CN101970401A - 白三烯b4抑制剂 - Google Patents

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鲁米尔·多米尼克
罗伯特·阿兰·小古德诺
阿格尼兹卡·科瓦尔奇克
楼建平
乔琦
阿奇尤萨罗·西迪瑞
杰斐逊·赖特·蒂利
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Abstract

本文提供了式(I)的化合物及其药用盐，其中取代基是如说明书中所公开的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗诸如COPD的疾病。

Description

白三烯B4抑制剂
本发明涉及式I的化合物：
或其药用盐，包含所述化合物或其药用盐的药物制剂，以及它们用于制备药物的应用。
这些化合物抑制白三烯B4(LTB4)促炎脂质介体结合到BLT-1和BLT-2受体的相互作用，导致由过度炎性应答导致的疾病状态例如严重哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的改善。
所有以下引用或依靠的文献通过参考明确地结合于此。
LTB4是有效的促炎脂质介体，通过5-脂加氧酶信号转导途径衍生自花生四烯酸。LTB4是由多种细胞类型生成，所述细胞类型如嗜中性白细胞，单核细胞，巨噬细胞，角质形成细胞，淋巴细胞和肥大细胞。它作为化学引诱物和作为嗜中性白细胞激活剂而发挥作用。已经显示LTB4通过G-蛋白偶联受体BLT-1和BLT-2的激动作用来发挥其作用。(Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids(***素类，白三烯和必需脂肪酸)69，2003，123-134)。
认为LTB4是急性和慢性炎性疾病的一个重要介体。在患有严重哮喘和COPD的患者的肺中已经检测到了升高水平的LTB4。因此，预计LTB4与BLT-1和-2作用的有效抑制剂将为炎性病症如哮喘和COPD的治疗提供有效疗法。
在本领域中存在着对具有治疗诸如COPD的疾病的功效的LTB4抑制剂的需求。本发明属于LTB4抑制剂。在一个优选的实施方案中，本发明提供式I的药物化合物：
Figure BPA00001211556700021
及其药用盐，它们可以用作LTB4的抑制剂。
在本发明的一个实施方案中，提供式(I)化合物：
Figure BPA00001211556700022
其中：
R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-苯并[1，4]二氧杂环己烯，
-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低级烷基取代的，
-环烷基，
-芳基，所述芳基是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基，-CF3，-OCF3或甲磺酰基单-、二-或三-取代的，
-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或是被低级烷基或羟基单-、二-或三-取代的，和
-N-芳基；并且
R2是-低级烷基，
及其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药用盐、和药用载体。
在又一个实施方案中，本发明提供了治疗炎性疾病或病症的方法，包括以下步骤：将治疗有效量的根据权利要求1的化合物施用于需要其的患者。
在又一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物用于制备治疗严重哮喘或慢性阻塞性肺病的药物的应用。
应理解，本文采用的术语是为了描述具体实施方案的目的，并非意欲是限制性的。另外，尽管在本发明的实施或检验中可以使用类似于或等同于本文所述那些的任何方法、装置和材料，但是现在描述优选的方法、装置和材料。
如本文所用，术语“烷基”，单独地或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子，优选1至16个碳原子，更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“环烷基”是指3至7，优选3至6个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步由诸如环丙基，环丁基，环戊基和环己基的基团示例。在一个优选的实施方案中，“环烷基”部分可以任选地被1、2、3或4个取代基取代，其中每一个取代基独立地为例如，羟基，烷基，烷氧基，卤素或氨基，除非另外特别指出。环烷基部分的实例包括但不限于，任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基，任选被取代的环戊烯基，任选被取代的环己基，任选被取代的环己烯基(cyclohexylene)，任选被取代的环庚基等，或在本文中特别示例的那些。
术语“杂环烷基”是指环烷基环，其中1、2或3个碳环原子被杂原子如N，O或S替换。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，哌啶等。杂环烷基可以是未取代或取代的。
术语“低级烷基”，单独地或与其它基团组合地，是指1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步由诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等的基团示例。
术语“芳基”是指芳族一价单环或多碳环基团，例如苯基或萘基，优选苯基。
术语″杂芳基″，单独地或与其它基团组合地，是指5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳族环，该芳族环含有一个、两个或三个选自N，O和S中的环杂原子，并且其余的环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可以被羰基替换。上述杂芳基可以独立地被一个、两个或三个取代基取代，优选被一个或两个取代基取代，所述取代基是例如卤素，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，氨基C1-6烷基，单-或双-取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氰基，酰基，氨基甲酰基，单-或双-取代的氨基，氨基羰基，单-或双-取代的氨基-羰基，氨基羰基C1-6烷氧基，单-或双-取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基，羟基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基，杂芳基C1-6烷氧基，杂环基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基，氨基甲酰基C1-6烷氧基和羧基C1-6烷氧基，优选卤素，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，单-C1-6烷基取代的氨基，二-C1-6烷基取代的氨基，氨基C1-6烷基，单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氨基甲酰基，单-或二-取代的氨基-羰基，羟基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基和氰基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，***基，咪唑基，异
Figure BPA00001211556700041
唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并***基，吲哚，异吲哚，苯并
Figure BPA00001211556700042
唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异
Figure BPA00001211556700043
唑基或苯并噻吩基，咪唑并[1，2-a]-吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基以及它们的衍生物。最优选杂芳基是指苯并噻唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基或嘧啶基。
烷基和芳基可以是取代的或未取代的。在被取代时，通常存在，例如，1至3个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括，例如：含碳基团如烷基，芳基，芳基烷基(例如取代的和未取代的苯基，取代的和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤代烷基(例如三氟甲基)；含氧基团如醇(例如羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，酰胺(例如氨基羰基，单-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰基氧基，单-或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基(arylminocarbonloxy))和脲(例如单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如氨基，单-或二-烷基氨基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基团如硫醇，硫醚，亚砜和砜(例如烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和含有一个或多个，优选一个杂原子的杂环基(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，
Figure BPA00001211556700051
唑基，
Figure BPA00001211556700052
二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂
Figure BPA00001211556700053
基，哌嗪基，吗啉基，硫杂萘基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，羟基吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基(naththridinyl)，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并
Figure BPA00001211556700054
嗪基，喹喔啉基，色烯基，色满基，异色满基，2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
低级烷基可以是被取代的或未取代的，优选是未取代的。在被取代时，通常存在，例如，1至3个取代基，优选1个取代基。
如本文中所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-，并且“烷酰基(alkoyl)”是指烷基-CO-。烷氧基取代基或含有烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基取代。
如本文中所用，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团，优选氟、氯或溴基团，并且更优选氟或氯基团。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体的混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
如本文所用，术语“药用盐”是指式(I)化合物的任何药用盐。盐可以由药用非毒性酸和碱制备，所述的酸和碱包括无机和有机酸和碱。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可用的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)，碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如给药方式、患者的年龄和体重以及待治疗的患者的症状，并且最终将由主治的医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约1至约1000mg/天的范围内。优选地，治疗有效量为约1mg至约500mg/天的量。
在本发明的一个实施方案中，提供式(I)化合物：
Figure BPA00001211556700071
其中：
R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-苯并[1，4]二氧杂环己烯，
-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低级烷基取代的，
-环烷基，
-芳基，所述芳基是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基，-CF3，-OCF3或甲磺酰基单-、二-或三-取代的，
-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或是被低级烷基或羟基单-、二-或三-取代的，
-二氢苯并呋喃基，
-O-芳基，所述O-芳基是未取代的或是被卤素取代的，-NH-环烷基，或
-NH-芳基；并且
R2是-低级烷基，
及其药用盐。
在本发明的又一个实施方案中，提供式(I)化合物：
Figure BPA00001211556700081
其中：
R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-苯并[1，4]二氧杂环己烯，
-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低级烷基取代的，
-环烷基，
-芳基，所述芳基是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基，-CF3，-OCF3或甲磺酰基单-、二-或三-取代的，
-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或是被低级烷基或羟基单-、二-或三-取代的，或
-NH-芳基；并且
R2是-低级烷基，
及其药用盐。
在式(I)的某一实施方案中，R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-苯并[1，4]二氧杂环己烯，
-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低级烷基取代的，
-环烷基，
-芳基，所述芳基是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基，-CF3，-OCF3或甲磺酰基单-、二-或三-取代的，
-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或是被低级烷基或羟基单-、二-或三-取代的，或
-NH-芳基；并且
R2是甲基。
在式(I)的某一实施方案中，R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-苯并[1，4]二氧杂环己烯，
-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低级烷基取代的，或
-环烷基；并且
R2是低级烷基。
在式(I)的又一实施方案中，R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-苯并[1，4]二氧杂环己烯，
-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-噻吩基，
-苯并噻唑基，或
-苯基，所述苯基是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基单-、二-或三-取代的，并且
R2是低级烷基。
在式(I)的某一实施方案中，R1是芳基，所述芳基是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基，-CF3，-OCF3或甲磺酰基单-、二-或三-取代的，并且R2是低级烷基。
在式(I)的某一实施方案中，R1是苯基，所述苯基是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基，-CF3，-OCF3或甲磺酰基单-、二-或三-取代的；并且R2是低级烷基。
在式(I)的某一实施方案中，R1是苯基；并且R2是甲基。
在式(I)的某一实施方案中，R1是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或是被低级烷基或羟基单-二-或三-取代的；并且R2是甲基。
在式(I)的某一实施方案中，R1是苯基，吡唑，噻吩，噻唑类，吡啶或嘧啶。
在式(I)的某一实施方案中，R2是甲基，乙基，丙基或丁基。
优选地，本发明提供选自如下化合物中的化合物：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-氯-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-环丙基氨基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并噻唑-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸，
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸，和
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明化合物可以通过任何常规方法制备。合成这些化合物的适当方法在实施例中提供。通常，式I化合物可以按照下述方案进行制备。还描述了用于这些反应的原材料来源。
方案1
本发明中包含的化合物可以按照如下列方案1所示的一般合成策略来合成。通过3与片段2在用于酚与伯卤化物或甲磺酸酯(盐)的烷基化的标准条件下的缩合可以进行1的合成，3是4-[2-(2-羧基-乙基)-3-(6-E-己基)-苯氧基]-丁酸，对于R0＝低级烷基所述3被保护为二酯，优选作为二乙酯(R0＝乙基)，并且E是离去基团，诸如卤素或甲磺酸酯(盐)，在片段2中D是亲核体如羟基。由符号R1表示的官能团是卤素，硝基和氨基并且在根据本发明所述的化学偶联至3之前或之后可以转变成芳基，芳基醚或胺部分。
在生物有机和药物化学学报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)(1994)，4(24)，2883-8中已经描述了对于E＝Br和R0＝Et的3的合成。以下在方案2和3中也显示了对于E＝Br和R0＝Et的3的合成。
方案2
Figure BPA00001211556700121
在方案2中，在碱、优选氢化锂存在下，在非质子溶剂、优选二甲亚砜中，将2，3-二甲基酚4与4-溴丁酸酯5反应，获得二甲基中间体6。然后，使用氧化条件，如五水合硫酸铜(II)和过硫酸钾，在混合溶剂体系中，优选水和乙腈中，将6的2-位上的更具反应性的甲基基团选择性地氧化为相应的醛7。通过改进的Horner-Emmons缩合条件，在碱如乙醇钠的存在下，在质子溶剂、优选乙醇中，从醛7和膦酸乙酸三乙酯8可以选择性地引入两个碳链酯部分。然后，在非质子溶剂如四氯化碳或氯苯或苯中，在2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下用N-溴琥珀酰亚胺进行9的苄型溴化。通过使用任何适当的氧化条件诸如Swem氧化或TEMPO氧化，本领域技术人员熟知的反应，氧化单保护的戊烷-1，5-二醇，可以获得羟基保护的5-碳链醛12。11和12上保护基可以是对于伯醇的任何适当保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。在文献中充分展示了保护基的使用和去除。对于最主要的参考文献，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Green’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley&Sons，2007。
方案3
Figure BPA00001211556700131
如方案3中所示，首先在乙腈中从苄基溴10和三苯膦制备原位Wittig盐，然后使获得的Wittig盐与保护的醛12在1，2-环氧丁烷中反应，获得顺反比率为～1∶3的烯式中间体13，由此进行单罐Wittig缩合反应。通过对于其中保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基的情况使用例如氟化四丁基铵去除保护基，氢化双键和将羟基转化为溴化物，可以将顺式和反式化合物的混合物转化为相应的烷基溴中间体16，这些转变是常规的并且是本领域技术人员所熟知的。
方案4：方法A
Figure BPA00001211556700141
