CN101980701A - 用于预防心血管疾病的胶囊 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防心血管疾病的胶囊，其包含乙酰水杨酸的包衣片剂，辛伐他汀或普伐他汀的包衣片剂，以及赖诺普利、雷米普利或培哚普利的包衣片剂。该胶囊用于在高危群体中预防心血管疾病。

Description

用于预防心血管疾病的胶囊
技术领域
本发明涉及用于在高危患者中预防心血管疾病的药学组合物。更具体地，本发明涉及胶囊，其包含下述物质的组合：乙酰水杨酸，3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，选自辛伐他汀化合物和普伐他汀化合物，和血管紧张素转化酶(ACE)的抑制剂，选自赖诺普利化合物、雷米普利化合物和培哚普利化合物。
现有技术
心血管疾病是发达国家中死亡率和发病率的主要原因并且其正在成为世界上死亡率和发病率的主要原因。尽管熟知心血管风险因素，其控制却不尽人意，即使在最发达的国家中也是如此。进食习惯和生活方式的变化无疑会降低心血管风险。不过并未进行足够的工作来确认进行这些生活方式变化最有效率的和成本有效的方式。另一方面，心血管疾病的治疗和预防是昂贵的并且其成本还在增加中。
熟知对规定和自己给药治疗的低依从性是治疗慢性疾病比如心血管疾病中的重大问题。对慢性治疗的依从在发达国家中估计为50％。对治疗的不良依从的影响对个人和对社会都很重要。对于患者，治疗的有益效果减少，产生下治疗(infra-treatment)并且使得临床医师评价治疗有效性并确定对所述治疗的最佳剂量更加困难。对于社会，不良依从性导致生产化学垃圾，这使得健康成本和自行用药增加。
计量给药复杂性和不利效果是最影响处方依从性的与药物有关的因素。计量给药复杂性和不利效果都随着针对待治疗疾病采用多种疗法或在相同患者治疗多于一种疾病快速地增加，这导致对用药的更低依从性。
在此情况下，Wald和Law(Br.Med.J.326，No.7404，1419-23，2003)定义术语“多效药片(polypill)”指用于单日摄取的药物比如抑制素，抗-高血压剂，阿司匹林和维生素比如叶酸的组合。术语抑制素包括3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制性化合物。阿司匹林的化学名是乙酰水杨酸。这些作者推荐使用多效药片作为一种途径以实现具有最小不利效果的预防心血管疾病的重要效果，所述效果基于用随机短期临床研究进行的元分析来确定。含有用于减少心血管风险因素的数种有效成分的多效药片的策略因此将预防心脏病发作和中风的高发生率。作为结论他们声称多效药片策略将是安全的并且与任意其它介入方法相比其广泛应用将在西方国家的心血管疾病预防中产生更大的影响，并且他们估计多效药片分别可以降低冠状疾病和猝发的发生率多至88和80％。
作者分析了最合适多效药片摄取的患者。候选人是罹患急性冠脉综合征或大脑缺血发作的患者，患有稳定慢性绞痛、暂时缺血发作和糖尿病的患者。在未患在前疾病的群体中，最具决定性的因素是年龄，因为96％的急性冠脉综合征或猝发引起的死亡发生在55岁以上的人群中，而对55岁以上人群的预防治疗将预防几乎所有这些死亡。也即，最佳策略将是治疗患缺血疾病的所有患者和55岁以上的所有人群。
已公开了数种关于用于心血管用途的多效药片的专利。
专利申请US2004219208涉及持续释放医药产品，其包含血管紧张素II拮抗药与一种或多种药物的组合，所述药物选自用于高血压的化合物，低血糖药物，脂质减少剂，抗血栓药，用于绝经的产品和抑制细胞的药物。
专利US6576256涉及下述物质的组合：血胆固醇过少药比如HMG-CoA还原酶抑制剂，肾素-血管紧张素***抑制剂，比如ACE抑制剂，阿司匹林和至少一种选自维生素B6、维生素B12和叶酸的维生素。
专利申请WO03/020243涉及下述物质的组合：脂质减少剂，肾素-血管紧张素***抑制剂和阿司匹林，和任选地至少一种选自维生素B6、维生素B12和叶酸的维生素。
专利申请WO2004/080488涉及下述物质的组合：乙酰水杨酸，HMG-CoA还原酶抑制剂和抗高血压药物质，选自钙拮抗药，ACE抑制剂，血管紧张素II拮抗药和利尿药。
专利申请WO2005/011586涉及下述物质的组合：β-肾上腺素能受体拮抗药或利尿药，或二者兼有，血胆固醇过少药比如HMG-CoA还原酶抑制剂，肾素-血管紧张素***抑制剂比如ACE抑制剂，和阿司匹林。
专利申请WO2005/025673涉及下述物质的组合：双胍类的低血糖剂比如二甲双胍，脂质减少剂，选自HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、普罗布考和神经纤维酸化合物，和抗高血压药，选自肾素-血管紧张素***抑制剂，其还可以选自ACE抑制剂，血管紧张素II拮抗药和肾素抑制剂，β-阻滞剂，利尿药和钙通道拮抗药。本发明还涉及其它任选成分比如水杨酸酯类的血小板抗聚集剂，尤其如乙酰水杨酸，和各种维生素衍生物。
专利申请WO2006/020522涉及各种在数种急症尤其是心血管症状开始时给予的组合。这些组合尤其指下述物质的组合：阿司匹林和抑制素，其还包含ACE抑制剂以及其它所选化合物。
专利申请WO2006/135415涵盖微乳液中的纳米颗粒，其中待组合药物可以是阿司匹林，普利醇，阿替洛尔，美塔普罗醇(metaprolol)，纳多洛尔，***，地尔硫
Figure BPA00001232138400041
硝苯地平，维拉帕米，卡托普利，依那普利，赖诺普利，氯沙坦，氯沙坦与氢***的组合，奥美沙坦，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，胆汁酸螯合剂，消胆胺，考亚替泊，吉非贝齐，氯贝特，普罗布考，消炎药和抗生素，一般而言。该组合物可以还包括营养添加物，选自胆碱，叶酸，维生素B6，维生素B12，烟酸，与烟酸组合的铬，维生素C，维生素E，辅酶Q10和ω-3油或其组合。
专利CN1785196涉及阿司匹林，叶酸，辛伐他汀和雷米普利的组合。
专利申请US2006177504涉及一种或多种消炎药试剂和一种或多种用于预防猝发和心血管障碍的医药产品的组合，比如阿司匹林，氯吡格雷，噻氯匹定，双嘧达莫与阿司匹林的组合，双嘧达莫，西洛他唑，己酮可可碱，HMG-CoA还原酶抑制剂，ACE抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂，钙通道阻滞剂以及血管舒张药，抗高血压药，血小板抗聚集剂和口服抗凝剂，一般而言。
专利申请WO2006/105806涉及包含下述物质的组合物：抑制素，抑制血管紧张素产生或活性的化合物，消炎药和至少一种抗氧化剂。所述抑制素能够选自洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀和氟伐他汀，所述抑制血管紧张素产生或其活性的化合物能够选自血管紧张素II拮抗药和ACE抑制剂，比如缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、群多普利、培哚普利或雷米普利，所述消炎药优选是乙酰水杨酸和所述抗氧化剂是选自维生素A、维生素C和维生素E的维生素。
专利申请WO2007/011524涉及提出包含为双胍衍生物的低血糖剂，优选二甲双胍，脂质减少剂，优选辛伐他汀，抗高血压药，优选赖诺普利，和阿司匹林的医药产品的日摄取，使得活性成分在相同泡罩中分开存在。
关于新二氢嘧啶的专利申请WO2007/027454涉及其与抗血小板剂、ACE抑制剂和脂质减少剂以及其它类别的药学物质的组合。抗血小板剂中提及阿司匹林，ACE抑制剂中提及雷米普利和赖诺普利，而脂质减少剂中提及辛伐他汀和普伐他汀。
专利申请US2007116756涉及在单次计量给药形式中包含治疗量血胆固醇过少试剂，肾素-血管紧张素***抑制剂，利尿药，阿司匹林和任选地至少一种β-肾上腺素能受体阻滞剂的组合物，以及其制备、使用和治疗患有心血管疾病的患者的方法。
