CN101978950A - α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，由α-亚麻酸酯、卵磷脂、甘油、无菌纯水，抗氧剂、稳定剂及pH调节剂等原料，在氮气保护下，将其混合，强烈搅拌，高速剪切成初乳液，然后高压均质机乳化，微孔膜滤器过滤，灌装、密封、灭菌即得α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液。所用α-亚麻酸酯为α-亚麻酸甲酯,α-亚麻酸乙酯，α-亚麻酸乙二酯，α-亚麻酸丙二酯，α-亚麻酸甘油三酯，其α-亚麻酸的含量>90%以上。该α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液用于医疗和健康领域，可供肠外静脉注射给药，或供肠内管饲或口服给药，作为营养性和治疗性用药。

Description

α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法

技术领域

本发明属医药领域，涉及一种α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，制成α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。该α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液用于心血管疾病、糖尿病、肥胖、肿瘤、炎症、过敏、抑郁等多种疾病的预防、治疗和营养补充的应用。

背景技术

α-亚麻酸，（Alpha–Linolenic acid，GLA）全顺式-9,12,15-十八碳三烯酸（Alpha -9,12,15-Octadecatrienoic acid），属于ω-3 类多不饱和脂肪酸(PUFA)，α-亚麻酸分子中存在三个共轭双键，所以有非常强的还原性。

α-亚麻酸是人体健康必需却又普遍缺乏，急需补充的一种必需营养素，是构成细胞膜和生物酶的基础物质，对人体健康起决定性作用，是健康的基础,体内α-亚麻酸的含有量，直接决定健康和营养的水平。

α-亚麻酸是DHA的母体。α-亚麻酸比DHA等作用更强、更安全，α-亚麻酸在体内可转化为DHA、DPA、EPA等，而补充DHA等只能起到部分作用。

α-亚麻酸在体内代谢，主要经肠道直接吸收，在肝脏贮存，经血液运送至身体各个部位，直接成为细胞膜的结构物质。其次，α—亚麻酸作为ω—3系多不饱和脂肪酸的母体，在碳链延长酶和脱氢酶的作用下，经碳链延长和去饱和可以代谢产生多种高活性物质，其中最重要的有EPA和DHA、EPA是三系***素的前体物质，在脂氧化酶和环氧化酶的作用下生成PGE5、PGI3、LTB5、TXA3等活性物质，调控机体诸多的生化反应，而DHA(俗称脑黄金)则是大脑、神经、视网膜等组织的主要结构物质。

α-亚麻酸的生理功能作为生长、细胞代谢及肌肉运动供能只是其功能的一部分，其更多是作为结构物质和代谢调控物质，发挥结构功能和调控功能。

α-亚麻酸的结构功能：

α-亚麻酸及其衍生的长链多不饱和脂肪酸是所有细胞膜和线粒体膜的重要成分，膜磷脂中脂肪酸的组成成分直接影响膜的功能，膜的流动性与葡萄糖转运存在着正相关，可增加胰岛素的调节葡萄糖代谢的敏感性，有利于提高糖耐量纠正胰岛素抵抗。而膜的可塑性在对抗动脉硬化、恢复血管弹性方面有重要的作用。

α-亚麻酸的调控功能：

α-亚麻酸的某些生理作用是通过调节相关酶的活性来实现的。α-亚麻酸改变生物膜中一些膜结合酶的活性如腺苷环化酶、5,核苷酸酶及Na-K-ATP酶对脂肪酸的敏感，酶活性的改变也是对膜结构变化的一种适应。

α-亚麻酸通过竞争抑制作用抑制ω-6系PUFA的代谢，减少***素PGE2、***环素PGI2、血栓素TXA2、白三烯LT4的合成，增加对应的ω-3系PUFA的代谢产物，从而产生众多的生物调控作用，如抗炎、抗血栓、抗过敏等。

α-亚麻酸的生理需求量：

ω-6PUFA和ω-3PUFA存在竞争抑制，所以ω-6/ω-3比值受到重视。有些国家和组织用ω-6/ω-3比值表示PRFA的膳食推荐摄入量，如WHO建议ω-6/ω-3=5～10：1，瑞典建议ω-6/ω-3=5：1，日本建议ω-6/ω-3=2～4：1，中国建议ω-6/ω-3=4～6：1。

α-亚麻酸的安全性：

α-亚麻酸对人体有非常高的安全性，在小鼠的急慢性毒理实验中，以1.5g/d•kg灌胃90天，未见有任何的毒性反应。但α—亚麻酸在体内有广泛的生理活性，所以在服用时应该注意一些可能的生理反应以及在配伍某些药物时应该注意的一些问题。