其中R1是芳基或杂芳基并且R2＝甲基的目标分子1可以如方案4中所示合成。开始于可商购的1-碘-3，5-二硝基苯17，茴香硫醚衍生物18可以通过使用(甲硫基)三甲基硅烷(TMSSMe)和Cs2CO3的组合在DMSO中制备。硝基芳烃与吸电子基团的亲核芳族取代反应(SNAr)是周知的方法(Tetrahedron 1978，34，2057-2068.)。该反应通过使用1.2当量的TMSSMe，1.4当量的Cs2CO3并且在室温搅拌过夜而以高收率进行。对于制备茴香硫醚衍生物，有在文献中可获得的几种其它方法。一种方法包括：使用硫代甲醇钠亲核芳族取代缺电子芳族化合物以引入甲硫基部分(Org.Proc.Res.Dev.2003，7，385-392)。备选地，还可以将芳基溴化物用二甲基二硫醚和正丁基锂处理以产生需要的茴香硫醚衍生物。(Chem.Pharm.Bull.2005，53，965-973)。可以将18中的硫代甲基官能团转化成甲基砜19。此转变可以使用本领域普通技术人员周知的方法实现。通常，在作为溶剂的二氯甲烷或30％过氧化氢和乙酸中的间-氯过苯甲酸是用于此反应的优选条件。一种得到甲基砜衍生物的更直接路线由用甲亚磺酸钠对芳族硝基的亲核取代组成(Helv.Chim.Acta 1985，68，854-859)。需要的酚20是经由亲核芳族取代，通过取代的硝基苯与苯甲醛肟和碳酸铯在DMF中的反应而制备的。(J.Org.Chem.1974，39，3343-3346)。在反应过程中产生的O-芳基醛肟在碱性条件下裂开，得到酚和苄腈。也可以将碳酸钾用于此反应。在酚20和烷基溴化物16之间的偶合反应也可以在如下条件下完成：在回流丙酮中或在丙酮和N，N-二甲基甲酰胺中，在约75℃的温度，在过量的碱如碳酸钾或碳酸铯存在下。因此，结构22的化合物可以通过水解二酯21来制备。乙基酯的皂化可以合宜地使用过量的碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂，在适宜的溶剂如醇和水或四氢呋喃和水的混合物中完成。该反应可以在0℃至70℃范围内的温度进行。最后，结构23的化合物可以经由Suzuki偶合反应得到。对于最近的综述，参见Tetrahedron2002，58，9633-9695。
方案5：方法B
备选地，结构23的化合物还可以由21，如在方案5，方法B中所示得到。在二乙基酯的皂化之前，在无水条件下，使用[1，1′双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)作为催化剂，进行Suzuki偶合反应。
方案6：方法C
Figure BPA00001211556700152
方法C类似于方法B，不同之处在于使用Stille偶合反应代替对于Suzuki偶合反应所必要的条件和试剂。此反应部分不同于Suzuki反应在于：使用有机锡烷代替硼酸并且在反应混合物中不存在碱。对于最近的综述，参见Angew.Chem.Iht.Ed.2004，43，4704-4734。在一些情况下，在本发明中，可以将另外的改变应用到Stille反应产物，如使用阮内镍的脱硫反应以除去硫代甲基部分。对于硫醚的碳-硫键的还原，阮内镍是其中最普通的试剂，其它如镍(0)催化剂，硼化镍，溶解金属，汞齐和氢化锡。对于综述，参见在“Comprehensive Organic synthesis”，卷8，853-870页，由Trost，B.M；Fleming，I.编辑，Pergamon Press，Oxford，1991中的。乙基酯的皂化是使用如上所述的标准条件完成的。
方案7：方法D
其中R1是苯氧基并且R2＝甲基的目标分子1可以根据如方案7中所示的方法D合成。在结构24的化合物中发现的二芳基醚部分是按照在Org.Lett.2003，5，3799-3802中所述的程序，使用在芳基碘化物21和酚之间的铜催化的Ullmann偶合反应制备的。用于二芳基醚合成的大量有用方法也可以获自文献中(对于最近的综述，参见Synthesis 2006，2271-2285)。乙基酯的皂化是使用如上所述的标准条件完成的。
方案8：方法E
Figure BPA00001211556700162
其中R1是胺并且R2＝甲基的目标分子1可以根据如方案8中所示的方法E合成。在碘化物21和胺如环丙胺和苯胺之间的Ullmann-型芳基胺化反应是使用在Org.Lett.2003，5，2453-2455中所述的程序实现的。备选地，还可以使用由Buchwald和Hartwig开发的程序完成Pd催化剂的芳族C-N键形成。对于综述，参见Aldrichimica Acta，2006，39，17-24。因此，在二乙基酯在标准条件下皂化之后，可以得到结构25的化合物。
方案9：方法F
Figure BPA00001211556700171
其中R＝芳基，杂芳基的结构23的化合物可以根据如方案9中所示的方法F合成。在此方法中，将苄氧基用作保护基团，以对于与烷基溴化物16的偶合，掩蔽需要的酚部分。在引入砜部分和芳基之后，使用氢气，在吸收到碳上的钯催化剂上，在溶剂如甲醇，乙酸乙酯或四氢呋喃中，通过催化氢化，完成脱苄基化。备选地，可以将三溴化硼用来裂开碳-氧键，以释放酚。如在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.Greene和P.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，Inc.，第266-269页中所述，可以获得除去苄基的其它方法。然后，在上述的方法中已经描述了用于制备式23化合物的余下两个步骤。
方案10：方法
Figure BPA00001211556700181
如方案10中所示，具有结构如23的化合物也可以使用方法G得到。由可商购的3，5-二硝基茴香醚32开始，在碱，优选碳酸铯存在下，在极性溶剂如DMSO中，使用甲硫基三甲基硅烷，将硝基中的一个选择性地转化成3-硝基-5-甲硫基茴香醚。5-甲硫基至化合物33的相应5-甲基磺酰基的转化可以使用任何氧化条件如mcpba，过氧化氢或过硫酸氢钾制剂，优选mcpba，在二氯甲烷中进行。然后，可以使用更温和的还原条件如在质子溶剂混合物如甲醇和水中的锌粉和氯化铵，接着是重氮化条件如在水中，在碘化钾的存在下的亚硝酸钠和盐酸，分两个步骤将化合物33的另一个硝基转化成相应的碘化物衍生物34(参见例如，Lucas，H.J.；Kennedy，E.R.Org.Synth.Coll.Vol，II 1943，351)。最后，甲基醚键的裂开可以使用碘化钠和氯三甲基硅烷在乙腈中进行，得到需要的酚，所述的酚可以使用如在上述的方法中所述的相同程序而偶合到中间体16上。已经描述了用于制备式23化合物的余下两个步骤。
方案11：方法H
Figure BPA00001211556700191
其中R1是芳基或杂芳基并且R2＝低级烷基的目标分子1可以根据如在方案11中所示的方法H合成。由可商购的3，5-二溴苯酚35开始，可以按照如在“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.Greene和P.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，Inc.中所述的程序，完成在酚部分上保护基团的增加和它们的除去。可以使用保护基团如甲基，对-甲氧基苄基和甲氧基甲基。烷硫基类似物36可以按照文献报告(Michael，F.L.等，OrganicProcess Research&Development 2003，7，385-392)，使用硫代烷醇钠，在极性溶剂如DMF中，在更高的温度，优选在105℃得到，或将烷基硫醚部分按照文献报道的方法(Morita，Y.，Kashiwagi，A.，Nakasuji，K.J.Org.Chem.，1997，62，7464-7468)增加。已经描述了制备式1化合物的余下步骤。
方案12
可用于制备本发明化合物的取代的苯基硼酸(40，R＝H)和硼酸酯如4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(40，R＝-(C(CH3)2)2-)可以是可商购的或它们可以通过有机合成领域熟知的反应来制备。通过用有机金属试剂如正丁基锂处理芳基卤39，接着用三异丙醇硼或4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷处理，接着酸后处理，形成芳基硼酸和芳基硼酸酯，其对于本领域技术人员而言是熟知的。(例如，在文献中，参见Org.Process Res.Dev.2004，8，201)。
可用于该方法中的可商购硼酸在以下列出。可获化学物质数据库(ACD)指示多于700种可商购的芳基硼酸。一些可用于制备本发明化合物的硼酸在下面列出。
表1：可商购硼酸
Figure BPA00001211556700202
Figure BPA00001211556700211
表2：这些硼酸也可以获自其它供应商，其可能不一定列举在ACD中。
Figure BPA00001211556700212
Figure BPA00001211556700221
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意(adlithium)以单剂量治疗进行。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如给药方式、患者的年龄和体重以及待治疗的患者的症状，并且最终将由主治的医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约1至约1000mg/天的范围内。
现在在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例仅意欲作为举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
试剂购自奥德里奇，西格玛，Maybridge，高等化学技术(AdvancedChemTech)，和兰开斯特(Lancaster)或其它以下所示供应商，并且在不进一步纯化下使用。使用个人化学Emrys优化***(Personal Chemistry EmrysOptimizer System)或CEM化学发现***(CEM Discovery System)进行使用微波照射加热的反应。数毫克至数克级别的纯化是通过本领域技术人员已知的方法如硅胶急骤柱的洗脱进行；通过使用用CombiFlash***洗脱的一次性预填充多克硅胶柱(RediSep)，也在一些情形中进行制备急骤柱纯化。BiotageTM和ISCOTM也是可以用于本发明来纯化中间体的急骤柱仪器。
为了判断化合物身份和纯度的目的，使用下列***记录LC/MS(液相色谱/质谱)谱图。为了测量质谱，***由以下组成：Micromass Platform II光谱计：正模式的ES离子化(质量范围：150-1200amu)。同时的色谱分离是用下列HPLC***实现的：ES Industries Chromegabond WR C-183u
Figure BPA00001211556700241
(3.2x30mm)柱筒；流动相A：水(0.02％TFA)和相B：乙腈(0.02％TFA)；在3分钟内10％B至90％B的梯度；1分钟的平衡时间；2mL/分钟的流速。在一些情形中，20毫摩尔浓度的乙酸铵被用作制备HPLC期间的有效离子化的调节剂。在这些情形中，分离该铵盐。
对于一些分离，超临界流体色谱的使用可能也是有用的。使用Mettler-Toledo Minigram***，采用以下典型条件进行超临界流体色谱分离：100巴，30℃，用在超临界流体CO2中的40％MeOH洗脱12mm AD柱，2.0mL/min。在分析物具有碱性氨基的情况下，向甲醇改性剂中加入0.2％异丙胺。
许多式1的化合物也是使用本领域技术人员熟知的方法通过反相HPLC纯化的。在一些情形中，使用PE Sciex 150EX Mass Spec进行制备HPLC纯化，其中控制连接至Shimadzu制备HPLC***的Gilson 215收集器和Leap自动注射器。使用以正离子检测形式的LC/MS检测从洗脱流中收集化合物：在10分钟内，使用溶剂(A)0.05％TFA/H2O和溶剂(B)0.035％TFA/乙腈的适当线性梯度模式进行化合物从C-18柱(2.0X10cm，以20ml/min洗脱)的洗脱。对于对HPLC***的注射，将粗制样品溶解在甲醇、乙腈和DMSO的混合物中。
H-CubeTM(由Thales Nanotechnology制造)是连续流氢化反应器，其配备有原位氢生成和一次性的催化剂筒(cartridge)CatCartTM。反应混合物可以分别被加热并加压至100℃和100巴(1450psi)。反应规模可以从10mg变化至100g。
通过1H-NMR以及通过高分辨率质谱法表征化合物，所述1H-NMR使用Varian Inova 400MHz NMR光谱计或Varian Mercury 300MHz NMR光谱计，所述高分辨率质谱法使用Bruker Apex-II高分辨率4.7T FT-质谱仪。
缩写目录
AIBN(2，2’-偶氮二异丁腈)；Bu(丁基)；DCE(1，2-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；FCC(急骤柱色谱法)；h(小时)；HPLC(高压色谱法)；HRMS(高分辨率质谱法)；LRMS(低分辨率质谱)；LC(液相色谱)；L-Pro(L-脯氨酸)；MCPBA(间-氯过氧苯甲酸)；MeOH(甲醇)；MW(微波)；NIS(N-碘琥珀酰亚胺)；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；(PdCl2(dpPf))([1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))；PG(保护基团)；PyBroP(溴-三-吡咯烷基-
Figure BPA00001211556700251
六氟磷酸盐)；rt(室温)；TBAF(氟化四丁铵)；TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；TBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BPA00001211556700252
(uronium)四氟硼酸盐)；TMS(三甲代甲硅烷基)；TMSSMe((甲硫基)三甲基硅烷)；TEA(三乙胺)；TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)。
I.制备优选中间体
制备4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
1)制备4-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700253
在室温，向2，3-二甲基苯酚(25g，204mmol)在DMSO(205mL)中的溶液加入4-溴-丁酸乙酯(40.96g，210mmol)和氢化锂(2.0g，250mmol)。搅拌获得的浅褐色溶液2天。然后，将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入水(200mL)。将有机化合物萃取到己烷(2x200mL)中。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取物，并且将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得浅褐色油状物。通过使用用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱的BiotageTM(40L)柱色谱纯化粗制混合物，分离4-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(45.32g，94％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C14H20O3(M+)+236.1412，实测值236.1419。
2)制备4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700261
将五水合硫酸铜(II)(21.98g，88.06mmol)和过硫酸钾(71.42g，264mmol)在水(396mL)中的混合物加热至63-65℃，以获得蓝色溶液。然后，在以上温度下加入4-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(20.81g，88.06mmol)在乙腈(220mL)中的溶液。将获得的浅绿色溶液回流40分钟。然后，将反应混合物冷却至～5℃，以便沉淀大部分无机固体。通过过滤收集获得的固体，将固体滤饼用二氯甲烷(1.0L)洗涤。分离两层滤液，将水层用二氯甲烷(200mL)萃取。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取物，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得褐色油状物。通过使用用在己烷中的5-10％乙酸乙酯洗脱的BiotageTM(40L)柱色谱纯化粗制混合物，获得4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(45.32g，94％)，为无色油状物：EI(+)-HRMS m/e计算值C14H18O4(M+)+250.1205，实测值250.1202。
3)制备4-[2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700262
在室温搅拌下，在氮气气氛下在15分钟内将钠金属球(1.6g，69.6mmol)加入到乙醇(100mL)中。发生放热反应，搅拌混合物另外15分钟以形成乙醇钠。在冷却至室温后，顺序加入膦酸乙酸三乙酯(14.7mL，73.4mmol)和4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(13.25g，52.9mmol)。在加入4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯期间，溶液颜色变成褐色并且温度升高至～55℃。室温搅拌获得的褐色溶液2天。然后，用水(150mL)稀释反应混合物并搅拌1小时。然后，将有机化合物萃取到己烷(3x100mL)中。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取物，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得浅黄色油状物。将粗制油状物溶解在己烷(～50mL)中并用木炭处理，用空气加热枪温和加热。在冷却至室温后，滤去木炭，真空下去除滤液，获得4-[2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸乙酯(13.25g，78％)，为无色油状物：EI(+)-HRMS m/e计算值C18H24O5(M+)+320.1624，实测值320.1626。
4)制备4-[3-溴甲基-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700271
室温下向4-[2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸乙酯(8.0g，25.0mmol)在氯苯(190mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(6.67g，37.5mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)(591mg，3.6mmol)。然后，将溶液加热至85℃并搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)稀释。然后，将有机化合物萃取到己烷(3x100mL)中。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取物，通过无水硫酸镁干燥有机溶液。过滤干燥剂和去除溶剂，获得粗制油状物。通过使用用在己烷中的15-25％乙酸乙酯洗脱Biotage(40L)柱纯化粗制油状物，从而分离4-[3-溴甲基-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(7.11g，71％)，为低熔点固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C18H23BrO5(M+Na)+421.0621，实测值421.0621。
5)制备5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醛
Figure BPA00001211556700272
室温下向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醇(16.8mmol，3.66g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入水(5.6mL)，溴化钾(1.7mmol，202mg)，硫酸氢正四丁铵(0.84mmol，290mg)和TEMPO(30mg)。将获得的淡褐色溶液冷却至～5℃，在该温度下滴加次氯酸钠溶液(19.3mmol，30mL，5％)。在加入一半次氯酸钠溶液后，加入固体碳酸钾(300mg)以保持反应混合物为碱性。然后，在5-10℃下加入剩余的次氯酸钠溶液。到此时，已经形成沉淀，在～10-15℃搅拌反应混合物另外1小时。然后，加入水(100mL)，将获得的溶液萃取到二***(2x100mL)中。将合并的有机萃取物用盐水溶液(150mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥有机层。过滤干燥剂和去除溶剂，获得5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醛(3.32g，91％)，为浅褐色油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C11H24O2Si(M+H)+217.1619，实测值217.1619。
6)制备4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己-1-烯基]-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700281