专利申请WO2007/092270涉及抗血小板试剂，β-肾上腺素能受体阻滞剂，RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮***)抑制剂和/或胆固醇调剂剂的组合或组合治疗，其中在可能的抗血小板剂中提及阿司匹林而在胆固醇调剂剂中提及抑制素。RAAS抑制剂是选自ACE抑制剂，血管紧张素II拮抗药和/或醛固酮阻滞剂(螺内酯，依普利酮或其衍生物)的化合物。上述组合或组合治疗声称可降低冠状动脉病引起的死亡率或发病率。
专利CN101024082涉及用于心脑疾病预防和治疗中的各种配制剂，包含性激素，脂质减少剂，抗-高血压剂，低血糖剂和抗凝剂。在脂质减少剂中能够找出抑制素，在抗高血压药中能够找出ACE抑制剂而在抗凝剂中能够找出阿司匹林。
US 2003/0049314涉及口服剂型，其含有下述物质的组合：治疗上有效的单元剂量的降胆固醇试剂，治疗上有效的单元剂量的肾素-血管紧张素***抑制剂，治疗上有效的单元剂量的阿司匹林和药学上可接受的载体。
印度Torrent Pharma已商业化CVpill，也即第一种心血管多效药片。Cvpill的形式为含有胶囊和片剂的单个药盒。胶囊含有10mg阿托伐他汀粉末，5mg雷米普利粉末和用肠包衣配制的75mg阿司匹林药片。片剂含有配制用于延迟释放的美托洛尔琥珀酸盐50mg。胶囊和片剂同时服用，一次每日。
专利IN2003MU00153涉及组合包装(combipack)，其可以包含：a)抑制素和阿司匹林，b)抑制素、阿司匹林和β-阻滞剂，c)抑制素、阿司匹林、β-阻滞剂和ACE抑制剂，和d)抑制素、阿司匹林、β-阻滞剂和血管紧张素II拮抗药。在全部情况下，各成分单独包装与相应泡罩中。
目前医学人群指出需要获得乙酰水杨酸，血胆固醇过少试剂，优选HMG-CoA还原酶抑制剂，和抗高血压药，优选ACE抑制剂的组合以用来预防高风险群体中的心血管事件，所述组合在单独剂型中包含最佳剂量的三种活性成分(Schieffer B等人，Role of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors，angiotensin-convertingenzyme inhibitors，cyclooxygenase-2 inhibitors，and aspirin in anti-inflammatory and immunomodulatory treatment of cardiovasculardiseases.Am J Cardiol.2003年6月19日；91(12A)：12H-18H.review；Takeda T等人，Relationship between effects of statins，aspirin andangiotensin II modulators on high-sensitive C-reactive protein levels.Atherosclerosis.2003年7月；169(1)：155-8；Hippisley-Cox J等人，Effect of combinations of drugs on all cause mortality in patients withischaemic heart disease：nested case-control analysis.BMJ.2005年5月7日；330(7499)：1059-63；Kulkarni SP等人，Long-term adherence withcardiovascular drug regimens.Am Heart J.2006年1月；151(1)：185-91；Gaziano TA等人，Cardiovascular disease prevention with amultidrug regimen in the developing world：a cost-effectiveness analysis.Lancet.2006年8月19日；368(9536)：679-86.Review；和Choudhry NK等人，Should patients receive secondary prevention medications forfree after a myocardial infarction？An economic analysis.Health Aff(Millwood).2007一到二月；26(1)：186-94)。特别地，高危群体理解为55岁以上的人员，具有以下疾病背景的患者：心绞痛，猝发，动脉硬化，间歇性跛行，糖尿病，冠状疾病，外周血管病，改变的血小板功能，血液透析，血胆固醇过多，高血压，心肌梗死，充血性心力衰竭，缺血，肾病，心脏停搏或再狭窄，吸烟者，肥胖人士和久坐人士。
尽管事实上全部现有技术发明都要求保护乙酰水杨酸，HMG-CoA还原酶抑制剂和ACE抑制剂的某些组合，但是仅专利申请WO2004/080488描述了不含其它成分的三种活性成分的组合的特定实例。其中，实施例18描述含有100mg阿司匹林，10mg辛伐他汀和20mg赖诺普利的片剂形式组合，类似地，实施例19描述含有100mg阿司匹林，40mg辛伐他汀和8mg培哚普利的同为片剂形式的另一组合物。然而，所述实施例的描述很简单并且未能充分描述以使得其能够实施。
另一方面，取决于每位患者的情况，医学人群需要能够获得广范围的可能多效药片以根据每位患者从中选择。这是导致这些疗法的实施减缓的主要障碍之一，原因是常常难以找到可根据个体患者的需要调节其定量成分的组合。鉴于社会敏感性总体上要求个人化与日俱增的疗法，这种情况变得日渐急迫。
然而，试图将前述发明付诸实践的任意现有药学技术都面临如下障碍：不易进行成分的剂量变化，当在生产工序中将定量变化引入配方时这带来额外成本和延误。
因此，一方面需要向社会和医学人群提供固定剂量的都存在于相同剂型中的乙酰水杨酸、HMG-CoA还原酶抑制剂和ACE抑制剂的组合，但是所述固定剂量可以反过来根据每位患者或群体亚组的个人特点来方便地定制。上述要求提出剂型尺寸问题以及不同成分间的相容性问题，它们必须加以解决。
发明概要
鉴于此，本发明提供新的胶囊形式的组合物，其包含可变数量的乙酰水杨酸片剂，可变数量的HMG-CoA还原酶抑制剂片剂和可变数量的ACE抑制剂片剂，其中各活性成分的片剂数量能够按照其意图针对的个体患者或群体亚组的特点来定制。
对于本发明，从HMG-CoA还原酶抑制剂中选出辛伐他汀和普伐他汀，因为它们属于血胆固醇过多治疗中开处方最为广泛的那些。就其而言，由于其在水中的溶解度，用作钠盐的普伐他汀在配制方面是极度有利的。类似地，赖诺普利，雷米普利和培哚普利属于高血压治疗中开处方最为广泛的ACE抑制剂。从药物技术角度来说赖诺普利相比同类其它化合物具有优势，因为它可以以含更少杂质的形式获得并且用作二水合物，其是水溶性最好的该类化合物之一。类似地，用作特丁胺盐的培哚普利也可良好地溶于水中，这引起更加方便的吸收。
附图简述
图1显示代表本发明对象的胶囊，其包括1个包含100mg乙酰水杨酸(A)的包衣片剂，2个各包含20mg辛伐他汀(S)的包衣片剂和1个包含2.5mg雷米普利(R)的包衣片剂。
发明详述
本发明涉及制备用于预防心血管疾病的治疗组合，其包含固定剂量的乙酰水杨酸、HMG-CoA还原酶抑制剂和ACE抑制剂，该固定剂量可以根据个体患者或某些群体亚组的所需剂量来调整。
另外，本发明组合物具有胶囊具备的防止活性成分被光降解的优势。活性成分还作为包衣片剂存在的事实增加了该优势，这还防止不同成分间不相容。基于片剂总重量，包衣比例通常为1-12％w/w，优选2-6％w/w。所述包衣包含成膜试剂，比如成膜聚合物，例如部分水解的聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素，等。所述包衣可以包含其它常规赋形剂。
在调查过程中发现由于水分存在导致乙酰水杨酸降解为水杨酸。在ACE抑制剂片剂表面发生随后的乙酰水杨酸升华，这引起它的化学降解。发现部分水解的聚乙烯醇包衣薄膜(Opadry AMBTM，Colorcon)由于其水分屏障特性可用于保护乙酰水杨酸和ACE抑制剂片剂。可以用有色薄膜包衣本发明中的HMG-CoA还原酶抑制剂片剂以遮盖深色外观，所述有色薄膜是比如包含羟丙基甲基纤维素的薄膜(OpadryOrangeTM，Colorcon)。Opadry AMB包衣还可以包含一种或多于一种色素。
