26 藤泽药品工业株式会社 新头孢烯类化合物及其制备方法
CN1613860A (zh) * 2003-11-07 2005-05-11 天津药物研究院 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和以该化合物合成硫酸头孢吡唑的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1032540A (zh) * 1987-09-14 1989-04-26 藤泽药品工业株式会社 新头孢烯类化合物及其制备方法
CN1613860A (zh) * 2003-11-07 2005-05-11 天津药物研究院 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和以该化合物合成硫酸头孢吡唑的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
黄朋勉.硫酸头孢噻利的合成研究进展.《精细化工中间体》.2007,第37卷(第1期),15-18. *

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