背景技术
硫酸头孢噻利(Cefoselis Sulfate)由日本藤泽药品公司和美国Johnson公司共同研制开发,1998年首次在日本上市,其化学名称是:6R,7R)-3-{[2,3-二氢-3-亚氨基-2-(2-羟乙基)-2H-吡唑-1-基]甲基}-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲酸硫酸盐。作为***头孢类抗生素的典型代表,硫酸头孢噻利与第三代头孢菌素相比,它增强了抗G+菌,G-菌,厌氧菌的活性及对β-内酰胺酶的稳定性,显著改善了对金葡球菌核绿脓肝菌等活性。临床研究表明,静脉注射硫酸头孢噻利后,血药浓度高,半衰期长,在人体内分布广泛,不良反应发生率低,表明硫酸头孢噻利在治疗全身感染方面是一个非常有效地抗菌药。
硫酸头孢噻利的制备方法主要有以下四条合成路线:
路线一 【Ohki H etal, Journal of Antibiotics,1993,46(2):359】
路线二【Pandurang B D etal, US20040132995A1,2004-09-08】
路线三:【Takaya T etal,EP 0261615,1988-03-20】
路线四【孟红,etal,CN1616860A,2005-05-11】
路线一原料需由7-ACA经过五步反应得到,增加了反应步骤,第一步反应得到的中间体在TFA脱保护基产物很不稳定,需立即进行下一步操作,而且使用树脂HP-20过柱步骤麻烦,产物损失较大;路线二其中一步用PCl5脱除保护基时,使用温度为-25oC,反应条件苛刻,不适宜放大生产;路线三7位侧链不是直接接噻唑,分两步进行,而且也使用了刺激性很大的PCl5;路线四虽然做了很大的改进,使用了三氟乙酸脱除其中一个保护基,三氟乙酸是一种强刺激性的发烟液体。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足,提供一条收率高,绿色环保的一种硫酸头孢噻利的制备方法。
本发明一方面提供了7β-叔丁氧酰氨基-3-【3-甲酰氨基-2-(甲酰氧乙基)-1-吡唑嗡基】甲基-3-头孢烯-4-甲酸盐的制备方法,具体如下:
(Ⅰ) (Ⅱ)
(Ⅲ) (Ⅳ)
(Ⅴ)
一种硫酸头孢噻利的制备方法,包括以下步骤:
(1).将化合物
(I)加入到四氢呋喃和三乙胺的溶液中,冰水浴冷却下滴加Boc
2O,滴加完毕,室温搅拌反应,反应完全后,蒸除大部分四氢呋喃,用乙酸乙酯萃取,1M盐酸,饱和碳酸氢钠水溶液,饱和食盐水依次洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,有机层浓缩后,加入石油醚冷却结晶得到化合物
(II),所述的化合物
(Ⅰ)与Boc
2O的摩尔比优选为1.00:1.05--1.00:1.10;
(2) 将化合物
(II)在甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中,用Pd/C催化,脱除4-位保护基,反应结束后,反应液倾入异丙醚中,结晶得到化合物
(III),所述的化合物
(Ⅱ)与乙酸乙酯的质量体积比优选为1.0:8.0—1.0:10.0, Pd/C与乙酸乙酯的质量体积比优选为3%-5%;
(3) 将化合物
(III)加入四氢呋喃中,然后加入碳酸氢钠和催化量的四丁基溴化铵(TBAB),与5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑反应,反应液浓缩至一定体积后,加入二氯甲烷,析出固体,得到中间体
(IV),所述化合物
(Ⅲ)与四丁基溴化铵的摩尔比优选为20.0:1.0—25.0:1.0;
(4)化合物
(IV)在甲醇的盐酸溶液中同时脱除C-7位氨基和C-3位侧链保护基,得到中间体
(V);
(5)把(V)加入到水和甲醇溶液中,搅抖下加入