在氮气氛下将4-[3-溴甲基-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(2.0mmol，798mg)和三苯膦(2.2mmol，577mg)在乙腈(12mL)中的溶液加热至回流1小时。然后，将其冷却至室温，室温下加入5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醛(2.8mmol，606mg)在1，2-环氧丁烷(22mL)中的溶液，将混合物再次加热至回流15小时。在此期间，混合物首先变成砖红色，反应结束时，它已经变成浅黄色溶液。然后，将反应混合物冷却至室温，真空下去除溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯和己烷(1∶3，150mL)的溶液中，将获得的浑浊溶液用甲醇和水的混合物(2∶1，225mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯和己烷(1∶3，50mL)再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水溶液(150mL)洗涤，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得浅褐色油状物。通过使用用在己烷中的5和15％乙酸乙酯洗脱BiotageTM(40L)柱色谱纯化粗制混合物，获得所需的4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己-1-烯基]-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(760mg，74％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C29H46O6Si(M+Na)+541.2956，实测值541.2953。
7)制备4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
室温下向4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己-1-烯基]-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.977mmol，507mg)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入披10％钯的碳(350mg)。将获得的黑色混合物在气球中常压氢气的存在下室温搅拌36小时。然后，使用滤纸，通过过滤去除催化剂，使用热乙酸乙酯(～60mL)洗涤残余物。将滤液真空中浓缩，将获得的残余物在高真空下干燥，获得4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(438mg，86％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C29H50O6Si(M+Na)+545.3269，实测值545.3267。
8)制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-羟基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700292
在0℃向4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.837mmol，438mg)在THF(12mL)中的溶液加入氟化正-四丁基铵(1.25mmol，1.25mL，1.0M)在THF中的溶液。然后，使得获得的无色溶液在2小时内升温至室温，室温搅拌混合物另外2小时，之后用水(～50mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中，将合并的萃取物用盐水溶液(100mL)洗涤。将有机溶液通过无水硫酸镁干燥，在过滤干燥剂后，真空下去除滤液。将粗制残余物进一步在高真空下干燥，分离所需的4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-羟基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯(342mg，99％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C23H36O6(M+Na)+431.2404，实测值431.2404。
9)制备4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
在～0℃向4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-羟基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.85mmol，349mg)和四溴化碳(1.26mmol，423mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三苯膦(1.07mmol，281mg)。将获得的无色溶液在5-10℃搅拌3小时。然后，真空下去除溶剂，将粗制物尝试溶解在乙酸乙酯和己烷(1∶3，50mL)的混合物中。结果，形成含有一些沉淀的浑浊溶液，将该浑浊溶液转移到分液漏斗中并用甲醇和水(2∶1，150mL)的混合物洗涤。将水层用乙酸乙酯和己烷(1∶3，50mL)再萃取一次。合并的有机萃取物用盐水溶液(100mL)洗涤，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得无色油状物，其通过使用用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱的Biotage(40M)柱色谱纯化，获得所需的4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(350mg，87.5％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C23H35BrO5(M+Na)+493.1560，实测值493.1560。
II.制备优选化合物
方法A
步骤1：1-碘-3-甲硫基-5-硝基-苯
Figure BPA00001211556700302
向1-碘-3，5-二硝基苯(15g，51毫摩尔)在150mL的DMSO中的溶液中，慢慢地加入三甲基(甲硫基)硅烷(10mL，70.6mmol)。得到的反应混合物在此时变为紫色。然后加入碳酸铯99.9％(23.13g，71.4mmol)。于室温搅拌18h后，将反应混合物用150mL的***稀释，用400mL的饱和碳酸氢钠溶液和150mL的盐水洗涤。然后合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，提供1-碘-3-甲硫基-5-硝基-苯，为黄色固体。将粗制材料在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。HR-EI(+)m/e计算值C7H6NO2SI(M+)294.9164，实测值294.9164。
步骤2：1-碘-3-甲磺酰基-5-硝基-苯
Figure BPA00001211556700311
向1-碘-3-甲硫基-5-硝基-苯(51毫摩尔)在600mL的二氯甲烷中的溶液中，加入间-氯过苯甲酸(26.31g，153毫摩尔)，并且将反应混合物于室温搅拌3h。加入600mL的饱和碳酸氢钠溶液，并且萃取有机相。(将用饱和碳酸氢钠溶液的萃取重复两次，以确保完全除去任何残余的间-氯苯甲酸)。将水相用另外200mL的二氯甲烷洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。然后将粗制的黄色固体在热二氯甲烷(150mL)中重结晶。将固体过滤并且用己烷洗涤，提供12.6g(76％)的1-碘-3-甲磺酰基-5-硝基-苯，为淡黄色固体。HR-EI(+)m/e计算值C7H6NO4SI(M+)326.9062，实测值326.9059。
步骤3：3-碘-5-甲磺酰基-苯酚
Figure BPA00001211556700312
向顺式(syn)-苯甲醛肟(3.71g，30.6mmol)在DMF(80mL)中的溶液中，加入碳酸铯(19.9g，61.3mmol)，并且加热至90℃，历时1-2min，之后加入1-碘-3-甲磺酰基-5-硝基-苯(5.0g，15.3mmol)在DMF(80mL)中的溶液。将得到的深褐色溶液于90℃搅拌15h。然后将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，并且用10％HCl洗涤。然后将有机相再用盐水洗涤。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发，得到粗制的褐色油状物，将它在ISCO柱(330g)上纯化。需要的化合物用70％EtOAc-己烷洗脱。将需要的级分合并并且在减压下蒸发，提供2.5g(55％)的3-碘-5-甲磺酰基-苯酚，为橙色固体。HR-ES(+)m/e计算值C7H7O3SI(M+H)+298.9234，实测值298.9234。
步骤4：4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700321
向4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(3.79g，8.05mmol)，3-碘-5-甲磺酰基-苯酚(2.0g，6.71mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)和丙酮(80mL)中的溶液中，加入碳酸钾(9.25g，67.1mmol)。将得到的悬浮液于70℃加热24h。然后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用10％HCl和水洗涤。然后，将合并的有机萃取物用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，获得粗制的产物，其通过使用ISCO 120g柱而纯化。将需要的化合物用40％EtOAc-己烷洗涤。将需要的级分合并并且在减压下蒸发，提供4.5g(97％)的标题化合物，为无色油状物。HR-ES(+)m/e计算值C30H41O8SI(M+Na)+711.1459，实测值711.1465。
步骤5：4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
向4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(0.9g，1.31mmol)在热乙醇(40mL)中的溶液中，加入1.0N氢氧化钠水溶液(10mL)。得到的溶液加热至60℃并且搅拌4h。然后，将反应混合物冷却，并且用EtOAc稀释，用10％HCl和盐水洗涤。合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，提供805mg(97％)的标题化合物，为淡黄色油状物。HR-ES(+)m/e计算值C26H33O8SI(M+H)+633.1014，实测值633.1008。
步骤6：用于Suzuki偶合的通用程序
向4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(100mg，0.16mmol)，碳酸钾(77mg，0.56mmol)，硼酸(0.32mmol)在EtOH(4mL)/H2O(1mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)4(9mg，5mol％)。将反应混合物于78℃加热4h，冷却至室温，然后用EtOAc稀释。将得到的溶液用10％HCl和盐水洗涤。然后将有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，提供粗制的物质。需要的产物由制备型HPLC分离。
实施例1：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(1H-吲哚-5-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
按照上面在步骤6中所述的用于Suzuki偶合的通用程序，用5-吲哚基硼酸，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C34H39NO8S(M+Na)+644.2288，实测值644.2288。
实施例2：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3′-氟-5-甲磺酰基-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700341
按照如在实施例1中所述的类似程序，使用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C33H39O9SF(M+Na)+653.2191，实测值653.2194。
实施例3：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3′，5′-二氟-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700342
按照如在实施例1中所述的类似程序，使用3，5-二氟苯基硼酸，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C32H36O8SF2(M+Na)+641.1991，实测值641.1989。
实施例4：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700351
按照如在实施例1中所述的类似程序，使用N-甲基吲哚-5-硼酸，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C35H41NO8S(M+Na)+658.2445，实测值658.2445。
实施例5：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-羟基-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700352
按照如在实施例1中所述的类似程序，使用4-羟基苯基硼酸，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C32H38O9S(M+H)+599.2310，实测值599.2309。
实施例6：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(1H-吡唑-4-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700361
按照如在实施例1中所述的类似程序，使用1H-吡唑-4-硼酸，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C29H36N2O8S(M+H)+573.2265，实测值573.2264。
实施例7：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700362
按照如在实施例1中所述的类似程序，使用1-甲基-4-{4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基}-1H-吡唑，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C30H38N2O8S(M+H)+587.2422，实测值587.2418。
实施例8：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700363
按照如在实施例1中所述的类似程序，使用4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C32H37O8SF(M+Na)+623.2085，实测值623.2083
实施例9：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-氯-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700371
按照如在实施例1中所述的类似程序，使用4-氯苯基硼酸，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C32H37O8SCl(M+Na)+639.1790，实测值639.1792。
实施例10：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-环己-1-烯基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700372
按照如在实施例1中所述的类似程序，使用1-环己烯-1-基-硼酸，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C32H42O8S(M+Na)+609.2492，实测值609.2497。
方法B
用于方法B的通用程序：
在可密封管中，加入在DME(3mL)中的4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(100mg，0.157mmol)，接着加入硼酸(100mg)，Cs2CO3(100mg)和PdCl2(dppf)(20mg)。将反应混合物于90℃摇动过夜。将反应物用EtOAc(5mL)稀释，用水(3mL)洗涤。将有机层分离，并且在减压下浓缩，得到油状物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将粗制的样品溶解于EtOH(5mL)中，加入3N NaOH(0.5mL)，并且于60℃搅拌3h。加入3N HCl(0.55mL)，以中和反应物。在减压下浓缩得到油状物，其由制备型HPLC纯化。
实施例11：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3′-氟-5-甲磺酰基-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700381
根据用于方法B的通用程序，使用3-氟-4-甲基苯基硼酸，制备标题化合物。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，100％纯度。HR-ES(+)：计算值C33H40FO8S(M+Na)1+628.2423，实测值628.2418。
实施例12：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
根据用于方法B的通用程序，使用噻吩-3-硼酸，制备标题化合物。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，100％纯度。HR-ES(+)：计算值C30H36O8S2(M+Na)1+611.1744，实测值611.1740。
实施例13：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-乙基-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700391
根据用于方法B的通用程序，使用4-乙基苯基硼酸，制备标题化合物。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，100％纯度。HR-ES(+)：计算值C34H42O8S(M+Na)1+633.2492，实测值633.2492。
实施例14：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-氯-3′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700392
根据用于方法B的通用程序，使用4-氯-3-氟苯基硼酸，制备标题化合物。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，93％纯度。HR-ES(+)：计算值C32H36ClFO8S(M+Na)1+657.1695，实测值657.1696。
实施例15：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-3′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700401
根据用于方法B的通用程序，使用3-甲氧基苯基硼酸，制备标题化合物。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，100％纯度。HR-ES(+)：计算值C33H40O9S(M+Na)1+635.2285，实测值635.2284。
实施例16：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
根据用于方法B的通用程序，使用2，3-二氢苯并呋喃-5-硼酸，制备标题化合物。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，91％纯度。HR-ES(+)：计算值C34H40O9S(M+Na)1+647.2285，实测值647.2282。
实施例17：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3′-氯-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基-丁酸
Figure BPA00001211556700411
根据用于方法B的通用程序，使用3-氯苯基硼酸，制备标题化合物。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，93％纯度。HR-ES(+)：计算值C32H37C1O8S(M+Na)1+639.1790，实测值639.1790