作为结果，本发明组合物安全、稳定且有效，并且它们尺寸较小，这使得它们可被容易地吞咽。根据一种实施方式，它们以基本上即释的方式释放口服剂量。
最后，毒理学安全的证据，不存在药效和药物动力学的相互作用，乙酰水杨酸以及HMG-CoA还原酶抑制剂比如辛伐他汀和普伐他汀以及ACE抑制剂比如赖诺普利、培哚普利和雷米普利的组合治疗的益处，和可能的副作用是可预见的、不严重的并且能够不对患者造成重大风险地进行临床控制，都确立这样的结论：本发明组合产生创新性的、安全和有效的治疗。
辛伐他汀化学上对应(4R，6R)-6-[2-[(1S，2S，6R，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮与2，2-二甲基丁酸形成的8-酯(WHO)。普伐他汀化学上对应(3R，5R)-7-{(1S，2S，6S，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-6-羟基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧基]-1-萘基}-3，5-二氢庚酸(WHO)。赖诺普利化学上对应1-[N2-[(S)-1-羧基-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基]-L-脯氨酸(WHO)。雷米普利化学上对应(2S，3aS，6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-羧基-3-苯基丙基]丙氨酰基]八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的1-乙基酯(OMS)。培哚普利化学上对应(2S，3aS，7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-羧基丁基]丙氨酰基]六氢-2-吲哚啉羧酸的1-乙基酯(OMS)。
本发明涉及根据各患者或群体亚组的个人特点定制的用于预防心血管疾病的胶囊，其特征在于它包含：
(i)a)w个包含40.5mg乙酰水杨酸的包衣片剂和x个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，其中w是选自0和1的整数，而x是选自0、1和2的整数，使得乙酰水杨酸的总量为40.5至162mg而w+x是1或2；或者
b)y个包含50mg乙酰水杨酸的包衣片剂和z个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，其中y是选自0和1的整数，而z是选自0、1和2的整数，使得乙酰水杨酸的总量为50至200mg而y+z是1或2；
(ii)a)s个包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和t个包含40mg辛伐他汀的包衣片剂，其中s是选自0、1和2的整数，而t是选自0、1和2的整数，使得辛伐他汀的总量为20至80mg而s+t是1或2；或者
b)u个包含20mg普伐他汀或其药学上可接受的盐的包衣片剂和v个包含40mg普伐他汀或其药学上可接受的盐的包衣片剂，其中u是选自0、1和2的整数，而v是选自0、1和2的整数，使得普伐他汀或其药学上可接受的盐的总量为20至80mg而u+v是1或2；并且
(iii)a)p个包含5mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂，q个包含10mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂和r个包含20mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂，其中p是选自0和1的整数，q是选自0和1的整数，r是选自0、1和2的整数，使得赖诺普利或其水合形式的总量为5至40mg和p+q+r是1、2或3；或
b)k个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂，m个包含5mg雷米普利的包衣片剂和n个包含10mg雷米普利的包衣片剂，其中k是选自0和1的整数，m是选自0和1的整数，n是选自0、1和2的整数，使得雷米普利的总量为2.5至20mg  k+m+n是1、2或3；或者
c)h个包含2mg培哚普利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，i个包含4mg培哚普利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，和j个包含8mg培哚普利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，其中h是选自0和1的整数，i是选自0和1的整数，而j是选自0、1和2的整数，使得培哚普利或其药学上可接受的盐的总量为2至16mg h+i+j是1、2或3；
其中：
所述乙酰水杨酸片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；
所述辛伐他汀片剂用包含羟丙基甲基纤维素的薄膜来包衣
所述普伐他汀或药学上可接受的盐片剂用包含羟丙基甲基纤维素的薄膜来包衣
所述赖诺普利或其水合形式片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；
所述雷米普利片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；和
所述培哚普利或药学上可接受的盐片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣。
在普伐他汀的药学上可接受的盐中优选的是来自碱金属或碱土金属的那些。最优选的盐是钠盐。赖诺普利通常作为二水合物存在，因此其是本发明中所用的优选形式。在培哚普利的药学上可接受的盐中优选碱金属盐和烷基胺盐，最优选的是与叔丁胺形成的盐，也称为特丁胺盐。
按照具体实施方式，全部片剂都具有未经改变的释放形式。如本文所用术语″未经改变的释放″形式按理解定义为与活性成分的溶解和生物利用度特征有关，其中未对该成分进行额外的特别意在使一般形式的成分的溶解或生物利用度特征发生改变的物理或化学改变。还应理解未经改变的释放基本上是活性成分的立即释放。这还理解为传统或常规释放形式，其中并未加入缓慢、延迟或拓展释放效果。立即释放意指片剂在体外和在胃或上胃肠道中快速溶解。优选地，立即释放意指至少80％的活性成分在给药60分钟内、优选30分钟内释放。试验方法为实施例6中提供的用于辛伐他汀或普伐他汀的溶解试验和实施例7中提供的用于ACE抑制剂的溶解试验。
在本发明的优选实施方式中，胶囊的特征在于其包含：
(i)a)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂；或
b)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂；
(ii)a)两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂；或
b)两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂；和
(iii)a)一个包含5、10或20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；或
b)一个包含2.5、5或10mg雷米普利的包衣片剂；或
c)一个包含2、4或8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂。
在本发明的优选实施方式中，所述胶囊的特征在于其包含：