重要生理活性功效及应用：

随着研究的深入，α-亚麻酸与健康及疾病的关系，已引起了国内外学者瞩目和高度重视。尽管α-亚麻酸资源数量少，能够摄取到的食物种类也少，但它们的生理活性却是人体不可缺少的。综合全球医学和营养学的研究结果，α-亚麻酸有以下基本功效：

1、 调节血脂作用：血脂异常严重威胁人类健康和生命，它是动脉粥样硬化病灶形成和进展的重要危险因素，已证实调脂药物可以延缓动脉粥样硬化事件(如心肌梗死和卒中)的发生。很多实验得出α-亚麻酸具有降低血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白和极低密度蛋白，升高血清高密度脂蛋白的作用。

有论文报道，EPA主要在降低甘油三酯方面起作用，DHA在降低胆固醇方面起作用，作为它们母体的α-亚麻酸在调节血脂时可以起到全面降脂、排脂的作用。

2、 预防心肌梗塞和脑梗塞：从发生机理来看，血栓主要有两种，一是脂质栓子，二是血液凝固。大多数的抗血栓药物只是对其中的某一因素产生作用，而α-亚麻酸的抗血栓作用则是完全的、全面的。

3、 降低血黏度、增加血液携氧量：α-亚麻酸有其独特的作用，可以调节糖、脂肪和蛋白质的代谢，降低血液中可溶性蛋白质的水平，增加血液的流动性。

4、 对胰岛素抵抗和糖尿病的作用：α-亚麻酸可促进胰岛素β-细胞分泌胰岛素及使胰岛素在血液中维持稳定，可降低靶细胞对胰岛素的抵抗，提高细胞膜上胰岛素受体的敏感度，减少胰岛素的拮抗性。

5、 降血压：α-亚麻酸及其代谢物EPA、DHA能使高血压患者的血压降低。

6、 减肥：α-亚麻酸主要通过以下两个途径来实现：一是增加代谢率；二是抑制甘油三脂的合成，增加体内各种脂质的***。

7、 抑制过敏反应：花粉过敏、食物性过敏、特异性湿疹和哮喘等发病人数不断地增加，造成这种情况的可能原因有两点，一是人们能够接触到的过敏源增加；二是身体反应性亢进。

不同种类必须脂肪酸的比例变化可引起身体过敏反应亢进。因为由ω—6PUFA的花生四烯酸产生的4系白三烯LT4(LTB4、LTC4、LTD4、LTE4)，而由α-亚麻酸产生的是5系白三烯LT5(LTB5、LTC5、LTD5、LTE5)。

8、 抗炎作用：α-亚麻酸对各种炎症介质和细胞因子有抑制作用，并且不会带来不良反应，给这一类疾病的治疗带来新思路。目前，日本已经开发α-亚麻酸药物制剂，用来预防气喘、过敏性疾病等。

9、 保护视力：如前所述，视网膜中视细胞外节含DHA特别多。有人报道，如果DHA缺乏，视力就下降，视网膜反射能恢复时间就延长。

10、 增强智力：α-亚麻酸而来的二十二碳六烯酸(DHA)在脑神经和视网膜中大量存在，同时，从胎儿到哺乳这个期间脑的发育是非常重要的。

此外，α-亚麻酸还有抗癌、抗衰老、抗抑郁、预防老年性痴呆等方面的作用，在维持人类正常生长发育、维护皮肤正常状态是必不可少的。

包括α-亚麻酸在内的ω-3PUFA在西方国家已作为药品大规模应用于临床，用于心血管疾病、糖尿病、肥胖、肿瘤、炎症、抑郁等疾病的预防和治疗，有的国家还以法律的形式规定在某些特定的食品中必须添加α—亚麻酸，否则不得销售。相信随着对α-亚麻酸研究的不断深入，α-亚麻酸应该有更加广阔的应用前景。

所以从中不难看出，补充α-亚麻酸，不是简单地补充能量，更重要的是补充人体内必需生命物质，以维护人体代谢平衡，预防和治疗疾病。

本发明的目的是提供一种α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及制造方法，该制剂主要有效成份是α-亚麻酸，其含量>90%以上，用于预防和治疗因α-亚麻酸必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病，如：心血管疾病、糖尿病、肥胖、肿瘤、炎症、过敏、抑郁等多种疾病。