实施例18：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-乙氧基-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基-丁酸
Figure BPA00001211556700412
根据用于方法B的通用程序，使用4-乙氧基苯基硼酸，制备标题化合物。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，100％纯度。HR-ES(+)：计算值C34H42O9S(M+Na)1+649.2442，实测值649.2436。
实施例19：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-己基-苯氧基)-丁酸
根据用于方法B的通用程序，使用4-甲基-3-噻吩硼酸，制备标题化合物。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，100％纯度。HR-ES(+)：计算值C31H38O8S2(M+Na)1+625.1900，实测值625.1901。
方法C
实施例20：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
向含有4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(90mg，0.14mmol)和2-(三丁基锡烷基)噻唑(0.088mL，0.28mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)4(8mg，5mol％)。将反应混合物于110℃搅拌12h，然后用EtOAc稀释。将得到的溶液用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，提供粗制的样品，将其溶解于热乙醇(4mL)中。向此溶液中，加入1N氢氧化钠(1mL)，并且将反应混合物于60℃搅拌3h。一旦如由LCMS测定的，水解完成，就将反应混合物用EtOAc稀释，并且用10％HCl和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，提供粗制的样品，其由制备型HPLC纯化。HR-ES(+)m/e计算值C29H35NO8S2(M+H)+590.1877，实测值590.1876。
实施例21：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700431
步骤1：4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700432
向4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(300mg，0.436mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，加入4-(三丁基锡烷基)噻唑(243mg，0.25mL，0.653mmol)，接着加入Pd(PPh3)4(25mg，0.0217mmol)。将反应混合物于90℃加热过夜。将反应物用EtOAc(250mL)稀释，用水(100mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到油状物，其由柱色谱纯化。标题化合物用50％EtOAc/己烷洗脱，提供标题化合物(280mg，99％)，为油状物。1H NMR(CDCl3)：8.91(d，1H)，8.02(d，1H)，7.79(d，1H)，7.68(d，1H)，7.41(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.68(d，1H)，4.17-4.06(m，6H)，3.99(dd，2H)，3.10(s，3H)，2.97(dd，2H)，2.61(m，2H)，2.56-2.46(m，4H)，2.17-0.89(m，16H)。
步骤2：4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700441
向4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(280mg，0.434mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中，加入3N NaOH(1mL)，并且于70℃加热2h。将反应物用3N HCl(1.1mL)酸化。在减压下浓缩得到油状物。制备型HPLC提供标题化合物(119mg，46％收率)。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，92％纯度。HR-ES(+)：计算值C29H36NO8S2(M+H)1+590.1877，实测值590.1876。
实施例22：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-嘧啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700442
步骤1：4-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯
如下制备标题化合物：根据在实施例21，步骤1中所述的类似程序，通过4-{2-(2-乙氧基羰基乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(300mg，0.436mmol)与2-甲硫基-4-三甲基锡烷基-嘧啶(189mg，0.653mmol)反应，提供4-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯(292mg，97％收率)，为油状物。1H NMR(CDCl3)：8.62(d，1H)，8.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.42(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.68(d，1H)，4.17-4.07(m，6H)，3.99(dd，2H)，3.10(s，3H)，2.97(dd，2H)，2.66-2.61(m，5H)，2.56-2.46(m，4H)，2.17-0.89(m，16H)。
步骤2：4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-嘧啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
向4-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯(292mg，0.423mmol)在MeOH(15ml)和THF(15mL)中的溶液中，加入阮内Ni(2mL)，并且于r.t.搅拌3h。将反应物过滤，将剩余物用MeOH洗涤，浓缩得到油状物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。(164mg)。
步骤3：4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-嘧啶4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700452
根据在实施例21，步骤2中所述的类似程序，通过4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-嘧啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(164mg)与3N NaOH(1mL)反应，制备标题化合物。制备型HPLC提供标题化合物。LC/MS指示如由UV 214nM测量的，84％纯度。HR-ES(+)：计算值C30H37N2O8S(M+H)1+582.2265，实测值585.2267。
方法D
用于方法D的通用程序：
在微波管中，加入4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(100mg，0.15mmol)，苯酚(0.30mmol)，CuI(28mg，0.15mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(21mg，0.15mmol)，Cs2CO3(170mg，0.53mmol)和二烷(4mL)。将管密封，用氩气吹扫，并且于200℃，使用Emrys Optimizer进行微波辐照30分钟。将悬浮液过滤并且将滤液在减压下浓缩。将粗制的样品用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，提供粗制的样品，将其溶解于热乙醇(4mL)中。向此溶液中，加入1N氢氧化钠(1mL)，并且将反应混合物于60℃搅拌4h。一旦如由LCMS测定的，水解完成，就将反应混合物用EtOAc稀释，并且用10％HCl和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，提供粗制的样品，其由制备型HPLC纯化。
实施例23：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-氯-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700462
按照如上所述的通用方法D，用4-氯苯酚，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C32H37O9SCl(M+Na)+655.1739，实测值655.1744。
实施例24：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700471
按照如上所述的通用方法D，用4-氟苯酚，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C32H37O9SF(M+Na)+639.2034，实测值639.2036。
方法E
用于方法E的通用程序：
将4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(100mg，0.15mmol)，胺(0.30mmol)，CuI(11mg，0.06mmol)，L-脯氨酸(7mg，0.06mmol)，K2CO3(116mg，0.84mmol)在DMSO(4mL)中的混合物于80℃加热12h。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水和水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，提供粗制的样品，将其溶解于热乙醇(4mL)中。向此溶液中，加入1N氢氧化钠(1mL)，并且将反应混合物于60℃搅拌4h。一旦如由LCMS测定的，水解完成，就将反应混合物用EtOAc稀释，并且用10％HCl和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，提供粗制的样品，其由制备型HPLC纯化。
实施例25：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-环丙基氨基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700481
按照上面所述的通用方法E，用环丙胺，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C29H39NO8S(M+H)+562.2469，实测值562.2467。
实施例26：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-苯基氨基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700482
按照上面所述的通用方法E，用苯胺，制备标题化合物。HR-ES(+)m/e计算值C32H39NO8S(M+H)+598.2469，实测值598.2466。
方法F
步骤l：1-苄基氧基-3，5-二溴-苯
Figure BPA00001211556700483
向苄醇(10.8g，100mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液中，分份地加入60％NaH(4.4g，110mmol)，并且混合物于55℃搅拌10min。然后，将1，3，5-三溴苯(22.0g，70mmol)慢慢地加入至反应混合物，并且得到的溶液于120℃加热4h。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒入二***(500mL)和水(200mL)的混合物，同时强烈搅拌。将有机层分离，并且用水(2x100mL)，5％HCl(100mL)，饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将剩余物由在使用己烷-丙酮(10：0.5)作为洗脱剂的二氧化硅上的柱色谱纯化，提供18.5g(77％)的标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.45-7.32(m，5H)；7.25(s，1H)；7.07(s，2H)；5.05(s，2H)。
步骤2：1-苄基氧基-3-溴-5-甲硫基-苯
向1-苄基氧基-3，5-二溴-苯(9.6g，28.1mmol)在无水DMF(55mL)中的溶液中，加入硫代甲醇钠(1.97g，28.1mmol)。然后将反应混合物于100℃搅拌1h。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒入二***(50mL)和水(20mL)的混合物中，同时强烈搅拌。将有机层分离，并且用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将剩余物由在使用己烷-丙酮(5：0.2)作为洗脱剂的二氧化硅上的柱色谱纯化，提供3.68g(42％)的标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.41-7.26(m，5H)；6.96(s，1H)；6.90(s，1H)；6.80(s，1H)；5.05(s，2H)；2.46(s，3H)。
步骤3：1-苄基氧基-3-溴-5-甲磺酰基-苯
Figure BPA00001211556700492
向1-苄基氧基-3-溴-5-甲硫基-苯(3.68g，12mmol)在冰乙酸(20mL)中的溶液中，慢慢地加入30％H2O2溶液。然后将反应混合物于95℃加热5h。在冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，并且用水，饱和Na2CO3水溶液和5％焦亚硫酸钠溶液(Na2S2O5)水溶液洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将剩余物由在使用己烷-丙酮(10∶1)作为洗脱剂的二氧化硅上的柱色谱纯化，提供3.46g(85％)的标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.66(s，1H)；7.45(s，1H)；7.43-7.34(m，6H)；5.09(s，2H)；3.01(s，3H)。
步骤4：用于Suzuki偶合的通用程序
方法A：
将1-苄基氧基-3-溴-5-甲磺酰基-苯(300mg，0.88mmol)，适宜的硼酸组分(1.23mmol)，Na2CO3水溶液(0.55g在2.2mL水中)，催化量的KI(10mg)，Pd(PPh3)4(65mg，5mol％)和无水DCE(2.2mL)的混合物装入到8mL微波玻璃容器中。将容器密封，并且使用CEM Explorer Labmate Microwave仪器，将反应混合物在腔室中用80W功率于160℃辐照30-60min。在冷却至室温后，将容器小心地打开，并且由TLC检查反应。将反应混合物在减压下浓缩，并且加入EtOAc。得到的溶液用水洗涤。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将剩余物在二氧化硅柱上，由使用己烷-EtOAc(4∶1)作为洗脱剂的biotage纯化站纯化。
方法B：
将1-苄基氧基-3-溴-5-甲磺酰基-苯(300mg，0.88mmol)，适宜的硼酸组分(1.23mmol)，氟化铯(2.2mmol)，Pd(PPh3)4(65mg，5mol％)和无水乙腈(3mL)的混合物装入到8mL微波玻璃容器中。将容器密封，并且使用CEM Explorer Labmate Microwave仪器，将反应混合物在腔室中，用80W功率于160℃辐照30-60min。在冷却至室温后，将容器小心地打开，并且由TLC检查反应。将反应混合物在减压下浓缩，并且加入二氯甲烷。得到的溶液用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将剩余物在二氧化硅柱上，由使用己烷-EtOAc(3∶2)作为洗脱剂的Biotage纯化***纯化。
步骤5：用于除去苄基的通用程序
Figure BPA00001211556700511
方法A：
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中，将在步骤4中制备的全部量的产物溶解于二氯甲烷(10mL)中。将烧瓶用干燥氮气冲洗。将溶液冷却至-65℃，然后小心地加入三溴化硼(4摩尔当量，溶解于0.5mL的二氯甲烷中)。将混合物于室温搅拌过夜。然后将碎冰和二氯甲烷加入至反应混合物中。有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将得到的粗制剩余物与己烷一起研磨，并且过滤，提供需要的酚。(在一些情况下，酚在加入冰和二氯甲烷之后沉淀，所以正好将苯酚过滤并且用己烷洗涤)。
方法B：
将在步骤4中制备的全部量的产物溶解于MeOH-DCM的1∶1混合物(5mL)中，然后加入10％Pd/C催化剂(相对于原料，40重量％)。于室温，在大气压下，将反应混合物通过在溶液中直接鼓泡H2气体而氢化。反应时间典型地在1.5-3h之间变化。然后将反应混合物过滤通过HyfloSuper Cel垫并且用MeOH-DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，并且将剩余物与己烷一起研磨且过滤，提供需要的酚。
3′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-酚
根据在步骤4，方法A和步骤5，方法A中的通用程序，使用3-氟苯基硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C13H11FO3S[M+H]+267.04，测定值267.04。
5-甲磺酰基-联苯-3-酚
Figure BPA00001211556700521
根据在步骤4，方法A和步骤5，方法A中的通用程序，使用苯基硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C13H12O3S[M+H]+249.05，测定值249.08.
5-甲磺酰基-4′-甲氧基-联苯-3-酚
Figure BPA00001211556700522
根据在步骤4，方法A和步骤5，方法B中的通用程序，使用4-甲氧基苯基硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C14H14O4S[M+H]+279.06，测定值279.16。
4′-氟-5-甲磺酰基-3′-甲基-联苯-3-酚
Figure BPA00001211556700523
根据在步骤4，方法A和步骤5，方法A中的通用程序，使用4-氟-3-甲基苯基硼酸，制备标题化合物。
3′-氯-4′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-酚
Figure BPA00001211556700531
根据在步骤4，方法A和步骤5，方法A中的通用程序，使用3-氯-4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。
2′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-酚
根据在步骤4，方法A和步骤5，方法A中的通用程序，使用2-氟苯基硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C13H11FO3S[M+H]+267.04，测定值267.15
5-甲磺酰基-2′-三氟甲基-联苯-3-酚
Figure BPA00001211556700533
根据在步骤4，方法A和步骤5，方法A中的通用程序，使用2-三氟甲基苯基硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C14H11F3O3S[M+H]+317.04，测定值317.15。
5-甲磺酰基-3′-甲基-联苯-3-酚
根据在步骤4，方法A和步骤5，方法A中的通用程序，使用3-甲基苯基硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C14H14O3S[M+H]+263.07，测定值263.17。
2′-氯-5-甲磺酰基-联苯-3-酚
Figure BPA00001211556700542
根据在步骤4，方法A和步骤5，方法A中的通用程序，使用2-氯苯基硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C14H14O3S[M+H]+283.01，测定值283.07。
5-甲磺酰基-4′-三氟甲氧基-联苯-3-酚
根据在步骤4，方法A和步骤5，方法B中的通用程序，使用4-三氟甲氧基苯基硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C14H11F3O4S[M-H]-331.03，测定值330.97。
3-甲磺酰基-5-吡啶-4-基-苯酚