(1)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(2)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(3)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(4)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂；
(5)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；
(6)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂；
(7)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(8)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(9)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(10)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(11)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含10mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(12)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(13)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂；
(14)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；
(15)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂；
(16)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(17)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(18)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(19)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(20)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(21)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(22)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂；
(23)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；
(24)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂；
(25)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(26)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(27)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(28)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(29)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含10mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(30)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(31)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂；
(32)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；
(33)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂；
(34)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(35)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；和
(36)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂。
在本发明随后的优选实施方式中，胶囊的特征在于它们由硬凝胶制得。
在本发明其它随后的优选实施方式中，胶囊的特征在于它们由纤维素制得。
按照具体实施方式，胶囊或片剂不含有其它活性化合物，也即所述胶囊由成分i)、ii)和iii)组成。
在本发明的优选实施方式中，胶囊用于在高危群体中预防心血管疾病，优选在55岁以上的人类受试者，患有下述疾病背景的患者：心绞痛，猝发，动脉硬化，间歇性跛行，糖尿病，冠状疾病，外周血管病，改变的血小板功能，血液透析，血胆固醇过多，高血压，心肌梗死，充血性心力衰竭，缺血，肾病，心脏停搏或再狭窄，吸烟者，肥胖受试者和久坐受试者中。
本发明的胶囊使得可以在医师指导下根据片剂/胶囊的最小数目和基于待治疗的各患者或群体亚组的特征来方便地按等差级数进行剂量的等比变化。基于81mg的美国标准(St.Joseph 81mg阿司匹林
Figure BPA00001232138400161
)和100mg的国际标准来确定乙酰水杨酸剂量。可能剂量的等比变化示于表1中。
表1.计量给药的等比变化
Figure BPA00001232138400162
Figure BPA00001232138400171
Figure BPA00001232138400172
本发明的胶囊可以由各种材料制得，其中最常见的是常规的硬明胶胶囊和纤维素胶囊。在纤维素胶囊中我们包括，并非进行限制，由各种烷基纤维素，比如甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素和优选的羟丙基甲基纤维素(HPMC)所形成的那些。
因此，在具体实施方式中本发明涉及硬明胶胶囊(0.12-1.66％的铁氧化物，表现为黑氧化铁或红氧化铁，或其混合物；0.37-2.33％的二氧化肽；和补足100％的明胶)和纤维素胶囊(99％HPMC；0.2％的角叉菜胶；0.15％的氯化钾；和0.65％色素)。硬明胶胶囊和纤维素胶囊组合物都不意在限制本发明范围。
片剂通常包含药学上可接受的赋形剂比如稀释剂，粘接剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，抗氧化剂，pH调节剂和成膜聚合物等。
在稀释剂中我们可以指出，而不是意图进行限制，磷酸钙，磷酸二钙，磷酸三钙，硫酸钙，微晶纤维素，高岭土，皂土，淀粉，碳酸镁，数种多糖比如甘露醇、乳糖，其是无水的、喷雾干燥的或湿润的，山梨醇，蔗糖，肌醇，可压糖，海藻糖，木糖醇，等，及其混合物。
在稀释剂中我们可以指出，而不是意图进行限制，***胶，微晶纤维素，纤维素溶液比如HPMC，10-20％明胶溶液，20-50％葡萄糖溶液，聚乙烯吡咯烷酮，10-20％淀粉浆，山梨醇，黄蓍树胶，聚乙二醇，麦芽糊精，聚甲基丙烯酸类等，及其混合物。
在崩解剂中我们可以提及，而不是意图进行限制，玉米和马铃薯淀粉，甲基纤维素，一般纤维素，羧甲基纤维素钙，矿物粘土粉末比如皂土/硅酸镁铝，润湿试剂比如月桂基硫酸钠，超-崩解剂，由于它们所用的低浓度(一般2-4％)而得名，比如羧甲醚纤维素、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠等，及其混合物。