,室温搅拌,反应过程中用碳酸钠调节PH=7,反应完全后,过滤,滤液用2M硫酸调节至PH=1,然后将反应液倾入2000ml冰丙酮中,白色固体析出,过滤,滤饼用300ml冰丙酮洗涤,干燥,所得粗品用水和异丙醇重结晶,得到化合物
(VI)即为硫酸头孢噻利;
在本发明中,其制备方法用化学方程式表示为:
(Ⅰ) (Ⅱ)
(Ⅲ) (Ⅳ)
(Ⅴ)
(VI)
有益效果:
本发明中化合物收率比现有技术高,本发明与现有技术相比,其优势在于:相比以前技术收率提高;合成采用了Pd/C催化的方法,避免了使用强挥发性的三氟乙酸,绿色环保,收率高达94%,而且催化剂可以循环使用。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
(Ⅰ) (Ⅱ)
(Ⅲ) (Ⅳ)
(Ⅴ)
(VI)
化合物Ⅱ的合成:
反应瓶中,加入化合物Ⅰ81.0克(0.20mol),四氢呋喃400ml,三乙胺24.3克,降温至0-5oC,滴加Boc2O 48.0克(0.22mol),滴加完毕,恢复至室温搅拌反应8小时,反应液浓缩至150ml,加入乙酸乙酯500ml至残余物,依次用1M盐酸20ml,饱和食盐水200ml洗涤,乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥;过滤,滤液浓缩至干,加入石油醚(60-90 oC)冷冻结晶,得到白色固体81.8克,收率87.21%(以化合物Ⅰ计算)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.46(s,9H),3.48(d,1H),3.68(d,1H),3.80(s,3H),
4.45(d,1H),4.55(d,1H),4.97(d,1H),5.23(s,2H),5.62(q,1H),6.88-6.93(m,2H),
7.35-7.40(m,2H)。
化合物Ⅲ的合成:
反应瓶中,加入化合物Ⅱ46.9克(0.10mol),乙酸乙酯450ml,甲醇30ml,搅拌下加入10%Pd/C13.5克,升温回流反应4小时,TLC监测反应完全,过滤回收Pd/C,滤液倾入1200ml冷的异丙醚中,搅拌结晶,得类白色固体32.7克,收率93.69%(摩尔收率,以化合物Ⅱ计算);
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.43(s,9H),3.07(d,1H),3.19(s,1H),4.02(s,2H),
5.01(d,1H),5.48(d,1H),11.06(b,1H)。
化合物Ⅳ的合成:
反应瓶中,加入化合物Ⅲ20.9克(0.06mol),四氢呋喃300ml,搅拌溶解,加入四丁基溴化铵1.0克(3mmol),碳酸氢钠10.1克(0.12mol),5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑16.5克(0.09mmol),室温搅拌反应2小时,过滤,滤液浓缩至约100ml,倾入500ml二氯甲烷中,有黄色固体析出,过滤,干燥,得31.2克(收率:97.9%,以化合物Ⅲ计算);
化合物Ⅴ的合成:
反应瓶中,加入化合物Ⅳ31.2克,甲醇100ml,搅拌,加入37%盐酸20ml,室温搅拌反应4小时,将反应液倾入500ml冷丙酮中,低速搅拌,得到浅黄色固体,过滤,滤饼用100ml冷丙酮洗涤,干燥,得浅黄色固体20.7克(收率92.0%)。
化合物VI的合成:
反应瓶中,加入化合物Ⅴ20克,水80ml,甲醇100ml,搅拌下,加入AE活性酯18.7克,室温反应4小时,反应过程中用碳酸氢钠调节反应液为中性,反应完全后,过滤,滤液用2M硫酸调节PH=1,然后将反应液倾入2000ml冰丙酮中,类白色固体析出,过滤,滤饼用300ml冰丙酮洗涤,干燥;所得粗品用水和异丙醇重结晶,得到白色结晶性粉末26.4克(收率:80.7%)
总收率:59.39%(以化合物Ⅰ计算)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定
。