根据在步骤4，方法B和步骤5，方法A中的通用程序，使用吡啶-4-硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C12H11NO3S[M+H]+250.05，测定值250.02。
3-甲磺酰基-5-吡啶-3-基-苯酚
Figure BPA00001211556700552
根据在步骤4，方法B和步骤5，方法A中的通用程序，使用吡啶-3-硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C12H11NO3S[M+H]+250.05，测定值249.86。
3-甲磺酰基-5-噻吩-2-基-苯酚
Figure BPA00001211556700553
根据在步骤4，方法B和步骤5，方法A中的通用程序，使用噻吩-2-硼酸，制备标题化合物。
LC/MS计算值C11H10O3S2[M+H]+255.01，测定值255.01。
步骤6：用于方法F的通用程序
向酚(从0.05mmol至0.4mmol)在丙酮和DMF的混合物(2∶1，2mL)中的溶液中，加入碳酸钾或碳酸铯(5-10eq.)和4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.1eq)。将得到的混合物于75℃搅拌2天。然后，将不溶性物质过滤出，并且将滤液用乙酸乙酯稀释，且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥，浓缩并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。将来自前一步骤的全部量的物质溶解于EtOH(2mL)中，接着加入10M NaOH溶液(10eq.)。得到的反应混合物于室温搅拌过夜。然后将其用3N HCl中和，并且萃取到乙酸乙酯中。有机萃取物用水和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。将粗制材料由反相HPLC纯化。
实施例27：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700561
根据用于方法F的通用程序，由3′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-酚开始，制备标题化合物。收率：7％(两个步骤后)
HRMS计算值C32H37O8FS[M+H]+623.2085，测定值623.2088
实施例28：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
根据用于方法F的通用程序，由5-甲磺酰基-联苯-3-酚开始，制备标题化合物。收率：42％(两个步骤后)
HRMS计算值C32H38O8S[M+Na]+605.2179，测定值605.2182
实施例29：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
根据用于方法F的通用程序，由5-甲磺酰基-4′-甲氧基-联苯-3-酚开始，制备标题化合物。收率：52％(两个步骤后)
HRMS计算值C33H40O9S[M+Na]+ 635.2285，测定值635.2284
实施例30：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-氟-5-甲磺酰基-3′-甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700572
根据用于方法F的通用程序，由4′-氟-5-甲磺酰基-3′-甲基-联苯-3-酚开始，制备标题化合物。收率：28％(两个步骤后)
HRMS计算值C33H39O8FS[M+Na]+637.2242，测定值637.2240
实施例31：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3′-氯-4′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700581
根据用于方法F的通用程序，由3′-氯-4′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-酚开始，制备标题化合物。收率：37％(两个步骤后)
HRMS计算值C32H36O8ClFS[M+Na]+657.1695，测定值657.1707
实施例32：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
根据用于方法F的通用程序，由2′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-酚开始，制备标题化合物。收率：80％(两个步骤后)
HRMS计算值C32H37O8FS[M+Na]+623.2085，测定值623.2089
实施例33：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-2′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700583
根据用于方法F的通用程序，由5-甲磺酰基-2′-三氟甲基-联苯-3-酚开始，制备标题化合物。收率：65％(两个步骤后)
HRMS计算值C33H37O8F3S[M+Na]+673.2053，测定值673.2050
实施例34：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-3′-甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700591
根据用于方法F的通用程序，由5-甲磺酰基-3′-甲基-联苯-3-酚开始，制备标题化合物。收率：82％(两个步骤后)
HRMS计算值C33H40O8S[M+Na]+619.2336，测定值619.2337
实施例35：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2′-氯-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700592
根据用于方法F的通用程序，由2′-氯-5-甲磺酰基-联苯-3-酚开始，制备标题化合物。收率：76％(两个步骤后)
HRMS计算值C32H37O8ClS[M+Na]+639.1790，测定值639.1790
实施例36：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-4′-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700601
根据用于方法F的通用程序，由5-甲磺酰基-4′-三氟甲氧基-联苯-3-酚开始，制备标题化合物。收率：40％(两个步骤后)
HRMS计算值C33H37O9F3S[M+Na]+689.2002，测定值689.2005
实施例37：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-吡啶-2-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700602
根据用于方法F的通用程序，由3-甲磺酰基-5-吡啶-2-基-苯酚开始，制备标题化合物。收率：19％(两个步骤后)
HRMS计算值C31H37NO8S[M+H]+584.2313，测定值584.2312
实施例38：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
根据用于方法F的通用程序，由3-甲磺酰基-5-吡啶-4-基-苯酚开始，制备标题化合物。收率：28％(两个步骤后)
HRMS计算值C31H37NO8S[M+H]+584.2313，测定值584.2309
实施例39：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲磺酰基-5-噻吩-2-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure BPA00001211556700612
根据用于方法F的通用程序，由3-甲磺酰基-5-噻吩-2-基-苯酚开始，制备标题化合物。收率：56％(两个步骤后)
HRMS计算值C30H36O8S2[M+Na]+611.1744，测定值611.1744
方法G
实施例40：
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700621
步骤1：制备1-甲氧基-3-甲硫基-5-硝基-苯
向3，5-二硝基茴香醚(5.0g，25.23mmol)在二甲亚砜(50mL)中的溶液中，于室温加入甲硫基三甲基硅烷(4.86g，40.37mmol)和碳酸铯(16.61g，50.46mmol)。将得到的深绿色溶液于此温度搅拌15h。然后，将反应混合物加热至90℃，并且将得到的褐色混合物搅拌另外5h，此时混合物的TLC分析指示原料不存在。将反应混合物冷却至室温，并且用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。将两层分离，并且将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的萃取物用盐水溶液(150mL)洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤且溶液在真空下的浓缩得到粗制的剩余物，其通过使用用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱的ISCO 120柱色谱纯化，得到1-甲氧基-3-甲硫基-5-硝基-苯(1.44g，28.6％)，为黄色固体：EI(+)-HRMS m/e计算值C8H9NO3S(M)+199.0303，实测值199.0294。
步骤2：制备1-甲磺酰基-3-甲氧基-5-硝基-苯
Figure BPA00001211556700623
向1-甲氧基-3-甲硫基-5-硝基-苯(1.56g，7.83mmol)在二氯甲烷(48.75mL)中的溶液中，于-10℃加入间-氯过苯甲酸(4.5g，15.66mmol)。得到的白色悬浮液于-10℃搅拌10min，然后将其温热至室温。将得到的清澈溶液搅拌15h，此时混合物的TLC分析指示原料不存在。然后，在减压下除去二氯甲烷，并且将剩余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，且用饱和碳酸氢钠溶液(3x100mL)洗涤。然后，将乙酸乙酯层用盐水溶液(100mL)洗涤，并且用无水硫酸镁干燥，过滤，并且真空中浓缩。然后，粗制的剩余物使用用在己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱纯化，提供1-甲磺酰基-3-甲氧基-5-硝基-苯(1.58g，87％)，为白色固体：EI(+)-HRMS m/e计算值C8H9NO5S(M)+231.0204，实测值231.0201。
步骤3：制备1-甲磺酰基-5-甲氧基-苯基胺
Figure BPA00001211556700631
向1-甲磺酰基-3-甲氧基-5-硝基-苯(1.5g，6.48mmol)，锌粉(4.3g，64.87mmol)和氯化铵(5.2g，97.31mmol)的混合物中，于室温加入甲醇(20.32mL)和水(9.9mL)。在加入水后，反应是放热的。将悬浮液搅拌30min，并且将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用水和甲醇洗涤。将滤液浓缩，以除去甲醇，并且将剩余物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的萃取物用盐水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以分离1-甲磺酰基-5-甲氧基-苯基胺(1.0g，76％)，为淡黄色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C8H12NO3S(M+H)+202.0533，实测值202.0532。
步骤4：制备3-碘-1-甲磺酰基-5-甲氧基-苯
Figure BPA00001211556700632
向1-甲磺酰基-5-甲氧基-苯基胺(1.0g，4.94mmol)在水(2.66mL)中的溶液中，于0℃加入浓盐酸(2.21mL，29.66mmol，36％)。向此混合物中，在强力搅拌的情况下滴加亚硝酸钠(0.622g，8.89mmol)在水(3.78mL)中的冷却溶液。然后，得到的有色混合物于0℃搅拌15min，并且小心地加入碘化钾(1.64g，9.88mmol)在水(3.78mL)中的***液。在加入的过程中，形成黑褐色固体，并且在加入后，移走冰浴，且将反应混合物于室温搅拌2天。然后，将反应混合物用水(50mL)和饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3x50mL)中。将合并的有机萃取物用盐水溶液(100mL)洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤且滤液在减压下的浓缩得到粗制的剩余物，其通过使用用在己烷中的0-35％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱纯化，得到3-碘-1-甲磺酰基-5-甲氧基-苯(1.08g，70％)，为白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C8H9IO3S(M+H)+312.9390，实测值312.9390。
步骤5：制备3-碘-5-甲磺酰基-苯酚
Figure BPA00001211556700641
向3-碘-1-甲磺酰基-5-甲氧基-苯(1.03g，3.31mmol)和碘化钠(4.97g，33.15mmol)在乙腈(30mL)中的悬浮液中，于室温加入三甲替甲硅烷基氯(2.09mL，16.58mmol)。然后，将得到的淡黄色悬浮液加热至回流48h。然后，将其冷却至室温，并且用水(50mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中，并且将合并的乙酸乙酯萃取物用饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)洗涤，以除去碘的颜色，并且还用盐水溶液(100mL)洗涤。然后，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并且真空中浓缩。粗制的剩余物由使用用在己烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱的ISCO 40g柱纯化，得到3-碘-5-甲磺酰基-苯酚(628mg，63.5％)，为淡褐色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C7H7IO3S(M+H)+298.9234，实测值298.9234。
步骤6：制备4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700651
向4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.17g，2.49mmol)，3-碘-5-甲磺酰基-苯酚(620mg，2.08mmol)和碳酸钾(575mg，4.16mmol)的混合物中，于室温加入二甲基甲酰胺(13.4mL)和丙酮(26.8mL)。得到的悬浮液加热至回流2天。然后，将反应混合物冷却至室温，并且用水(100mL)稀释。有机化合物萃取到乙酸乙酯(3x50mL)中，并且将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗制的产物，其通过使用用在己烷中的2-20％乙酸乙酯的ISCO 40g柱纯化，提供4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(1.3g，91％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C30H41IO8S(M+Na)+711.1459，实测值711.1460。
步骤7：制备4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
在氮气气氛下，于室温将4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(1.14g，1.65mmol)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液搅拌5分钟。然后，于室温加入四(三苯膦)钯(0)(386mg，0.33mmol)，并且将得到的淡黄色溶液加热至80℃并且搅拌5分钟。在此期间，加入3，4-(亚甲二氧基苯基)硼酸(566g，3.3mmol)在乙醇(16mL)中的溶液，接着加入碳酸钠(351mg，3.3mmol)在水(1.0mL)中的溶液。将得到的淡黄色悬浮液于回流搅拌15h。然后，将反应混合物冷却至室温，并且用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将两层分离并且将水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且干燥剂的过滤且溶剂在减压下的除去得到有色的剩余物，其通过使用用在己烷中的0-20％乙酸乙酯的ISCO 80g柱纯化，提供4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(972mg，86％)，为淡褐色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C37H46O10S(M+Na)+705.2704，实测值705.2703。
步骤8：制备4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700661
向4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(26.7g，39.1mmol)在THF(200mL)和乙醇(200mL)中的溶液中，于室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(200mL)。将得到的悬浮液加热至45-50℃且将混合物搅拌30min，然后冷却至室温并且搅拌15h，此时混合物的TLC分析指示原料不存在。然后，将反应混合物浓缩，并且将剩余物用水(200mL)稀释且用二***(150mL)萃取以除去任何中性杂质。将水层用1.0N盐酸酸化且将沉淀的白色有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x200mL)中。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水溶液(300mL)洗涤，并且将有机层用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤且溶剂的除去提供粗制的产物，将其在热条件下溶解于乙腈(270mL)中，并且在冰箱中贮存。将得到的白色固体通过过滤收集并且用乙腈洗涤。在空气干燥后，分离出4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(19.7g，80.5％)，为白色固体。ES(+)-HRMS m/e计算值C33H38O10S(M+Na)+649.2078，实测值649.2076。
实施例41：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700671
步骤1：制备4-(3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700672
在4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]--苯氧基}-丁酸乙酯(646mg，0.94mmol)，1，4-苯并二
Figure BPA00001211556700673
烷硼酸(337g，1.87mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(103mg，0.14mmol)和碳酸铯(617mg，1.87mmol)的混合物中，在氮气气氛下，于室温加入二甲氧基乙烷(15mL)。将得到的褐色反应混合物加热至96℃并且搅拌15h此时，反应混合物的TLC指示原料不存在。然后，将反应混合物冷却至室温，并且用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将两层分离并且水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取且将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且干燥剂的过滤且溶剂在减压下的除去得到有色的剩余物，其通过使用用在己烷中的5-25％乙酸乙酯洗脱的ISCO 80柱纯化，提供4-(3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(336mg，51％)，为淡褐色粘性油状物：ES(+)-LRMS m/e计算值C38H48O10S(M+H)+697.3，实测值697.23。
步骤2：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700681
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯(330mg，0.47mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(4.74mL)开始，提供4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(210mg，69％)，为白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C34H40O10S(M+Na)+663.2234，实测值663.2229。