在润滑剂中我们可以提及，而不是意图进行限制，聚乙二醇，泊洛沙姆，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，氢化植物油，滑石，山萮酸甘油酯等，及其混合物。
在助流剂中我们可以提及，而不是意图进行限制，胶体二氧化硅(1％)，滑石，硬脂酰醇富马酸钠，玉米淀粉等，及其混合物。
在抗氧化剂中我们可以提及，而不是意图进行限制，丁羟茴醚，丁羟甲苯，抗坏血酸，抗坏血酸钠，没食子酸丙基酯，焦亚硫酸钠或钾盐，延胡索酸等，及其混合物。
在pH调节剂中我们可以提及，而不是意图进行限制，碳酸氢钠，氧化镁，磷酸钙，柠檬酸，柠檬酸钾等，及其混合物。
在成膜聚合物中我们可以提及，而不是意图进行限制，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，某些纤维素衍生物比如醋酸纤维素，HPMC，乙基纤维素，醋酸甲基纤维素琥珀酸酯，聚甲基丙烯酸类，甲基丙烯酸共聚物，醋酸甲基纤维素琥珀酸酯，聚乙烯醇等，及其混合物。
本发明的实施方式
通过下述实例来进一步举例说明本发明，但并不是意在限制其范围。
实例1：硬明胶胶囊含有一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含2.5、5或10mg雷米普利的包衣片剂。
a)制备乙酰水杨酸-包衣片剂
根据一般工业方法按照下述顺序来制备它们。将乙酰水杨酸、淀粉羟乙酸钠和微晶纤维素101以合适的比例过筛，混合三种成分，然后加入预先过筛的滑石，再次混合，压缩，用Opadry AMB白OY-B-28920含水成膜溶液包衣所得核心。这样用100mg乙酰水杨酸获得包衣片剂，其成分示于表2。Opadry AMB白OY-B-28920包衣剂的成分示于表3。对应100mg乙酰水杨酸的1个包衣片剂的用于制备OpadryAMB白OY-B-28920水溶液的成分示于表4。
表2.包衣片剂，100mg乙酰水杨酸
Figure BPA00001232138400201
表3.Opadry AMB白OY-B-28920
  部分水解的聚乙烯醇   45.50％
  二氧化肽   32.00％
  滑石   20.00％
  大豆卵磷脂   2.00％
  黄原胶   0.50％
  总共   100.00％
表4.对应100mg乙酰水杨酸的1个包衣片剂的用于制备OpadryAMB白OY-B-28920水溶液的成分
  Opadry AMB白OY-B-28920   6.250mg
  纯水   56.250mg
b)制备包含20mg辛伐他汀的包衣片剂
根据一般工业方法按照下述顺序来制备它们。将微粉化辛伐他汀，乳糖一水合物，预胶化淀粉1500，抗坏血酸和柠檬酸以合适的比例过筛，混合所述成分，加入纯水，干燥并过筛，这样获得过筛物1。另一方面，将丁羟茴醚(BHA)制备为0.4％颗粒。由微晶纤维素102开始，将其过筛，与BHA的乙醇溶液混合，然后将其干燥和过筛，这样获得0.4％ BHA颗粒。随后，制备由微晶纤维素102，0.4％ BHA颗粒，胶体无水二氧化硅，滑石和硬脂酸镁的混合物，然后将其过筛获得过筛物2。混合过筛物1和过筛物2并压缩，用Opadry橙06023821含水成膜溶液包衣所得核心。这样获得含20mg辛伐他汀的包衣片剂，其成分示于表5。Opadry橙06023821包衣剂的成分示于表6。对应20mg辛伐他汀的1个包衣片剂的用于制备0.4％BHA颗粒的成分示于表7。对应20mg辛伐他汀的1个包衣片剂的用于制备过筛物1的成分示于表8。对应20mg辛伐他汀的1个包衣片剂的用于制备Opadry橙06023821水溶液的成分示于表9。
表5.包衣片剂，20mg辛伐他汀
Figure BPA00001232138400211
表6.Opadry橙06023821
  羟丙甲纤维素606   37.80％
  羟丙甲纤维素E15LVP   12.59％
  红氧化铁   0.19％
  黄氧化铁   0.77％
  柠檬酸三乙酯   8.14％
  二氧化肽   4.72％
  滑石   33.27％
  聚维酮K30   2.52％
  总共   100.00％
表7.对应20mg辛伐他汀的1个包衣片剂的用于制备0.4％BHA颗粒的成分
  微晶纤维素102   10.000mg
  丁羟茴醚   0.040mg
  96°乙醇   3.750mg
表8.对应20mg辛伐他汀的1个包衣片剂的用于制备过筛物1的成分
  微粉化辛伐他汀   20.000mg
  乳糖一水合物   45.000mg
  预胶化淀粉1500   10.000mg
  抗坏血酸   5.000mg
  柠檬酸   2.500mg
  纯水   17.000mg
表9.对应20mg辛伐他汀的1个包衣片剂的用于制备Opadry橙06023821水溶液的成分
  Opadry橙06023821   3.000mg
  纯水   27.000mg
c)制备包含2.5、5和10mg雷米普利的包衣片剂
根据一般工业方法按照下述顺序来制备它们。将雷米普利、碳酸氢钠和预胶化淀粉1500干燥过筛并以合适的比例混合。按两步(预混和第二混合物)加入预先过筛的微晶纤维素101，每次加入之后进行干混。将HPMC加入至纯水，随后混合，干燥并过筛，这样获得过筛物1。加入预先过筛的微晶纤维素101，混合，加入预先过筛的硬脂酰醇富马酸钠，将其混合，压缩，用Opadry AMB黄的含水成膜溶液包衣所得核心。如此获得2.5、5和10mg雷米普利的包衣片剂，其成分分别示于表10、11和12。所得片剂的破裂强度为9-11kp，其崩解时间为0.5-2分钟。Opadry AMB黄的包衣剂的成分示于表13、14和15，分别对应2.5、5和10mg雷米普利的包衣片剂。对应2.5、5和10mg雷米普利的1个包衣片剂的用于制备过筛物1的成分分别示于表16、17和18。对应2.5、5和10mg雷米普利的1个包衣片剂的用于制备Opadry AMB黄的水溶液示于表19.
表10.包衣片剂，2.5mg雷米普利
表11.包衣片剂，5mg雷米普利
Figure BPA00001232138400232
表12.包衣片剂，10mg雷米普利
Figure BPA00001232138400233
表13.用于2个包含5mg雷米普利的包衣片剂的Opadry AMB黄80W32039
  部分水解的聚乙烯醇   45.52％
  二氧化肽   30.70％
  滑石   20.00％
  大豆卵磷脂   2.00％
  黄氧化铁   1.30％
  黄原胶   0.48％
  总共   100.00％
表14.用于包含5mg雷米普利的包衣片剂的Opadry AMB黄80W32656
  部分水解的聚乙烯醇   45.52％
  二氧化肽   29.61％
  滑石   20.00％
  大豆卵磷脂   2.39％
  黄氧化铁   2.00％
  黄原胶   0.48％
  总共   100.00％
表15.用于包含10mg雷米普利的包衣片剂的Opadry AMB黄80W32880
  部分水解的聚乙烯醇   45.52％
  二氧化肽   27.20％
  滑石   20.00％
  大豆卵磷脂   4.80％
  黄氧化铁   2.00％
  黄原胶   0.48％
  总共   100.00％
表16.对应包含2.5mg雷米普利的1个包衣片剂的用于制备过筛物1的成分
  雷米普利   2.500mg
  HPMC   0.500mg
  碳酸氢钠   1.000mg
  预胶化淀粉1500   10.000mg
  微晶纤维素101(预混)   32.000mg
  微晶纤维素101(第二混合物)   25.000mg
  纯水   45.000mg
表17.对应1个包含5mg雷米普利的包衣片剂的用于制备过筛物1的成分
  雷米普利   5.000mg
  HPMC   0.500mg
  碳酸氢钠   2.000mg
  预胶化淀粉1500   10.000mg
  微晶纤维素101(预混)   28.500mg
  微晶纤维素101(第二混合物)   25.000mg
  纯水   40.000mg