发明内容

本发明目的是提供一种α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及制造方法。

α-亚麻酸来于亚麻科植物亚麻（Linum usitatissimum L.）的种子亚麻籽；五唇形科植物紫苏（Perilla frutescens L.）草本植物的种子紫苏籽；天然热带植物—印加果（sacha inchi）果实；鳞翅目，蚕蛾科昆虫桑蚕（Bombyx mori Linaeus）的蛹，或是大蚕蛾科柞蚕（ Antheraea pernyi；tussah ）的蛹，经冷、热压榨提取、或传统溶剂萃取、或超临界CO2萃取后的油状的油脂；

该油脂用皂化法从中提取制备不饱和脂酸和饱和脂肪酸混合物，经高压色谱法、硝酸银络合法、尿素合包法，脂肪酶富集法，真空分子蒸馏法等方法，分离纯化得α-亚麻酸，其α-亚麻酸含量>90%以上。

所得高含量的α-亚麻酸，再经与甲醇，乙醇、乙二醇，丙二醇，甘油（丙三醇）进行酯化，得α-亚麻酸甲酯,α-亚麻酸乙酯，α-亚麻酸乙二酯，α-亚麻酸丙二酯，α-亚麻酸甘油三酯。

α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液所用的α-亚麻酸甲酯,α-亚麻酸乙酯，α-亚麻酸乙二酯，α-亚麻酸丙二酯，α-亚麻酸甘油三酯的一种或是几种。

α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液的制备是以上述α-亚麻酸酯，与乳化剂，无菌纯水经过高压均质技术乳化后，将α-亚麻酸酯制成乳糜微滴，制成的α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，以亚微粒形式，以直接的和便捷的新途径，通过肠外静脉注射，经静脉注射进入血液循环，直接被机体或细胞所消化利用，防止和纠正机体必需脂肪酸的缺乏，快速纠正人体代谢平衡，预防和治疗因α-亚麻酸必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。

α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液配方为：每1000ml脂肪乳静脉注射液含有α-亚麻酸酯5-50%，乳化液1.0-15.0%，等渗调节剂1.0-5.0%，抗氧剂0.01-0.5%，稳定剂0.1-10%，pH调节剂调脂肪乳剂pH为6.5-8.5，其余为无菌纯水。

所用α-亚麻酸酯，其α-亚麻酸含量在90% 以上的

α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液制备工艺流程是：

a) 在氮气保护下，将α-亚麻酸酯加热至70-90℃，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；

b) 将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；

c) 在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；

d) 用少量的pH调节剂，调节初乳液的pH至6.5-8.5；

e) 用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳的粒度小于2微米。其平均粒径范围是20-500纳米；

f) 将均质后的脂肪乳液经过0.22-0.8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境下，定量灌入输液包装容器（玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋）中，充氮气后密封；

g) 将包装的脂肪乳制品置于输液灭菌器内，110-121℃高压湿热灭菌15-30分钟、F0值10-16分钟即得最终α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液产品。

具体实施方式

以下通过具体的实施案例说明本发明，但本发明不完全限定在实例中。

实施例一、

配方：精制α-亚麻酸乙酯200g，药用卵磷脂12g，药用甘油21g，药用维生素E0.5g，氢氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ml。

1、 制备油相液：取配方量的药用精制α-亚麻酸乙酯、药用卵磷脂和药用维生素E，在氮气保护下，加热到80℃搅拌使溶解成油相液备用；

2、 制备水相液：取配方量的药用甘油和注射用水搅拌均匀成水相液备用；

3、 初乳化液：在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；

4、 调节pH：在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调pH7.4，并加入注射用水至配方全量；

5、 均质乳化：利用高压匀质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次，直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内 ；

6、 过滤灌装：将脂肪乳液经0.6μm孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶（袋）中，充氮，密封；

7、 消毒灭菌：将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121℃灭菌30分钟，F0值15分钟。即得最终α-亚麻酸乙酯脂肪乳静脉注射液产品。

实施例二、

配方：α-亚麻酸甘油三酯200g，药用卵磷脂13g，药用甘油18g，羟丙基-β-环状糊精5g，氢氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ml。

1、 制备油相液：取配方量的药用精制α-亚麻酸甘油三酯和药用卵磷脂，在氮气保护下，加热到80℃搅拌使溶解成油相液备用；

2、 制备水相液：取配方量的羟丙基-β-环状糊精加入注射用水搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均匀成水相液备用；

3、 初乳化：在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；

4、 调节pH：在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调pH8.0，并加入注射用水至配方全量；