实施例42：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700682
步骤1：制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700691
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(500mg，0.73mmol)，3，4-二氟苯基硼酸(236mg，1.45mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(79.7mg，0.109mmol)和碳酸铯(477.9mg，1.45mmol)开始，提供4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(207mg，42.2％)，为淡黄色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C36H44F2O8S(M+Na)+697.2617，实测值697.2611。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700692
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(200mg，0.296mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(2.96mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-甲磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(92mg，50％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C32H36F2O8S(M+Na)+641.1991，实测值641.1988。
实施例43：
4-[3-[6-(5，4’-双-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700701
步骤1：制备4-[3-[6-(5，4’-双-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]--苯氧基}-丁酸乙酯(257mg，0.37mmol)，4-甲磺酰基苯基硼酸(153.8mg，0.75mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(40.9mg，0.056mmol)和碳酸铯(245.5mg，0.75mmol)开始，提供4-[3-[6-(5，4’-双-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(71mg，26.4％)，为淡褐色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C37H48O10S2(M+H)+717.2762，实测值717.2758。
步骤2：制备4-[3-[6-(’-双-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700711
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[3-[6-(5，4’-双-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(67mg，0.09mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(0.9mL)开始，提供4-[3-[6-(5，4’-双-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(35mg，57％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C33H40O10S2(M+Na)+683.1955，实测值683.1954。
实施例44：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700712
步骤1：制备4-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700713
使用如在实施例40，步骤7中所述的类似程序，由4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]--苯氧基}-丁酸乙酯(150mg，0.22mmol)，1H-吡唑-3-基硼酸(51.4mg，0.45mmol)，四(三苯膦)钯(0)(50.8mg，0.04mmol)和碳酸钾(30.2mg，0.22mmol)开始，提供4-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯(39mg，28.5％)，为淡褐色粘性油状物：ES(+)-HRMSm/e计算值C33H44N2O8S(M+H)+629.2891，实测值629.2894。
步骤2：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700721
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯(35mg，0.05mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(0.4mL)开始，提供4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-甲磺酰基-5-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(24mg，75％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C29H36N2O8S(M+Na)+595.2084，实测值595.2080。
实施例45：
4-[3-[6-(3-苯并噻唑-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700722
步骤1：制备4-[3-[6-(3-苯并噻唑-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700731
向苯并噻唑-5-基硼酸频哪醇酯(151.5mg，0.58mmol)，乙酸钯(II)(6.6mg，0.029mmol)和三苯膦(15.4mg，0.058mmol)在二
Figure BPA00001211556700732
烷(5mL)中的混合物中，在氮气气氛下，于室温加入4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]--苯氧基}-丁酸乙酯(200mg，0.29mmol)，磷酸钾(126.9mg，0.58mmol)和水(10mg)。然后，将褐色反应混合物加热至100℃并且搅拌2h，此时反应混合物的TLC指示原料不存在。然后，将反应混合物冷却至室温，并且用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将两层分离并且将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取且将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，干燥剂的过滤且溶剂在减压下的除去得到有色的剩余物，其通过使用用在己烷中的2-25％乙酸乙酯洗脱的ISCO 40g柱纯化，提供4-[3-[6-(3-苯并噻唑-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(110mg，54.4％)，为淡褐色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C37H45NO8S2(M+H)+696.2660，实测值696.2658。
步骤2：制备4-[3-[6-(3-苯并噻唑-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700733
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-苯并噻唑-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(100mg，0.14mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(1.44mL)开始，提供4-[3-[6-(3-苯并噻唑-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(50mg，54.4％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C33H37NO8S2(M+H)+640.2034，实测值640.2030。
方法H
实施例46：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700741
步骤1：制备2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-硼酸：
在氮气流下，将在己烷中的n-BuLi(2.5M溶液，46mL)加入到在丙酮-干冰浴中冷却的无水THF(250mL)中。10min后，滴加5-溴-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(25.0g)，并且将得到的溶液搅拌30min。然后，滴加异丙醇硼(30mL)，并且使反应混合物在3h的时间内达到室温。然后将乙酸(30mL)以一份加入，并且将得到的混合物于室温搅拌10min。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过与己烷一起研磨得到标题化合物，为白色固体(14.2g，73％收率)。HRMS计算值C7H5O4BF2[2M-H-H2O]-385.0324，测定值385.0319。
步骤2：1，3-二溴-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯
Figure BPA00001211556700751
将3，5-二溴苯酚(10.0g)，4-甲氧基苄基溴化物(8.8g)和碳酸钾(27.3g)合并在丙酮(300mL)并且回流3h。然后将不溶性物质通过过滤除去，将滤液在减压下浓缩，并且将得到的粗制油状物在硅胶柱上，使用乙酸乙酯和己烷纯化，获得淡黄色油状物，然后将其从己烷中结晶，获得标题化合物(12.1g，82％收率)。HRMS计算值C14H12O2Br2M+369.9203，测定值369.9198。
步骤3：1-溴-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-5-甲硫基-苯
Figure BPA00001211556700752
将1，3-二溴-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯(4.0g)溶解于DMF(60mL)中，接着加入硫代甲醇钠(829mg)。将得到的混合物于75℃搅拌5h。在4小时的时间内，将另外量的甲醇钠(共754mg)以两个相等的部分加入。当原料完全消耗时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且在硅胶柱上，使用乙酸乙酯和己烷纯化，得到标题化合物(2.1g，60％收率)。HRMS计算值C15H15O2BrS[M+H]+339.0049，测定值339.0047。
步骤4：1-溴-3-甲磺酰基-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯
Figure BPA00001211556700753
向1-溴-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-5-甲硫基-苯(7.4g)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，加入mcpba(11.4g)，并且得到的混合物于室温搅拌3h。然后将溶液用碳酸氢钠，水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且在硅胶柱，使用乙酸乙酯和己烷纯化，得到标题化合物(5.0g，62％收率)。HRMS计算值C15H15O4BrS[M+Na]+392.9766，测定值392.9768。
步骤5：3-溴-5-甲磺酰基-苯酚
Figure BPA00001211556700761
将溴-3-甲磺酰基-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯(5.7g)溶解于冰乙酸(80mL)中，并且于100℃搅拌5h。在减压下除去溶剂，并且将粗制材料在硅胶柱上，使用乙酸乙酯和己烷纯化，得到标题化合物(3.4g，88％收率)。
HRMS计算值C7H7O3BrS[M-H]-248.9226，测定值248.9227
步骤6：4-[3-[6-(3-溴-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700762
向3-溴-5-甲磺酰基-苯酚(1.3g)在丙酮和DMF的混合物(2∶1，60mL)中的溶液中，加入碳酸钾(7.1g)和4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(2.7g)。将得到的混合物于75℃搅拌1天。然后将不溶性物质过滤出，且将滤液用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥，浓缩且在硅胶柱上，使用乙酸乙酯和己烷纯化，得到标题化合物(2.9g，87％收率)。LRMS计算值C30H41O8BrS[M+H]+641.2，测定值641.1。
步骤7：4-[3-{6-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700771
向4-[3-[6-(3-溴-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.0g)在1，2-二甲氧基乙烷(80mL)中的溶液中，加入2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-硼酸(430mg)，2M碳酸钠水溶液(3.1mL)和Pd(PPh3)4(40mg)，并且将得到的混合物于85℃搅拌3h。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥，浓缩，且在硅胶柱上，使用乙酸乙酯和己烷纯化，得到标题化合物(1.0g，89％收率)。HRMS计算值C37H44O10F2S[M+H]+719.2696，测定值719.2693。
步骤8：4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure BPA00001211556700772
向4-[3-{6-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.0g)在乙醇(8mL)中的溶液中，加入NaOH(556mg)在水(4mL)中的溶液，并且将得到的混合物于室温搅拌3h。然后将反应混合物用水稀释，用3N HCl酸化并且萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，获得油状物，其从乙酸乙酯/己烷混合物中结晶，得到标题化合物(0.8g，87％收率)。HRMS计算值C33H36O10F2S[M+Na]+685.1889，测定值685.1892。
实施例47：
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700781
步骤1：制备1，3-二溴-5-甲氧基-苯
向3，5-二溴苯酚(20g，79.39mmol)和碳酸钾(21.95g，158.78mmol)在丙酮(100mL)中的悬浮液中，于室温加入碘甲烷(24.79g，174.65mmol)。将得到的淡黄色混合物加热至回流并且搅拌15h，此时混合物的TLC分析指示原料不存在。然后，将反应混合物冷却至室温，并且用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释。将两层分离并且将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水溶液(250mL)洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤且溶液在减压下的浓缩得到粗制的剩余物，其通过使用用在己烷中的0-3％乙酸乙酯洗脱的ISCO 330g柱色谱纯化，得到1，3-二溴-5-甲氧基-苯(20.47g，97％)，为白色固体：EI(+)-HRMS m/e计算值C7H6Br2O(M)+263.8780，实测值263.8785。
步骤2：制备1-溴-3-乙硫基-5-甲氧基-苯
Figure BPA00001211556700791
向1，3-二溴-5-甲氧基-苯(2.65g，10mmol)和硫代乙醇钠(1.01g，12mmol)的混合物中，于室温加入二甲基甲酰胺(30mL)。然后，将得到的淡黄色溶液加热至105℃并且搅拌2h，此时混合物的TLC分析指示原料不存在。将反应混合物冷却至室温，并且用水(50mL)和盐水溶液(50mL)稀释。然后，将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3x50mL)中。将合并的萃取物用盐水溶液(150mL)洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤且溶液在减压下的浓缩得到粗制的剩余物，其通过使用用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱的ISCO 120g柱色谱纯化，得到1-溴-3-乙硫基-5-甲氧基-苯(1.35g，55％)，为白色固体：EI(+)-HRMS m/e计算值C9H11BrOS(M)+245.9715，实测值245.9713。
步骤3：制备1-溴-3-乙磺酰基-5-甲氧基-苯
Figure BPA00001211556700792
使用如在实施例40，步骤2中所述的类似程序，由1-溴-3-乙硫基-5-甲氧基-苯(882mg，3.56mmol)和间-氯过苯甲酸(2.0g，11.58mmol)开始，提供1-溴-3-乙磺酰基-5-甲氧基-苯(685mg，69％)，为白色固体：EI(+)-HRMS m/e计算值C9H11BrO3S(M)+277.9613，实测值277.9612。
步骤4：制备3-溴-5-乙磺酰基-苯酚
Figure BPA00001211556700793
向1-溴-3-乙磺酰基-5-甲氧基-苯(670mg，2.4mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，于-70℃加入在二氯甲烷(1.0M)中的三溴化硼(4.8mL，4.8mmol)。然后，得到的褐色溶液在此温度搅拌30分钟，然后移走冷却浴，以温热至室温并且搅拌15h，此时混合物的TLC分析指示原料不存在。将反应混合物用水(50mL)慢慢地猝灭。将两层分离并且将水层用二氯甲烷(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，且将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并且真空中浓缩。粗制的剩余物通过使用用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱的ISCO 40g柱纯化，得到3-溴-5-乙磺酰基-苯酚(576mg，90.5％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C8H9BrO3S(M+H)+264.9529，实测值264.9528。
步骤5：制备4-[3-[6-(3-溴-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700801
使用如在实施例40，步骤6中所述的类似程序，由4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.13g，2.39mmol)，3-溴-5-乙磺酰基-苯酚(576mg，2.17mmol)和碳酸钾(600mg，4.34mmol)开始，提供4-[3-[6-(3-溴-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.35g，95％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C31H43BrO8S(M+Na)+677.1754，实测值677.1756。
步骤6：制备4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700811
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(200mg，0.31mmol)，3，4-(亚甲二氧基苯基)硼酸(101mg，0.62mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(37mg，0.05mmol)和碳酸铯(199mg，0.62mmol)开始，提供4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(212mg，99％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C38H48O10S(M+Na)+719.2860，实测值719.2865。