表18.对应1个包含10mg雷米普利的包衣片剂的用于制备过筛物1的成分
  雷米普利   10.000mg
  HPMC   0.500mg
  碳酸氢钠   4.000mg
  预胶化淀粉1500   10.000mg
  微晶纤维素101(预混)   21.500mg
  微晶纤维素101(第二混合物)   25.000mg
  纯水   35.000mg
表19.对应包含2.5、5和10mg雷米普利的1个包衣片剂的用于制备Opadry AMB黄的水溶液的成分
  OpadryAMB黄   4.000mg
  纯水   36.000mg
d)包裹程序
使用适于目的的普通包裹机以1∶2∶1的比例分别将雷米普利、辛伐他汀和乙酰水杨酸的包衣片剂引入#0尺寸的硬明胶胶囊。为此采用三个不同的装填漏斗，各自对应一种片剂类型。借助冲头来装填胶囊，将片剂推入胶囊中，该设备具有质量控制***以排斥具有不正确片数的胶囊。
e)稳定性研究
将包装于铝/铝(Alu/Alu)泡罩和PVC/PVDC(聚氯乙烯/聚二氯乙烯)-铝泡罩中的a-d)中获得的各批胶囊置于变化的温度和相对湿度(rh)条件下持续3个月，获得下述结果，涉及各种条件下检出的杂质或降解产品。
1.乙酰水杨酸片剂的稳定性
Figure BPA00001232138400261
Figure BPA00001232138400262
2.辛伐他汀片剂的稳定性
Figure BPA00001232138400263
杂质A＝辛伐他汀羟基酸
杂质C＝无水辛伐他汀
Figure BPA00001232138400264
(1)洛伐他汀
(2)未检出
3.雷米普利片剂的稳定性
Figure BPA00001232138400271
杂质D＝雷米普利哌嗪二酮
Figure BPA00001232138400272
(1)乙酰水杨酸
(2)未检出
(3)未检出
杂质E＝雷米普利二酸
实例2：硬明胶胶囊，含有一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂、两个包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂。
与实例1类似，制备标题胶囊，其中唯一差异是雷米普利片剂的成分，其示于表20。片剂破裂强度为9-11kp而崩解时间为1-2分钟。
表20.10mg雷米普利的包衣片剂
Figure BPA00001232138400273
实例3：硬明胶胶囊，含有一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂。
与实例1类似，制备标题胶囊，其中唯一差异是赖诺普利二水合物片剂的成分，其示于表21。片剂破裂强度为5.5-7.5kp而崩解时间＜1分钟。
表21.包衣片剂，20mg赖诺普利二水合物
Figure BPA00001232138400281
实例4：硬明胶胶囊，含有一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂。
与实例1类似，制备标题胶囊，其中唯一差异是雷米普利片剂的成分，其示于表22。片剂破裂强度为9-11kp而崩解时间为0.5-2分钟。
表22.包衣片剂，10mg雷米普利
实例5：硬明胶胶囊，含有一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂。
与实例1类似，制备标题胶囊，其中唯一差异是辛伐他汀片剂的成分，其示于表23。
表23.包衣片剂，20mg辛伐他汀
Figure BPA00001232138400291
实例6：辛伐他汀片剂的溶解试验
对实例4的辛伐他汀片剂进行溶解试验。为此，于37℃通过胶囊将1个辛伐他汀片剂引入pH 7的含有0.5％十二烷基硫酸钠和0.01N磷酸钠的缓冲含水介质，所用的是尺寸#0的硬凝胶和纤维素胶囊。所得结果示于表24。
表24.辛伐他汀片剂的溶解试验
Figure BPA00001232138400292
实例7：雷米普利片剂的溶解试验
于37℃通过胶囊将实例4的1个雷米普利片剂引入0.1N HCl水溶液，所用胶囊是尺寸#0的硬凝胶和纤维素胶囊。所得结果示于表25。
表25.雷米普利片剂的溶解试验
Figure BPA00001232138400301
实例8：乙酰水杨酸片剂的溶解试验
于37℃将实例4的1个乙酰水杨酸片剂引入pH 4.5的缓冲含水介质。所得结果示于表26。
表26.乙酰水杨酸片剂的溶解试验
  0分钟   0％
  5分钟   40％
  15分钟   90％
  30分钟   96％
实例9：硬明胶胶囊，含有一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含2.5，5或10mg雷米普利的包衣片剂。
与实例1类似，制备标题胶囊，其中唯一差异是雷米普利片剂的成分，其示于表27、28和29，分别对应2.5、5和10mg雷米普利的包衣片剂。
表27.包衣片剂，2.5mg雷米普利
表28.包衣片剂，5mg雷米普利
Figure BPA00001232138400312
表29.包衣片剂，10mg雷米普利
Figure BPA00001232138400313

Claims (8)

1.一种胶囊，其包含：
(i)a)w个包含40.5mg乙酰水杨酸的包衣片剂和x个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，其中w是选自0和1的整数，而x是选自0、1和2的整数，使得乙酰水杨酸的总量为40.5至162mg而w+x是1或2；或者
b)y个包含50mg乙酰水杨酸的包衣片剂和z个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，其中y是选自0和1的整数，而z是选自0、1和2的整数，使得乙酰水杨酸的总量为50至200mg而y+z是1或2；
(ii)a)s个包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和t个包含40mg辛伐他汀的包衣片剂，其中s是选自0、1和2的整数，而t是选自0、1和2的整数，使得辛伐他汀的总量为20至80mg而s+t是1或2；或者
b)u个包含20mg普伐他汀或其药学上可接受的盐的包衣片剂和v个包含40mg普伐他汀或其药学上可接受的盐的包衣片剂，其中u是选自0、1和2的整数，而v是选自0、1和2的整数，使得普伐他汀或其药学上可接受的盐的总量为20至80mg而u+v是1或2；和
(iii)a)p个包含5mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂，q个包含10mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂和r个包含20mg赖诺普利或其水合形式的包衣片剂，其中p是选自0和1的整数，q是选自0和1的整数，而r是选自0、1和2的整数，使得赖诺普利或其水合形式的总量为5至40mg而p+q+r是1、2或3；或者
b)k个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂，m个包含5mg雷米普利的包衣片剂和n个包含10mg雷米普利的包衣片剂，其中k是选自0和1的整数，m是选自0和1的整数，而n是选自0、1和2的整数，使得雷米普利的总量为2.5至20mg而k+m+n是1、2或3；或者
c)h个包含2mg培哚普利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，i个包含4mg培哚普利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，和j个包含8mg培哚普利或其药学上可接受的盐的包衣片剂，其中h是选自0和1的整数，i是选自0和1的整数，而j是选自0、1和2的整数，使得培哚普利或其药学上可接受的盐的总量为2至16mg而h+i+j是1、2或3；
其中：
所述乙酰水杨酸片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；