5、 均质乳化：利用高压匀质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次，直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；

6、 过滤灌装：将乳液经0.6μm孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶中，充氮，密封，

7、 消毒灭菌：将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121℃灭菌30分钟，F0值15分钟。即得最终α-亚麻酸甘油三酯脂肪乳静脉注射液产品。

实施例三、

配方：α-亚麻酸丙二酯200g，药用卵磷脂8g，泊洛沙姆5g，药用甘油20g，羟丙基-β-环状糊精2g，羟丙基甲基纤维素3g，醋酸钠稀液适量，注射用水加至1000ml。

1、 制备油相液：取配方量的精制α-亚麻酸丙二酯，加入药用卵磷脂、泊洛沙姆，在氮气保护下，加热到80℃搅拌使溶解成油相液备用；

2、 制备水相液：取配方量的羟丙基-β-环状糊精、羟丙基甲基纤维素加入注射用水搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均匀成水相液备用；

3、 初乳化：在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；

4、 调节pH：在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调pH8.0，并加入注射用水至配方全量；

5、 均质乳化：利用高压匀质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次，直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内 ；

6、无菌过滤灌装：在无菌环境条件下操作，将乳液经0.22μm孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml非PVC软袋中，充氮，密封，即得最终α-亚麻酸丙二酯脂肪乳静脉注射液。

Claims (10)

1.α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征是该配方为：每1000mlα-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液含有精制α-亚麻酸酯5-50%，乳化剂1.0-15.0%，等渗调节剂1.0-5.0%、抗氧剂0.01-0.5%、稳定剂0.1-10%、pH调节剂调脂肪乳液pH至6.5-8.5，其余为无菌纯水。

2.根据权利要求1所述的α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的α-亚麻酸酯来源于：

（a）亚麻科植物亚麻（Linum usitatissimum L.）的种子亚麻籽；五唇形科植物紫苏（Perilla frutescens L.）草本植物的种子紫苏籽；天然热带植物—印加果（sacha inchi）果实；鳞翅目，蚕蛾科昆虫桑蚕（Bombyx mori Linaeus）的蛹，或是大蚕蛾科柞蚕（ Antheraea pernyi；tussah ）的蛹，经冷、热压榨提取、或传统溶剂萃取、或超临界CO2萃取后精制成油状的油酯；

（b）该油脂用皂化法从中提取制备不饱和脂酸和饱和脂肪酸混合物，经高压色谱法、硝酸银络合法、尿素合包法，脂肪酶富集法，真空分子蒸馏法等方法，分离纯化得γ-亚麻酸，其α-亚麻酸含量>90%以上；

（c）所得高纯度的α-亚麻酸再经与甲醇，乙醇、乙二醇，丙二醇，甘油（丙三醇）进行酯化，得α-亚麻酸甲酯,α-亚麻酸乙酯，α-亚麻酸乙二酯，α-亚麻酸丙二酯，α-亚麻酸甘油三酯；

（d）α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液所用α-亚麻酸甲酯,α-亚麻酸乙酯，α-亚麻酸乙二酯，α-亚麻酸丙二酯，α-亚麻酸甘油三酯的一种或是几种。

3.根据权利要求1所述的α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的乳化剂是精制卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚中的一种或是几种。

4.根据权利要求1所述的α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的等渗调节剂是甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一种或是几种。

5.根据权利要求1所述的α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的抗氧剂是维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、依地酸二钠中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的稳定剂是羟丙基-β-环状糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、低聚代羟丙基纤维素中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐中的一种或几种混合液体，调节α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液pH范围在6.5-8.5。

8.根据权利要求1所述的α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的制备工艺是：

（a）在氮气保护下，将精制亚麻酸酯加热至70-90℃，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；

（b）将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；

（c）在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；

（d）用少量的pH调节剂，调节初乳液的pH至6.5-8.5；

（e）用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳液的粒度小于2微米，其平均粒径范围是20-500纳米；

（f）将均质后的脂肪乳液经过0.22-0.8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环境中，定量灌入输液包装容器（玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋）中，充氮气后密封；

（g）将包装密封的脂肪乳液制品置于输液灭菌器内，110-121℃高压湿热灭菌15-30分钟、

F0值10-16分钟即得最终α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液产品。

9.根据权利要求1所述的α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于应用于医疗领域，是用于心血管疾病、糖尿病、肥胖、肿瘤、炎症、过敏、抑郁等多种疾病的预防、治疗和营养补充的应用。

10.根据权利要求1所述的α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于制成α-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。