步骤7：制备4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700812
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(200mg，0.28mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(5mL)开始，提供4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(151mg，82％)，为无定形白色固体，mp＝134-135℃：ES(+)-HRMS m/e计算值C34H40O10S(M+Na)+663.2234，实测值663.2235。
实施例48：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700821
步骤1：制备4-[3-[6-(5-乙磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700822
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(150mg，0.23mmol)，3，4-二氟苯基硼酸(72mg，0.46mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(29mg，0.04mmol)和碳酸铯(149mg，0.46mmol)开始，提供4-[3-[6-(5-乙磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(148mg，94％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C37H46F2O8S(M+Na)+711.2773，实测值711.2778。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700831
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[3-[6-(5-乙磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(137mg，0.198mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(5mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(102mg，82％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C33H38F2O8S(M+H)+633.2328，实测值633.2327。
实施例49：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700832
步骤1：制备4-[3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(213mg，0.32mmol)，4-氟-3-羟基-苯基硼酸(101mg，0.64mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(37mg，0.05mmol)和碳酸铯(317mg，0.97mmol)开始，提供4-[3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(218mg，99％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C37H47FO9S(M+Na)+709.2817，实测值709.2817。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700841
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(218mg，0.32mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(5mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(173mg，87％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C33H39FO9S(M+Na)+653.2191，实测值653.2194。
实施例50：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700842
步骤1：制备4-[3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700851
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(161mg，0.25mmol)，4-氯-苯基硼酸(81mg，0.50mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(27mg，0.038mmol)和碳酸铯(162mg，0.5mmol)开始，提供4-[3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(130mg，77％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMSm/e计算值C37H47ClO8S(M+Na)+709.2572，实测值709.2572。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(116mg，0.17mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(1.7mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(106mg，99％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C33H39ClO8S(M+Na)+653.1946，实测值653.1948。
实施例51：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700861
步骤1：制备4-[3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700862
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(150mg，0.23mmol)，4-氟-苯基硼酸(65.4mg，0.46mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(25mg，0.034mmol)和碳酸铯(151mg，0.46mmol)开始，提供4-[3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(123mg，80％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMSm/e计算值C37H47FO8S(M+Na)+693.2868，实测值693.2871。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700871
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(115mg，0.17mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(1.7mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(51mg，48％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C33H39FO8S(M+Na)+637.2242，实测值637.2242。
实施例52：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-乙磺酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
步骤1：制备4-[3-[6-(3-乙磺酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-乙磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(154mg，0.23mmol)，3-噻吩硼酸(60.2mg，0.47mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(26mg，0.035mmol)和碳酸铯(155mg，0.47mmol)开始，提供4-[3-[6-(3-乙磺酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(117mg，76％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMSm/e计算值C35H46O8S2(M+Na)+681.2526，实测值681.2526。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-乙磺酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700881
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-乙磺酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(111mg，0.17mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(1.7mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-乙磺酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(53mg，52％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C31H38O8S2(M+Na)+625.1900，实测值625.1904。
实施例53：
4-[3-[6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基卜己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700882
步骤1：制备1-溴-3-甲氧基-5-丙硫基-苯
Figure BPA00001211556700891
使用如在实施例47，步骤2中所述的类似程序，由3，5-二溴茴香醚(5.3g，19.93mmol)和1-丙烷硫醇钠(2.47g，23.92mmol)开始，提供1-溴-3-甲氧基-5-丙硫基-苯(2.01g，39％)，为淡黄色油状物：EI(+)-HRMS m/e计算值C10H13BrOS(M)+259.9870，实测值259.9870。
步骤2：制备1-溴-3-甲氧基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯
Figure BPA00001211556700892
使用如在实施例40，步骤2中所述的类似程序，由1-溴-3-甲氧基-5-丙硫基-苯(1.99g，7.62mmol)和间-氯过苯甲酸(4.6g，16mmol)开始，提供1-溴-3-甲氧基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯(1.56g，70％)，为白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C10H13BrO3S(M+Na)+314.9661，实测值314.9660。
步骤3：制备3-溴-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯酚
Figure BPA00001211556700893
使用如在实施例47，步骤4中所述的类似程序，由1-溴-3-甲氧基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯(1.55g，5.29mmol)和三溴化硼(10.57mL，10.57mmol，1.0M在二氯甲烷中)开始，提供3-溴-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯酚(1.15g，78％)，为白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C9H11BrO3S(M+Na)+300.9504，实测值300.9503。
步骤4：制备4-[3-{6-[3-溴-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700901
使用如在实施例40，步骤6中所述的类似程序，由4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(2.14g，4.53mmol)，3-溴-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯酚(1.15g，4.12mmol)和碳酸钾(1.14g，8.24mmol)开始，提供4-[3-{6-[3-溴-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(2.67g，97％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C32H45BrO8S(M+Na)+691.1911，实测值691.1905。
步骤5：制备4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700902
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-{6-[3-溴-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(208mg，0.31mmol)，3，4-(亚甲二氧基苯基)硼酸(103mg，0.62mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(34mg，0.046mmol)和碳酸铯(205mg，0.62mmol)开始，提供4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(95mg，43％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C39H50O10S(M+Na)+733.3017，实测值733.3011。
步骤6：制备4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700911
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(87mg，0.12mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(1.22mL)开始，提供4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(46mg，57％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C35H42O10S(M+Na)+677.2391，实测值677.2388。
实施例54：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
步骤1：制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700921
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(220mg，0.33mmol)，4-氯-苯基硼酸(108mg，0.66mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36mg，0.049mmol)和碳酸铯(217mg，0.66mmol)开始，提供4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(209mg，91％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C38H49ClO8S(M+Na)+723.2729，实测值723.2729。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700922
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(196mg，0.28mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(2.8mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(165mg，92％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C34H41ClO8S(M+Na)+667.2103，实测值667.2102。
实施例55：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700931
步骤1：制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(220mg，0.33mmol)，4-氟-苯基硼酸(92.1mg，0.66mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36mg，0.05mmol)和碳酸铯(217mg，0.66mmol)开始，提供4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(208mg，92％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C38H49FO8S(M+Na)+707.3024，实测值707.3023。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700941
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(195mg，0.29mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(2.9mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(156mg，87％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C34H41FO8S(M+Na)+651.2398，实测值651.2398。
实施例56：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700942
步骤1：制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700943
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(220mg，0.33mmol)，3，4-二氟-苯基硼酸(107mg，0.66mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36mg，0.05mmol)和碳酸铯(217mg，0.66mmol)开始，提供4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(142mg，62％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C38H48F2O8S(M+Na)+725.2930，实测值725.2928。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700951
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(130mg，0.19mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(1.9mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(55mg，46％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMSm/e计算值C34H40F2O8S(M+Na)+669.2304，实测值669.2299。
实施例57：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-(丙烷-1-磺酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700952
步骤1：制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-(丙烷-1-磺酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700961