所述辛伐他汀片剂用包含羟丙基甲基纤维素的薄膜来包衣
所述普伐他汀或药学上可接受的盐片剂用包含羟丙基甲基纤维素的薄膜来包衣
所述赖诺普利或其水合形式片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；
所述雷米普利片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣；和
所述培哚普利或药学上可接受的盐片剂用包含部分水解的聚乙烯醇的薄膜来包衣。
2.根据权利要求1的胶囊，其包含：
(i)a)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂；或者
b)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂；
(ii)a)两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂；或者
b)两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂；和
(iii)a)一个包含5、10或20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；或者
b)一个包含2.5、5或10mg雷米普利的包衣片剂；或者
c)一个包含2、4或8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂。
3.根据权利要求2的胶囊，其包含选自下述的组合：
(1)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(2)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(3)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(4)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂；
(5)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；
(6)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂；
(7)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(8)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(9)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(10)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(11)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含10mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(12)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(13)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂；
(14)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；
(15)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂；
(16)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(17)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(18)一个包含81mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(19)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(20)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(21)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(22)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂；
(23)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；
(24)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂；
(25)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(26)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(27)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg辛伐他汀的包衣片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(28)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含5mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(29)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含10mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(30)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含20mg赖诺普利二水合物的包衣片剂；
(31)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含2.5mg雷米普利的包衣片剂；
(32)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含5mg雷米普利的包衣片剂；
(33)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含10mg雷米普利的包衣片剂；
(34)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含2mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；
(35)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含4mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂；以及
(36)一个包含100mg乙酰水杨酸的包衣片剂，两个各自包含20mg普伐他汀钠盐的包衣片剂和一个包含8mg培哚普利叔丁胺盐的包衣片剂。
4.根据权利要求1、2或3的胶囊，其中所述胶囊由硬凝胶制得。
5.根据权利要求1、2或3的胶囊，其中所述胶囊由纤维素制得。
6.根据权利要求1至5中任一项的胶囊，其中全部片剂都具有未经改变的释放特征。
7.根据权利要求1至6中任一项的胶囊在制备用于在高危群体中预防心血管疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中高危群体是55岁以上的人，患有下列疾病背景的患者：心绞痛、猝发、动脉硬化、间歇性跛行、糖尿病、冠状疾病、外周血管病、改变的血小板功能、血液透析、血胆固醇过多、高血压、心肌梗死、充血性心力衰竭、缺血、肾病、心脏停搏或再狭窄，吸烟者，肥胖人士和久坐人士。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103006612A (zh) * 2012-12-28 2013-04-03 台州职业技术学院 一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法
CN104224804A (zh) * 2013-06-06 2014-12-24 菲尔若国际公司 用于治疗心血管疾病的口服制剂
CN115671077A (zh) * 2022-11-18 2023-02-03 乐普药业股份有限公司 一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201005325A2 (tr) * 2010-06-30 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Atorvastatin ve aspirin içeren farmasötik formülasyonlar
FR2967577B1 (fr) * 2010-11-18 2013-07-12 Advicenne Pharma Composition pharmaceutique comprenant du sel de bicarbonate, et son utilisation comme medicament
KR101298788B1 (ko) * 2011-03-15 2013-08-22 보령제약 주식회사 안정성이 개선된 복합제제
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법
KR20140030505A (ko) * 2012-08-31 2014-03-12 한미약품 주식회사 이베살탄 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 캡슐 복합제제
WO2016139982A1 (ja) * 2015-03-05 2016-09-09 日本電気株式会社 無線設備の故障判定方法及び移動体無線システム
BE1023011B1 (nl) * 2015-08-05 2016-11-04 Nordic Specialty Pharma Bvba Acetylsalicylzuur tablet met onmiddellijke afgifte
ES2695503B2 (es) 2017-06-30 2020-05-08 Pharmalink S L Formulaciones encapsuladas
KR102042626B1 (ko) 2019-06-26 2019-11-11 한미약품 주식회사 이베살탄 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 캡슐 복합제제
PL4299063T3 (pl) 2022-06-30 2024-06-10 Ferrer Internacional, S.A. Kapsułki doustne zawierające tabletki atorwastatyny wykazujące odpowiedni profil rozpuszczania i biodostępność

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3739690A1 (de) 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
JP2544052B2 (ja) * 1991-12-18 1996-10-16 日本エランコ株式会社 硬質ゼラチンカプセルへの錠剤充填装置
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
PL202884B1 (pl) * 2000-02-10 2009-07-31 Bpsi Holdings Nietoksyczna, jadalna, powłokotwórcza kompozycja proszkowa zabezpieczająca przed działaniem soku żołądkowego, sposób sporządzania wodnego układu dyspersyjnego oraz sposób powlekania substratów
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6669955B2 (en) 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
WO2004080488A2 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von acetylsalicylsäure mit einem hmg-coa-reduktase
US20050026992A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-03 Sasmal Badal Kumar Treatment and prevention of cardiovascular events
US8277844B2 (en) * 2003-08-20 2012-10-02 Shionogi & Co., Ltd. Coating composition
US20070009591A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Trivedi Jay S ACE inhibitor formulation
US20070116756A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions
US7427414B2 (en) * 2006-01-18 2008-09-23 Astron Research Limited Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate
US20080014271A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
WO2009022821A2 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd Combination preparation comprising inhibitor of hmg-coa reductase and aspirin and method for manufacturing the same

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103006612A (zh) * 2012-12-28 2013-04-03 台州职业技术学院 一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法
CN103006612B (zh) * 2012-12-28 2014-07-02 石雷 一种赖诺普利迟释缓释片剂及其制备方法
CN104224804A (zh) * 2013-06-06 2014-12-24 菲尔若国际公司 用于治疗心血管疾病的口服制剂
CN113143888A (zh) * 2013-06-06 2021-07-23 菲尔若国际公司 用于治疗心血管疾病的口服制剂
CN115671077A (zh) * 2022-11-18 2023-02-03 乐普药业股份有限公司 一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法

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