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-溴-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(208mg，0.31mmol)，3-噻吩硼酸(81.2mg，0.62mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(34mg，0.047mmol)和碳酸铯(205mg，0.62mmol)开始，提供4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-(丙烷-1-磺酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(152mg，73％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C36H48O8S2(M+Na)+695.2683，实测值695.2680。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-(丙烷-1-磺酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700962
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-(丙烷-1-磺酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(144mg，0.21mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(2.1mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-(丙烷-1-磺酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(120mg，91％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C32H40O8S2(M+Na)+639.2057，实测值639.2056。
实施例58：
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556700971
步骤1：制备1，3-二溴-5-甲氧基甲氧基-苯
Figure BPA00001211556700972
向氢化钠(693mg，17.33mmol，60％，油状物用戊烷洗涤)在THF(15mL)中的悬浮液中，于0℃加入3，5-二溴苯酚(3.0g，11.55mmol)，并且将悬浮液搅拌30分钟。然后，于0℃加入甲氧基甲基氯(1.4g，17.33mmol)。使得到的悬浮液温热至室温并且搅拌2天，此时混合物的TLC分析指示原料不存在。然后，将反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并且将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x100mL)中。合并的萃取物用盐水溶液(250mL)洗涤且用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤且溶液在减压下的浓缩得到粗制的剩余物，其通过使用用在己烷中的5-20％乙酸乙酯洗脱的ISCO 120g柱色谱纯化，得到1，3-二溴-5-甲氧基甲氧基-苯(2.94g，86％)，为白色固体：EI(+)-HRMS m/e计算值C8H8Br2O2(M)+293.8891，实测值293.8893。
步骤2：制备1-溴-3-异-丙硫基-5-甲氧基甲氧基-苯
Figure BPA00001211556700973
向1，3-二溴-5-甲氧基甲氧基-苯(1.43g，4.8mmol)在戊烷(28.6mL)中的溶液中，于-20℃加入正丁基锂(9.66mL，24.16mmol)，并且将反应混合物在此温度搅拌1h。然后，在此温度加入异丙基二硫醚(3.78g，24.16mmol)，并且将得到的糊状悬浮液慢慢地温热至0℃并且搅拌4h。将反应混合物倾倒入饱和氯化铵溶液(25mL)中，并且将有机化合物萃取到二***(2x50mL)中。将合并的萃取物用盐水溶液(150mL)洗涤并且用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤且溶液在减压下的浓缩得到粗制的剩余物，其通过使用用在己烷中的2-10％乙酸乙酯洗脱的ISCO 80g柱色谱纯化，得到1-溴-3-异-丙硫基-5-甲氧基甲氧基-苯(1.4g，99％)，为粘性油状物：EI(+)-HRMS m/e计算值C11H15BrO2S(M)+289.9975，实测值289.9975。
步骤3：制备1-溴-3-甲氧基甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯
Figure BPA00001211556700981
使用如在实施例40，步骤2中所述的类似程序，由1-溴-3-异-丙硫基-5-甲氧基甲氧基-苯(1.4g，4.88mmol)和间-氯过苯甲酸(8.29g，28.85mmol)开始，提供1-溴-3-甲氧基甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯(840mg，54％)，为粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C11H15BrO4S(M+Na)+344.9766，实测值344.9765。
步骤4：制备3-溴-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯酚
Figure BPA00001211556700982
向1-溴-3-甲氧基甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯(840mg，2.59mmol)在THF(24.4mL)和甲醇(40mL)中的溶液，于室温加入对-甲苯磺酸水合物(150mg，0.78mmol)。然后，将得到的溶液加热至70℃并且搅拌2天。然后，将反应混合物冷却至室温，并且在减压下除去溶剂。粗制的剩余物，其通过使用用在己烷中的5-30％乙酸乙酯洗脱的ISCO 40g柱色谱纯化，以分离出3-溴-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯酚(354mg，49％)，为粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C9H11BrO3S(M+Na)+300.9504，实测值300.9505。
步骤5：制备4-[3-{6-[3-溴-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700991
使用如在实施例40，步骤6中所述的类似程序，由4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(632mg，1.34mmol)，3-溴-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯酚(340mg，1.22mmol)和碳酸钾(337mg，2.44mmol)开始，提供4-[3-{6-[3-溴-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(567mg，70％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C32H45BrO8S(M+Na)+691.1911，实测值691.1908。
步骤6：制备4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556700992
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-{6-[3-溴-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(175mg，0.26mmol)，3，4-(亚甲二氧基苯基)硼酸(86.6mg，0.52mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(28.7mg，0.039mmol)和碳酸铯(171.8mg，0.52mmol)开始，提供4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(147mg，79％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C39H50O10S(M+Na)+733.3017，实测值733.3017。
步骤7：制备4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(135mg，0.19mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(1.9mL)开始，提供4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(43mg，34％)，为白色粘性固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C35H42O10S(M+Na)+677.2391，实测值677.2386。
实施例59：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氯联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556701002
步骤1：制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556701011
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(175mg，0.26mmol)，4-氯-苯基硼酸(86mg，0.52mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(29mg，0.039mmol)和碳酸铯(172mg，0.52mmol)开始，提供4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(144mg，79％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C38H49ClO8S(M+Na)+723.2729，实测值723.2731。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(132mg，0.18mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(1.8mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(57mg，47％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C34H41ClO8S(M+Na)+667.2103，实测值667.2101。
实施例60：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556701021
步骤1：制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure BPA00001211556701022
使用如在实施例41，步骤1中所述的类似程序，由4-[3-[6-(3-溴-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(175mg，0.26mmol)，4-氟-苯基硼酸(73mg，0.52mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(29mg，0.039mmol)和碳酸铯(172mg，0.52mmol)开始，提供4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(180mg，99％)，为无色粘性油状物：ES(+)-HRMS m/e计算值C38H49FO8S(M+Na)+707.3024，实测值707.3020。
步骤2：制备4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸
Figure BPA00001211556701031
使用如在实施例40，步骤8中所述的类似程序，由4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸乙酯(180mg，0.26mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(2.6mL)开始，提供4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-2-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸(79mg，48％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e计算值C34H41FO8S(M+Na)+651.2398，实测值651.2395。
实施例61
用于抑制LTB4活性的化合物的测定
用于LTB4拮抗测定的Ca2+流出测定
细胞培养条件：
在RPMI-1640培养基中培养内源表达BLT1和BLT2受体的人白血病HL-60细胞，所述RPMI-1640培养基补充有20％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/mL青霉素和100ug/mL链霉素。
在实验前72小时，使用ViaCount试剂对细胞计数，离心和以2.0x105细胞/ml的密度用含有1μM视黄酸(西格玛)的完全生长培养基重悬浮。
染料加载和测定：
在实验当天，通过将一管内容物(Express试剂盒)溶解在500ml Hank平衡盐溶液中来制备加样缓冲液(钙-3测定试剂盒，分子装置(Calcium-3Assay Kit，Molecular Devices))，所述Hank平衡盐溶液含有20mM HEPES和5mM丙磺舒。将等体积的加样缓冲液与置换缓冲液(含有20mM HEPES，0.05％BSA和5mM丙磺舒的Hank平衡盐溶液)混合。使用ViaCount试剂将视黄酸诱导的HL-60细胞计数，离心并用加样缓冲液/置换缓冲液以2.0x106细胞/mL的密度重悬浮，分散到384孔黑色/透明微型平板(Falcon)中(25μL/孔)，并置于37℃/5％CO2培养箱中1小时。
在温育期间，以6X所需浓度在HBSS/20mM HEPES/0.05％BSA中制备测试化合物，并且以2.2X浓度在HBSS/20mM HEPES/0.5％BSA缓冲液中制备LTB4(Biomol)。
在温育后，将细胞和化合物平板两者送至FLIPR并将5μL的稀释化合物通过FLIPR转移至细胞平板。然后将平板室温温育30分钟。在1/2小时温育后，将平板返回至FLIPR，将25μL的2.2X LTB4加入细胞平板。在该测定期间，每1.5秒从细胞平板的全部384孔同时读取荧光读数。获取5个读数以建立稳定基线，然后将25μL(LTB4)样品快速和同时加入细胞平板的每孔中。在加入样品之前、期间和之后连续监测荧光总共100秒的经历时间。测定在加入激动剂后在每孔中的响应(峰值荧光的提高)。将在配体刺激之前来自每孔的初始荧光读数用作关于来自该孔的数据的零基线值。响应表示为中性对照的％抑制(中性对照：接收缓冲液加上DMSO、但是无测试化合物的孔)。
测定结果
Figure BPA00001211556701041
Figure BPA00001211556701061
***
应当理解，本发明不限于上述本发明的具体实施方案，因为可以获得这些具体实施方案的变体并且其仍落入后附权利要求的范围内。

Claims (15)

1.式(I)化合物：
Figure FPA00001211556600011
其中：
R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-苯并[1，4]二氧杂环己烯，
-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低级烷基取代的，
-环烷基，
-芳基，所述芳基是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基，-CF3，-OCF3或甲磺酰基单-、二-或三-取代的，
-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或是被低级烷基或羟基单-、二-或三-取代的，
-二氢苯并呋喃基，
-O-芳基，所述O-芳基是未取代的或是被卤素取代的，
-NH-环烷基，或
-NH-芳基；并且
R2是-低级烷基，
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物：
Figure FPA00001211556600021
其中：
R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-苯并[1，4]二氧杂环己烯，
-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低级烷基取代的，
-环烷基，
-芳基，所述芳基是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基，-CF3，-OCF3或甲磺酰基单-、二-或三-取代的，
-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或是被低级烷基或羟基单-、二-或三-取代的，或
-N-芳基；并且
R2是-低级烷基，
及其药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-苯并[1，4]二氧杂环己烯，
-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低级烷基取代的，
-环烷基，
-芳基，所述芳基是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基，-CF3，-OCF3或甲磺酰基单-、二-或三-取代的，
-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或是被低级烷基或羟基单-、二-或三-取代的，或
-N-芳基；并且
R2是甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-苯并[1，4]二氧杂环己烯，
-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，
-吲哚，所述吲哚是未取代的或是被低级烷基取代的，或
-环烷基；并且
R2是低级烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-芳基，最优选苯基，其是未取代的或是被卤素，羟基，烷氧基，低级烷基，-CF3，-OCF3或甲磺酰基单-、二-或三-取代的，或
R2是低级烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是苯基；并且
R2是甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或是被低级烷基或羟基单-、二-或三-取代的；并且
R2是甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基，吡唑，噻吩，噻唑类，吡啶或嘧啶。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是甲基，乙基，丙基或丁基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-氟-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-氯-5-甲磺酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-氟-苯氧基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-环丙基氨基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并噻唑-5-基-5-甲磺酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-乙磺酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸，
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-(丙烷-1-磺酰基)-4’-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基]-丁酸，和
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸。
11.药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药用盐，和药用载体。
12.治疗炎性疾病或病症的方法，包括以下步骤：将治疗有效量的根据权利要求1的化合物施用于需要其的患者。
13.根据权利要求1至10中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗严重哮喘或慢性阻塞性肺病。
14.根据权利要求1至10中任一项的化合物，所述化合物用于治疗严重哮喘或慢性阻塞性肺病。
15.如上所述的本发明。
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